骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
骨癌疼痛机制与相关药物治疗研究进展
骨癌疼痛机制与相关药物治疗研究进展
刘希江;田玉科
【期刊名称】《中国癌症杂志》
【年(卷),期】2009(19)2
【摘要】随着癌症诊疗技术的进步,癌症患者的生存时间明显延长,如何提高癌症患者的生活质量成为日益突出的问题.有75%～95%的晚期癌和转移痛患者都有癌症疼痛.癌症诱导的骨疼痛(简称骨癌痛)是癌症疼痛的典型代表,是一种独特的疼痛状态,严重影响癌症患者的生活质量,目前尚缺乏有效的治疗手段.随着骨癌痛动物模型的出现,骨癌痛机制研究取得了很大进展.外周因素如肿瘤生长和溶骨作用等以及中枢神经系统的相关变化都可能参与了骨癌痛的形成机制.骨癌痛的治疗药物包括非类固醇类抗炎药、阿片类药物、二膦酸盐类药物和其他尚在开发中的药物等.本文综述骨癌痛的基础研究和相关药物治疗方面的研究进展.
【总页数】4页(P154-157)
【作者】刘希江;田玉科
【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室,武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室,武汉,430030
【正文语种】中文
【中图分类】R738.1;R730.53
【相关文献】
1.放射性药物治疗转移性骨癌所致骨痛的研究进展 [J], 金问森;胡勇;季其仁;金敖兴
2.神经病理性疼痛机制及药物治疗研究进展 [J], 郑晓波;吴晶;王向东;李晴;刘曾旭
3.骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展 [J], 邓博;贾立群
4.骨癌痛药物治疗的研究进展 [J], 余慧芬;唐李;安家乐;闫漫玉;齐玲;赵贵芳
5.骨癌痛药物治疗的研究进展 [J], 余慧芬; 唐李; 安家乐; 闫漫玉; 齐玲; 赵贵芳因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
癌痛的发生机制及其相关药物治疗的研究现状
Ｔｈ ｐｄａ ｅ ｓ ｕ ｆｔ ｅ ｉ ｔａ ｉ ｅ ｈａ ｓ ｎｄ ｄｒ ｈｅ ａ ｅ ｆｃ ｎ ｅ ａ ｎ ｅｕ ｔ ｔ ｄｙ ｏ ｈ ｎｉｉ ｔｏｎ ｍ ｃ ｎｉｍ ａ ｕｇ ｔ ｒ ｐｉｓ ｏ ａ ｃ ｒ ｐ ｉ
Ｗ Ｎ ａ — ｉｏ Ｗ Ｎ ｉ ｕ ．Ｄ ｐ ｒ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ Ｃ ａ ｇｈｎ ｏ ｉ ｌ Ｓｃｎ ｌａｙＭ ｄｃｌ — Ａ ＧＭｉｏｍ ａ ， Ａ ＧＪ ￣ ｎ ｅａｔ ｎ ｏ ｎｏｏ ， ｈ ｎ ｚｅｇＨ ｓ ｔ ， ｅｏ ｄＭｉｔｒ ｅ ｉ ｅ ｍ ｇ ｐａ ｉ ａＵ
ｅ ｐｉ ｃ ｄｓ ｏ ｓ ｒｉａ ａｔ ｉ ａ ｍａ ｒ ｄｕ ｓ（ Ｓ Ｉ ｓ ， ｐ ｉｓ ｂｓｈｓｈ ｎｔ ｎ ｔｅ ｒｇ ｎｅ ｅｅ ｐ ｅ ｔｎｒ ｄ ｒ ａｎｉ ｌ ｅ ｎｔ ｏ ｌ ｎｉｎ ｍ ｔ ｙ ｒｇ Ｎ Ａ Ｄ ） ｏｉ ｄ ， ｉ ０ｐ０ ａ ｓ ｄｏｈｒ ｕｓ ｄｒ ｖｌ ｍ ｎ ｅ— ｎｕ ｎ ｅ ｄ —ｆ ｌ ｏ ｏ ｐ ｅａ ｄ ｕ ｄ ｏ ｉｅ
２ ０ ７ 上海 第 二军 医大 学附属 长征 医院肿瘤科 王妙 苗 综述 ，王杰 军 审校 ０ ００
【 摘
要】 癌痛是一种机制独特而复杂的慢性疼痛 ， 动物模 型中表 现出对痛 觉过敏 、 敏等疼痛相 关行为 ， 在 超 其相应 的
脊 髓 节 段 内发 生 独 特 的 神经 化学 改变 。癌 痛 的发 生 与 外 周 传 人 神 经 敏 化 和 中 枢 敏 化有 关 ， 癌 痛 早 期 ， 肿 瘤 细 胞 、 症 细 在 以 炎
药 物 等 。研 究 癌 痛 产 生 的 内在 机 制 及 其 相 关 药 物治 疗 将 为 临 床肿 瘤 患 者疼 痛 治疔 提供 重 要 的 理论 依据 和 疗 向指 导
骨癌痛的中西医临床研究进展
痛 。《 灵枢 ・ 刺 痛真 邪篇 》 日： “ 虚 邪 之人 身 也深 ， 寒 与 热相搏 ， 久 留而 内著 ， 寒 胜其 热则骨 痛 肉枯 ， 热 胜其 寒 ， 则烂 肉腐 肌 为脓 ， 内伤 骨 ， 为 骨蚀 。… …有 所结 ， 深 中 骨， 气 因于骨， 骨 与 气并 ， 日以益 大 ， 则 为骨 瘤 ” ， 指 出 骨癌 主 因正气 虚 所 致 。 《 外科正宗 ・ 瘦瘤论》 日： “ 肾 主骨 ， 恣 欲 伤 肾， 肾火 郁 遏 ， 骨无 荣 养而 为肿 ， 日 骨
成 为骨 转移 的 主要 临床表现 ， 表 现为 自发痛 ， 痛 觉过 敏 和异 常 性 疼 痛 。 因此 ， 可 以判 断 骨 癌 痛 （ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ—ｉ ｎ — ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｂ ｏ ｎ ｅ ｐ ａ ｉ ｎ ， Ｃ Ｉ Ｂ Ｐ ） 是 严重 干扰 患 者生 活 质量 及 缩
织 癌症综 合 规划 中的 四项 重 点之 一 。
ＷＨ Ｏ提倡 的三 阶梯 服 药原 则 虽然 明显 的减 低 了
癌性 疼 痛 患者 的疼 痛率 ， 但还 存在 着一 些严 重 的 问题 ， 诸 如 胃肠 道 刺激 症状 、 骨 髓抑 制作 用 、 便秘 等一 系列 不 良反应 。 １ ９ ９ ３年五 月 国家卫 生 部 根 据 我 国 国情 ， 据 此 进 一步 颁 布 了 “ 癌症 三级止痛 阶梯疗 法指 导原则 ” 。
皆 因脏腑 受伤 ， 气 血 和违 ” ， 均指 出 肾虚为 骨 癌 发生 的
主要原 因， 《 六 因条辨 》 日： “ 至虚 之处 ， 便是 容 邪之
处。 ”因此也 可 以认 为肾虚 为 主要 病 因 。《 素问 ・ 六节 藏象 论》 云： “ 肾者 ， 主蛰 ， 封 藏 之本 ， 精之处也 ， 其华 在 发， 其 充在 骨 ” 。《 仙 传外 科集 验方 》 亦云 ： “ 所 为骨 疽 ， 皆起 于 肾毒 ， 亦 以其 根 于此 也 …… ， 肾实则 骨有 生 气 ， 疽 不 附骨 矣 ” 。《内经 》 有云 ： “ 有 胃气 则 生 ， 无 胃气 则
中医药治疗骨转移癌痛的研究进展
中医药治疗骨转移癌痛的研究进展摘要】肿瘤晚期患者骨转移引起的疼痛，严重影响患者的生活质量。
对于恶性肿瘤骨转移疼痛的治疗目前以综合治疗为主，中医药治疗骨转移癌痛从中医病因病机出发，采用中药内服和外治取得了良好的临床治疗效果，且有着止痛效果持久，副作用小等优势。
【关键词】中医药；骨转移癌痛；研究进展；综述【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）16-0013-02骨转移癌痛的受累部位是骨骼，据数据调查显示，在恶性肿瘤患者中发生骨转移的概率较大，占2/3；其中以乳腺癌、前列腺癌、肺癌和甲状腺腺癌最为常见[1]。
疼痛是恶性肿瘤骨转移患者最常见的症状，其对患者生活质量造成严重不利影响。
近几年来，中医药治疗骨转移癌痛的临床价值显著，能够帮助患者在最大程度上减轻病症痛苦，发挥出最大的治疗优势性，现将相关研究阐述整理成综述形式。
1.骨转移癌痛的病因病机现代中医将骨转移癌痛归纳到“骨痹”“骨瘤”等范畴之中，比如，在《外科枢要》中有阐述到“若劳伤肾水，不能荣骨而为肿瘤……名为骨瘤……”，而在中医古籍中并没有对骨转移癌痛这个病名进行记录和记载。
中医学认为产生骨转移癌痛的病理机制主要有虚实两个方面，认为骨转移癌痛的发生与肝脾肾三脏器密切相关。
中医学者认为，骨转移癌痛的发生与先天性肾虚相关，主要是由于肾虚所致的骨髓空虚、肾精亏损，也有中医学者认为骨转移癌痛的发生与后天性肾虚有关，即恶性肿瘤发生后使得脏腑虚损，不能养髓生骨，因此，发生骨转移癌痛的概率大大增加[2]。
总之，肾虚是引发骨转移癌痛的主要根本，肾虚会使得体内瘀血深入到骨髓内部，从而出现骨痛症状。
骨转移癌痛的疼痛感主要发生在阴雨天，且大多白天症状较轻夜间症状较重。
结合骨转移癌痛的临床表现，发现大多数骨转移癌痛患者都存在手足不温、舌苔白腻等临床表现。
因此，在骨转移癌痛患者体内会有“瘀血”“寒气”等，其在体内无法消散从而流窜至骨骼，最终形成骨瘤病症[3]。
骨癌疼痛的发生机制和治疗进展
《癌症进展》2019年7月第17卷第13期ONCOLOGY PROGRESS,Jul2019,V ol.17,No.13*综述*骨癌疼痛的发生机制和治疗进展张东鹏#，高杨杨，孟伟宁朝阳市中心医院骨外科，辽宁朝阳122000摘要摘要：：癌痛是影响肿瘤患者生活质量的最常见因素。
75%~95%的晚期肿瘤患者会出现癌痛，骨癌疼痛具有典型的癌痛特点，初期多为钝痛，疼痛可持续性、进行性加重，其发生与肿瘤因素、骨组织因素及感觉神经元因素等有关。
骨癌疼痛多采用药物治疗，且可选用的药物种类较多，目前尚无统一的治疗方案。
对于骨癌疼痛患者，应在仔细分析骨癌疼痛发病机制的基础上，针对性选择效果明显的治疗方法，从而减轻患者的疼痛程度，改善生活质量。
本研究结合已有的研究成果，对骨癌疼痛的发生机制进行分析，并总结这类患者的治疗方法及效果，以期为骨癌疼痛的治疗提供参考。
关键词关键词：：骨癌疼痛；临床表现；发生机制；治疗；药物中图分类号中图分类号：：R738738..1文献标志码文献标志码：：A doi：10.11877/j.issn.1672-1535.2019.17.13.06肿瘤严重影响患者的生活质量并威胁患者的生命安全。
近年来，随着医学的发展，新辅助化疗、靶向药物治疗的应用，肿瘤患者的总体生存期有所延长[1]，肿瘤患者的生活质量受到广泛关注。
研究显示，晚期恶性肿瘤患者癌痛的发生率为75%~ 95%[2]。
现阶段，骨癌疼痛的治疗方法有一定的局限性。
很多患者的癌痛并未得到有效的控制，其中以骨癌疼痛最为常见[3]。
本文结合骨癌疼痛的相关研究，对骨癌疼痛的发生机制和治疗进展进行综述。
1骨癌疼痛的临床表现骨癌疼痛比较剧烈，主要表现包括进行性、持续性的基础性疼痛或爆发性疼痛。
基础性疼痛通常可以借助阿片类药物予以控制，但爆发性疼痛难以用药物控制，原因如下：①爆发性疼痛为骤然发作，强度为中度至重度，持续时间相对较短[4]，而阿片类药物的起效较慢，疼痛发作的快速与阿片类药物起效较慢之间存在矛盾。
骨癌痛模型和相关疼痛病理机制研究进展_项红兵
表 2 骨癌痛 、炎性痛和神经病理性痛的比较
初级传入 神经元 脊髓 星形胶质
加 巴喷丁
类别
SP 水平
细 胞肥大 吗啡镇痛 镇痛
骨癌痛
无变 化
广 泛肥大
有效
有效
炎性痛
升高
极少见
有效
无效
神经病 理性痛
下降多见无效有效析 , 结果是既无神经病理学 改变(缺乏 轴突增 大或明 显病 理 学变化)也 无 炎性 改 变(缺 乏 大 量的 中 性粒 细 胞和 淋 巴 细 胞), 这表明痛敏不是由炎症或神经压迫所致 , 而是涉及到 神 经介质如肽类物质 ET-1 的释 放 , 另 外来源 于黑色 素瘤细 胞 或相同大小石蜡块对 照组的 组织学 和行为学 资料也 支持 这 一观点[ 4] 。 在坐骨神经损 伤模型 中有报 道脊 髓星形 胶质 细 胞发生肥大[ 15] , 虽 然股骨 癌痛 模型中 脊髓 有广 泛的 星形 胶 质细胞显著肥大 , 然而检查 患癌痛 的股骨 所属 的坐骨 神经 , 却发现坐骨神经并 无直接 的物理损 伤征 象[ 3] 。 上述 这些 发 现将有助于开发直接针对不同疼痛机制的新药物 , 以更大 程 度上减少不良反应并获得满意的镇痛效 果 。
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展邓博．贾立群（中日友好医院中医肿瘤科。
北京１０００２９）中图分类号：Ｒ７３０．５３文献标识码：Ａ文章编号：１００１—００２５（２０１０）０２—９１１４－－０３ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－００２５．２０１０．０２．０１６据报道．有７５％．９５％的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛…．严重影响癌症患者的生活质量。
由于受现有治疗措施的局限．大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。
骨癌痛是癌症痛的典型代表．也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一１２１．临床上主要表现为：持续的进行性的基础痛（ｏｎｇｏｉｎｇｐａｉｎ）、暴发痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｐａｉｎ）和异样疼痛（ａｌ—ｌｏｄｙｎｉａ）ｔ２‘３１。
ｌ骨癌疼痛的产生机制骨癌疼痛病理机制复杂．原因较多。
总体来说可分为机械性变形或化学介质释放所造成的骨内膜或骨膜伤害性刺激感受器的激活。
机械原因由肿瘤牵张骨膜或对周围组组、神经或血管的压迫．肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛。
化学介质引起的疼痛原因则为前列腺索的分泌过多．引起破骨细胞活性增加．从而导致骨质溶解加快．促使肿瘤周围的骨质吸收．使神经末梢对疼痛刺激致敏而产生疼痛。
肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧的微环境是骨癌痛形成的起始冈素．以及肿瘤扩散至邻近的软组织或周围神经。
在这些凶素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏。
并对骨癌痛的维持起重要作用。
还有高钙血症及病理性骨折等诸多因素１４１。
１．１局部骨组织的变化骨组织局部微环境变化，如缺氧、酸性ｐＨ值和过高的细胞外钙离子浓度．均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生１５１。
骨组织的破坏程度特别是进行性的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。
破骨细胞是骨吸收的启动因素。
骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破，激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。
癌细胞和破骨细胞相互作用激活破骨细胞导致骨质破坏，而且可导致癌细胞的侵袭性增殖。
癌痛发生机制的研究进展
癌痛发生机制的研究进展癌痛是恶性肿瘤患者最常见的症状之一，超过一半的癌症患者在其疾病病程中遭受严重的疼痛。
癌痛不仅引起机体一系列的病理生理反应，还可能引起焦虑、抑郁、失眠等，这严重影响了患者的生活质量。
癌症患者的疼痛主要包括：肿瘤相关性疼痛，约占60%～75%；治疗相关性疼痛（特别是化疗和手术），约占10%～20%；与合并疾病相关的疼痛，约占10%。
癌痛的形成是一个复杂的过程，是癌细胞、外周组织和中枢神经系统以及免疫系统之间复杂的相互作用的结果。
本文就癌痛发生机制的研究进展进行综述，为进一步探索新的治疗方法提供参考依据。
1.癌症相关性疼痛1.1肿瘤微环境相关性癌痛肿瘤微环境是肿瘤细胞发生、生长及转移所处的内外环境，肿瘤微环境中癌细胞产生和分泌的致痛介质可引起疼痛。
肿瘤细胞分泌的内皮素可使动物和人类产生疼痛行为并介导癌痛的产生。
ET－1可激活内皮素A和B受体，并在许多肿瘤中高浓度分泌。
最近研究提示，内皮素A受体拮抗剂可作用于肿瘤生长的微环境，通过调节机体内阿片肽的释放影响其与受体的作用，减轻癌症疼痛。
口腔鳞状细胞癌患者的相关疼痛与肿瘤的大小无关，可能与鳞状细胞癌在肿瘤微环境中分泌极高水平的ET－1相关。
Schmidt等为了验证口腔鳞癌患者的疼痛与ET－1相关，通过在小鼠后腿上接种人口腔舌鳞状细胞癌构建癌痛动物模型，在肿瘤微环境中直接注射内皮素A受体拮抗剂，结果发现内皮素A受体拮抗剂所产生的止痛效果同大剂量吗啡的治疗效果相似。
最近Kopruszinski等报道在大鼠面部癌痛模型中，内皮素受体拮抗剂可减轻肿瘤诱导的持续疼痛和诱发超敏反应；同时内皮素A受体拮抗剂可增强吗啡止痛治疗的疗效，这提示内皮素A受体拮抗剂可能成为治疗面部癌痛的新靶点。
肿瘤微环境作为癌细胞赖以生存和发展的环境，具有低氧、低pH等特殊的理化特点。
肿瘤的酸性微环境使伤害感受器上的酸敏感性离子通道激活，使其表达上调，产生疼痛。
有研究报道，在坐骨神经结扎模型中，当给予酸刺激后，大鼠背根神经节（DRG）中ASIC表达和功能明显上调，导致神经元兴奋性增高，最终引发痛觉过敏。
骨癌痛病理机制的研究进展
。但骨 骼 主要 由 无 髓 C 纤维 和 薄髓 鞘 的 A － δ
［19 ］ ［20 ］ 纤维支配， 很 少 有 A － β 纤维 。 研究 表 明 C 纤维 中 的
非肽类神经 纤维 不 支 配 骨 骼， 所 以 骨 骼 主要 由 神经 丝 蛋 白 200 + ( A － δ) 和降钙素基因相关肽( A － δ 或肽类 C 纤维 ) 感 觉神经纤维支配。 4． 1 肿瘤本身侵袭神经纤维造成骨疼痛 在 骨 肉 瘤、 前列 腺癌和胰腺癌的疼痛模型中， 肿瘤细胞侵入到骨 骼 正 常 组 织 中， 不断破坏远端感觉 神经 纤维， 它 们 不 断 生 长、 繁 殖， 最终 使感觉神经纤维变成不连续的零散状态， 这种神经损伤 又 会 被进行性和运动诱 导 的疼痛行为 所 增 强。 在 其他一 些 外 周 神经损伤的骨癌痛模型中， 可以看到背根神经节 中 的 感 觉 神 经元周围卫星细胞 肥 大、 转录 激 活因子 3 上 调、 巨噬 细 胞 浸 且使用加巴 喷 丁 ( 一 种 治疗 神经 病理性疼痛的药 物 ) 能 润， 够显著缓解骨 癌 痛 4． 2
［10 ］
剂也有着 NGF 类 似 的 作用， 即 能 够 诱 导 感 觉 和 交 感 神经 纤 维的病理性 生 长 和 神经 瘤 的形成， 这 些 活 化 剂 包括 青 蒿琥 粒细胞集落刺激 因子、 粒 细 胞 － 巨噬 细 胞集 落 刺激 因子 酯、 等。这些研究为癌性疼痛的治疗提供了新的途径， 即 抑制 感 觉神经的病理性生长和神经瘤状结构的形成。 4． 3 有关 中枢神经系统变化造成骨疼痛
［17 ］ ［16 ］
2
骨癌痛与破骨细胞
肿瘤细胞如乳腺癌、 前 列 腺 癌、 甲状腺癌和肺癌等转移
。 抗 NGF 治疗 ( 使
骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展
大小。Ｒ Ｎ Ｌ和 Ｏ Ｇ的浓度 比决定破骨细胞分化 、 Ａ Ｋ Ｐ 成熟
及 功 能 。成 骨 细 胞 发 生炎 性 反 应 ． 分泌 一 系 列 的 细胞 因子 增 加 破 骨 细 胞 活 性 并 导 致 Ｒ Ｎ Ｌ的 增 加 和 Ｏ Ｇ 的相 对 Ａ Ｋ Ｐ 不 足［ 从 而 导 致破 骨 细 胞 的 活化 和骨 组织 溶 解 。 ８ １ 。 Ｈｒ 是 主要 的破 骨 细胞 活性 介 导 因子 之 一 ．癌 细 Ｐ 胞 通 过 表达 高水 平 的 Ｐ Ｈ Ｐ作 用 于 基质 细胞 ． 进 Ｒ Ｎ Ｔ ｒ 促 Ａ ．
骨癌疼痛病理机制 复杂 ． 原因较多 ． 总体来说 可分为
机 械 性 变 形 或 化 学 介 质 释 放 所 造 成 的 骨 内 膜 或 骨 膜 伤 害 性 刺 激 感 受 器 的激 活 机 械 原 因 由肿 瘤 牵 张骨 膜 或 对 周 围
组组 、 神经或血管的压迫 ， 肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛 。 化
成 的起始 因素 ．以及肿瘤扩散至邻 近的软组织或周 围神 经 在这些因素 的持续刺激下 中枢神经 系统也被致敏 ． 并 对骨癌痛的维持起重要作用 还有高钙血症及病理性骨折
等 诸 多 因 素 １１ 局 部 骨组 织 的 变化 ．
Ｋ Ｌ表达 ， 抑制 Ｏ Ｇ分泌 ， 高 Ｒ Ｎ Ｌ与 Ｏ Ｇ的比值 ， Ｐ 提 Ａ Ｋ Ｐ 从 而刺激破骨细胞形成和活化１０ ９１ ， 将破骨 细胞前体、 １ 成骨细 胞和乳腺癌细胞三者共同培养 ． 发现 Ｐ Ｈ Ｐ高表达的乳腺 Ｔｒ
ｆ ｔ ， Ｆ ）和细胞外钙离子浓度 （ａ ） 高。生长因子 ａ ｏ Ｉ １． ｃｒ Ｇ Ｃ２升 ￣
与肿瘤表面受体结合 激活 自身磷酸化作用 和信号传 导通
路 ．包 括 多 数 Ｔ Ｆ 胞 质 介 质 信 号 和 细胞 丝 裂 原 活 化 蛋 白 Ｎ－ 激 酶 （ ｉ ｇｎａｔ ａ ｄｐｏｅ ｉ ｓ， Ｐ 传 导通 路 。 ｍｔ ｅ ｃ ｖｔ ｒｔｉ ｋｎ ｅＭＡ Ｋ） ｏ ｉ ｅ ｎ ａ 细 胞 外 Ｃ “激 活 Ｃ 泵 这 些 信 号传 导通 路 的激 活 促 进 癌细 ａ ａ 胞 增殖 和 Ｐ Ｈ Ｐ的合 成 ． 而形 成 溶 骨 性 骨 质破 坏 的 “ Ｔｒ 从 恶
骨癌痛发病机制及临床治疗进展
骨癌痛发病机制及临床治疗进展
徐嘉莹;刘薇;黄宇光
【期刊名称】《麻醉与监护论坛》
【年(卷),期】2010(017)004
【摘要】转移性癌性骨痛（metastatic cancer—induced bonepain、CIBP）的发病率较高，然而由于其发病机制复杂、研究不清使得传统镇痛疗法效果不佳。
现有研究结论提示．该病的发病机制分为外周因素和中枢因素．肿瘤骨微环境中破骨细胞的持续活化、免疫细胞和炎症因子激活导致的疼痛敏化、肿瘤组织对骨膜的直接压迫浸润、以及脊髓神经生化改变等因素均影响CIBP的发生。
目前常用的镇痛方法仍为多药联合治疗。
药物包括阿片类药物．非甾体类抗炎药、双膦酸盐、谷氨酸抑制剂和NMDA拮抗剂等。
【总页数】3页(P297-299)
【作者】徐嘉莹;刘薇;黄宇光
【作者单位】中国科学医学院北京协和医院麻醉科,北京100073
【正文语种】中文
【中图分类】R657.4
【相关文献】
1.干燥综合征合并肺间质病变的分子发病机制与临床治疗进展 [J], 汤建平; 涂洋
2.月骨无菌性缺血坏死(Kienbock病)的发病机制及临床治疗进展 [J], 屈晓龙; 陈天逸; 郑博; 曹宗锐; 蒋涛
3.月骨无菌性缺血坏死(Kienbock病)的发病机制及临床治疗进展 [J], 屈晓龙; 陈天逸; 郑博; 曹宗锐; 蒋涛
4.小儿腹泻的发病机制与临床治疗进展 [J], 蔡金培
5.特发性膜性肾病发病机制及临床治疗进展 [J], 韩燕燕;李翀;郑旭;窦一田
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药物在骨癌治疗中的研究与应用
药物在骨癌治疗中的研究与应用骨癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率逐年增加。
药物治疗在骨癌的治疗中起到了至关重要的作用。
本文将探讨药物在骨癌治疗中的最新研究进展和应用。
一、骨癌病理生理特点骨癌是一种起源于骨组织的恶性肿瘤，具有以下特点：1）发生于骨骼，在身体各个部位均有可能出现；2）易向周围软组织和其他骨骼转移；3）病理类型多样，包括骨肉瘤、软骨肉瘤和滑膜肉瘤等。
二、药物治疗的原理药物治疗是指通过给药将药物引入体内，通过影响肿瘤细胞的生长和分裂来达到治疗目的。
在骨癌治疗中，药物治疗的原理主要包括：1）抑制肿瘤细胞的增殖，阻断其生长；2）诱导肿瘤细胞凋亡，促使其死亡；3）阻断血管新生，遏制肿瘤蔓延。
三、常用药物及其研究进展1. 化疗药物化疗药物是一类通过干扰肿瘤细胞的DNA合成和修复来抑制癌细胞增殖的药物。
近年来，一些新型化疗药物在骨癌治疗中的应用取得了显著的进展。
例如，多西他赛是一种微管靶向药物，可抑制肿瘤细胞的有丝分裂，已成为骨癌的常用治疗药物之一。
2. 靶向药物靶向药物是指通过干扰特定的信号通路或靶标分子来治疗癌症的药物。
在骨癌治疗中，靶向药物的研究取得了重要的突破。
例如，依维莫司是一种靶向治疗药物，能够抑制骨骼肉瘤干细胞的增殖和转移，提高患者的生存率。
3. 免疫治疗药物免疫治疗药物通过调节机体的免疫系统来识别和攻击癌细胞。
近年来，免疫治疗药物在骨癌治疗中的应用也日益受到关注。
例如，免疫检查点抑制剂可以解除免疫系统对肿瘤的抑制，提高免疫系统攻击肿瘤的能力。
四、药物治疗在骨癌中的应用药物治疗在骨癌中的应用通常与其他治疗方法（如手术和放疗）联合使用，以达到更好的治疗效果。
药物治疗可以在手术前、手术后或放疗期间进行。
此外，对于晚期骨癌患者，药物治疗可以缓解疼痛、提高生活质量。
药物治疗在骨癌治疗中起到了不可替代的作用。
随着科学技术的不断发展和进步，我们对药物在骨癌治疗中的了解也越来越深入。
未来，还有许多有待研究的领域，如基因治疗、分子靶向治疗等，有望为骨癌治疗带来新的突破。
骨癌痛模型研究进展
2018/10/17 15:10:22
中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2018, 24 (10)
骨癌痛XVII-2_June2009_Chinese
中国疼痛医学杂志Chinese Journal of Pain Medicine 2008,15,(4) 193国外医学动态骨癌痛临床骨癌痛据估计，2009年全球将有800万人死于癌症。
尽管疼痛会在病程中任何时候发作，但一般来说癌症越严重，病人所遭受的疼痛就越剧烈。
骨并不是一个生命器官，但是许多常见的肿瘤都有向各种骨发生转移的强烈倾向，如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌以及肺癌等。
肿瘤在骨内的生长会导致疼痛、高钙血症、贫血、感染易患性增加、骨折、脊髓压迫、脊柱稳定性降低以及运动功能下降，这些症状都会降低患者的身体机能、生活质量甚至危及生命。
一旦肿瘤细胞转移到骨骼系统，肿瘤将诱发产生持续性骨癌痛，这种疼痛在性质上表现为钝痛、间歇发作且随着时间推移日益加剧。
根据世界卫生组织提出的阶梯式镇痛方法，加之各种辅助治疗措施如二磷酸盐、皮质激素、放射治疗、放射核苷酸治疗等，持续性骨癌痛常常能够得到控制，但阿片类药物和非甾体类抗炎药都存在严重的剂量限制性副作用。
随着肿瘤不断生长以及肿瘤诱发骨不断重塑，严重的“事故性疼痛”会频繁发作。
事故性疼痛也叫突破性疼痛，用于治疗持续性疼痛的镇痛方法难以控制这种疼痛。
事故性疼痛是一种剧烈的、间歇性发作的疼痛，可以自发产生（没有明显的诱发事件），但更常见于诱发产生，如非伤害性活动或荷瘤的骨骼承受机械负荷。
骨癌事故性疼痛的主要问题是它通常比持续性疼痛更严重，其特点是突然发作（持续数秒到数分钟），每天发作多次且难以预知。
以目前现有的治疗方法，加之疼痛骤发性和严重性来看，事故性疼痛仍然是癌症痛治疗面临的最大挑战之一，而且它造成患者的身体机能和生活质量严重下降。
临床前骨癌痛模型临床前骨癌痛模型骨癌痛导致的痛苦如此严重，而骨癌痛的第一例动物模型却于十年前才建立，这有些令人惊讶。
有两种活体小鼠模型常用于研究肿瘤导致的骨破坏。
第一种是向左心室注射癌细胞，随后癌细胞扩散到身体多个部位，包括到达骨髓，这些细胞在骨髓生长并诱导周围骨重塑。
骨转移疼痛的分子机制
3
2020/12/8
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2020/12/8
概述
◆骨转移肿瘤——原发于某器官的恶性肿瘤通过各种 途径转移到骨骼并持续生长的继发性肿瘤。许多常的肿瘤都有向骨发生转移的强烈倾向
乳腺癌 80%
前列腺癌 甲状腺癌 表现
肾癌 肺癌
疼痛、高钙血症、贫血、
感染易患性增加、骨折、 脊髓压迫、脊柱稳定性降 低以及运动功能下降,降低 患者的身体机能、生活质 量甚至危及生命。
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即突破性疼痛，是一 种剧烈的、间歇性发 作的疼痛，可以自发 产生，更常见于诱发 ，如非伤害性活动或 荷瘤的骨骼承受机械 负荷，用治疗持续性 疼痛的镇痛方法难以 控制。
指人体不能 对有害性刺 激表现正确 的疼痛反应 ，在骨癌痛 中常表现为
痛觉过敏
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概述
2 骨转移疼痛分子机制
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相关药物治疗
骨转移疼痛的分子机制及 相关药物治疗
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概述
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骨转移疼痛分子机制
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相关药物治疗
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概述
随着癌症诊疗技术的进步，癌症患者的生存时
间明显延长，如何提高癌症患者的生活质量 成为日益突出的问题。有75%～95%的晚期 和转移的患者有癌症疼痛，严重影响癌症患 者的生活质量。由于受现有治疗措施的局限， 很大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。 癌症骨转移疼痛（后简称骨癌痛）是癌症痛 的典型代表，也是肿瘤发生骨转移时最常见 的症状之一
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分子机制
1 破骨细胞的活化 2 炎症
3 神经损伤
骨癌疼痛机制与相关药物治疗研究进展_刘希江
《中国癌症杂志》2009年第19卷第2期 CHINA ONCOLOGY 2009 Vol.19 No.2154骨癌疼痛机制与相关药物治疗研究进展 ［摘要］ 随着癌症诊疗技术的进步，癌症患者的生存时间明显延长，如何提高癌症患者的生活质量成为日益突出的问题。
有75%～95%的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛。
癌症诱导的骨疼痛（简称骨癌痛）是癌症疼痛的典型代表, 是一种独特的疼痛状态，严重影响癌症患者的生活质量，目前尚缺乏有效的治疗手段。
随着骨癌痛动物模型的出现，骨癌痛机制研究取得了很大进展。
外周因素如肿瘤生长和溶骨作用等以及中枢神经系统的相关变化都可能参与了骨癌痛的形成机制。
骨癌痛的治疗药物包括非类固醇类抗炎药、阿片类药物、二膦酸盐类药物和其他尚在开发中的药物等。
本文综述骨癌痛的基础研究和相关药物治疗方面的研究进展。
［关键词］ 癌症转移； 骨癌； 疼痛； 药物治疗 中图分类号：R738.1；R730.53 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)02-0154-04Advances in the study of the mechanisms and drug therapies of cancer-induced bone pain Liu Xi-jiang,Tian Yu-ke (Department of Anesthesiology, Tongji Hospital of Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China)Correspondence to：Tian Yu-ke E-mail：yktian@ ［Abstract ］ With the progress of cancer diagnosis and treatment, cancer patients survive significantly longer than before, thus, how to improve the quality of life of cancer patients has become increasingly prominent. About 75% to 95% of advanced cancer patients and patients with metastatic carcinoma suffer from cancer pain.Cancer-induced bone pain (CIBP) is a unique state of pain and a typical representative of cancer pain, which seriously damage the quality of life among cancer patients, but there is no effective therapy up to now. With the appearance of animal models of CIBP, the study of the mechanism of CIBP has progressed greatly. The development of CIBP involves many factors, such as the growth of tumor, osteolysis and the correlative changes in the central nervous system. The drugs for CIBP relief includes non-steroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs), opioids, bisphosphonates and other developing drugs. This article reviews the advances in the study of the mechanisms and drug therapies of CIBP. ［Key words ］ cancer metastasis; bone neoplasms; pain; drug therapy通讯作者：田玉科 E-mail:yktian@ 随着癌症诊疗技术的进步，癌症患者的生存时间明显延长，如何提高癌症患者的生活质量成为日益突出的问题。
中医药治疗骨转移癌痛的研究进展
骨转移是癌症 常见 的转移之一 ，在癌症的发展过
程 中骨转 移 的发生率高 达 ８０％ｎ ，临床上常表 现为疼
痛 、肿块 、压迫症状 、病理性骨折等Ｉ２１，其 中骨转移癌痛
肖臻 ；浦 东新 区中医药事业发展 专项 资金 “院 内制 剂和经验 方规 范化 临床验证 ”（ＰＤＹＮＺＪ２０１５—２１）：骨痛灵方 治疗肺癌 骨转移疼 痛的 －临床 研 究 ，负责人 ：徐振 晔 ；上海市教育委 员会科研 创新计划项 （２０１７—０１—０７—００—１０一Ｅ０００６４）：源于精 气理论 的肺岩宁方抗肺癌 生长与转移作 用机制 的研究 ，负责人 ：邓 海滨。 ★ 女 通 讯 作 者 ：王 立 芳 ，副 主任 医 师 ，硕 士 生 导 师 ，主 要 研 究 方 向 ：中 医药 防 治 恶性 肿 瘤
方可扶助正气 ，稳固本元 ，以针对癌症之本虚标实 ，胜
照杰等 利 用扶正 固本方联合放疗治疗恶性肿瘤骨转
移疼痛 ，研究表 明扶正固本综合治疗既可 以缓解 骨转
移癌痛带来 的痛苦 ，又可以降低放疗的副作用。周 红
等研究分 析发现骨转移癌 以肾阴亏虚 （４５．５％）、热 毒
修 回 日期 ：２０１８—０３～１１ ★ 上海市进一 步加 快 中医药事业发展 三年行 动计划建设项 目（ＺＹ３一ＣＣＣＸ一２一ｌｏｏ２）：国家 中医临床研 究基 地 中医药传承创 新平 台建设 ，负责人 ：
４６８ ［￣ｏｒｌｄＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ￣Ｍｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄＭａｔｅｒｉａＭｅｄｉｃａ］
骨癌痛发生机制的研究进展
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文章编号：１６７３２９９５（２０１８）０５０３８５０４
·综 述·
骨癌痛发生机制的研究进展
余慧芬１，唐 李１，安家乐１，闫漫玉１，齐 玲２，赵贵芳２ （吉林医药学院：１．２０１５级临床本科 ２班；２．病理学 与病理生理学教研室，吉林 吉林 １３２０１３）
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吉林医药学院学报 ２０１８年 １０月 第 ３９卷
纤维的损伤。损伤的感觉神经元进一步增强疼痛，最 终释放的生长因子促进神经纤维的病理性生长和神 经瘤的形成，这些使外周神经和中枢神经致敏，骨癌 痛持续进一步发展。因为骨癌痛是由酸中毒、骨破坏 等病理机制引起的包含炎性及神经性成分的复杂症 状，且当前无有效抑制疼痛的方法。所以，要对其产 生机制深入进行研究。
股骨癌痛模型病理机制及治疗研究进展
膜（ 图 ２。 见 ）
骨髓 中的造血细胞和免疫细胞可 分泌多种物质如前
基金项 目 ： 东省 自然 科 学 基 金 （６２ １２ 、 州 中 医药 大 学 科 研 创 广 ００ ４ １）广
新基 金（ ０ ５ ５ ） ２ ０ ０）０
噬细胞 、 中性 粒 细 胞 和 淋 巴 细 胞 释 放 的 可 溶 性 因 子 直 接
敏化初级传人神经元 而产生疼痛 。 由于大量感觉 神经 ］ 纤维和交感神经纤维 支 配骨髓 ， 因此所有 存在 骨质损 伤 或损伤涉及骨膜 的病人 均 会感 到 明显 的骨骼 痛。此外 ， 支配骨髓的感觉神经纤维和交感神 经纤维 可调节初始疼 痛， 因为它们是 发生在 骨髓 腔病理 过程 中损伤最 初接触 到的纤 维。矿 化骨 中传递伤害性疼痛 的感 觉神经纤维受 破骨细胞释放 的质子 直接 激活 ， 骨细胞通 过 自身与矿 破
图 １ 小 鼠股骨 显微 Ｃ Ｔ扫 描 图 图 ２ 小 鼠股 骨 中矿化 骨 和骨 膜感 觉 神经 纤维 分 布示 意 图
列腺素 、 表皮生长因子 、 内皮 素（ 一类强烈 的血管收缩肽 ） 及神经生长 因子（ Ｆ ， 中大部分在体 内、 ＮＧ ）其 外均 能直接
兴奋初级传人伤害性感受器而诱 发疼痛＿ 。在许 多骨病 ４ ］ 中 ， 细胞可 大量渗入骨髓 腔和致密骨 哈氏管 中， 炎性 使巨
维普资讯
国 际骨 科 学 杂 志
２０ ０ ８年 ５月 第 ２ ９卷
第 Ｓ期
Ｉ ｔ ｒｈ ｐ ｎ Ｏ ｔ ｏ ，Ｍａ ５ ０ ８ Ｊ ｙ ２ ，２ ０ ，Ｖｏ．２ ，Ｎｏ Ｓ １ ９ ．
・ １ ９ ・ ５
股骨癌痛模型病理机制及治疗研究进展
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骨癌疼痛的机制及药物治疗研究进展作者：邓博贾立群据报道.有75%.95%的晚期癌和转移癌患者都有癌症疼痛.严重影响癌症患者的生活质量。
由于受现有治疗措施的局限.大部分患者的癌症痛尚未得到有效控制。
骨癌痛是癌症痛的典型代表.也是肿瘤发生骨转移时最常见的症状之一.临床上主要表现为：持续的进行性的基础痛(ongoing pain)、暴发痛(breakthrough pain)和异样疼痛(al-lodynia)。
l骨癌疼痛的产生机制骨癌疼痛病理机制复杂.原因较多。
总体来说可分为机械性变形或化学介质释放所造成的骨内膜或骨膜伤害性刺激感受器的激活。
机械原因由肿瘤牵张骨膜或对周围组组、神经或血管的压迫.肿瘤侵犯骨组织而导致疼痛。
化学介质引起的疼痛原因则为前列腺索的分泌过多.引起破骨细胞活性增加.从而导致骨质溶解加快.促使肿瘤周围的骨质吸收.使神经末梢对疼痛刺激致敏而产生疼痛。
肿瘤导致的骨质破坏和局部缺血、缺氧的微环境是骨癌痛形成的起始冈素.以及肿瘤扩散至邻近的软组织或周围神经。
在这些凶素的持续刺激下中枢神经系统也被致敏。
并对骨癌痛的维持起重要作用。
还有高钙血症及病理性骨折等诸多因素。
1.1局部骨组织的变化骨组织局部微环境变化，如缺氧、酸性pH值和过高的细胞外钙离子浓度.均可影响肿瘤生长和骨癌痛发生。
骨组织的破坏程度特别是进行性的溶骨活动与突破痛的严重程度和发作频率有关。
破骨细胞是骨吸收的启动因素。
骨癌痛中成骨细胞和破骨细胞的平衡被打破，激活的破骨细胞可分泌酸和溶解酶降解骨基质导致骨吸收引起疼痛。
癌细胞和破骨细胞相互作用激活破骨细胞导致骨质破坏，而且可导致癌细胞的侵袭性增殖。
癌细胞产生的甲状旁腺激素相关蛋向(parathyroid hormone—related protein.PTHrP)激活破骨细胞产生KB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor—KB ligand，RANKI。
)，下调骨保护素(osteoprotegerin。
OPG)表达，使破骨前体细胞激活。
产生溶骨。
溶骨使骨组织释放相关生长因子如转化生长因子一B(transforming growth factor beta，TGF—B)、胰岛索样生长冈子l(Insulin—like growth factor。
IGFI)，和细胞外钙离子浓度(Ca2+)升高。
生长因子与肿瘤表面受体结合激活自身磷酸化作用和信号传导通路。
包括多数TNF 一胞质介质信号和细胞丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)传导通路。
细胞外Ca2+矿激活Ca泵。
这些信号传导通路的激活促进癌细胞增殖和PTHrP的合成.从而形成溶骨性骨质破坏的“恶性循环”。
循环中包括治疗的靶点如：PTHrP，生长因子受体相互作用.TGF一信号传导途径。
双膦酸盐目前已应用与临床。
OPG和PTHrP抗体正处于临床试验阶段。
Hofbauer等提出关于细胞因子对破骨细胞调控的收敛假说.认为大多数上游细胞冈子和激素最终都是通过对OPG—RANKL-RANK的调控而影响活性破骨细胞池的大小。
RANKL 和OPG的浓度比决定破骨细胞分化、成熟及功能。
成骨细胞发生炎性反应.分泌一系列的细胞因子增加破骨细胞活性并导致RANKL的增加和OPG的相对不足.从而导致破骨细胞的活化和骨组织溶解。
PIHrP是主要的破骨细胞活性介导因子之一.癌细胞通过表达高水平的PTHrP作用于基质细胞.促进RAN- KL表达。
抑制OPG分泌，提高RANKL与OPG的比值。
从而刺激破骨细胞形成和活化。
将破骨细胞前体、成骨细胞和乳腺癌细胞三者共同培养。
发现PIHrP高表达的乳腺癌细胞可促进成骨细胞的RANKL的mRNA表达增加.而OPG mRNA表达下降.从而利于破骨细胞的成熟。
导致骨吸收和牛长因子释放加速.Guise等旧发现在小鼠体内注入PTHrP则促进乳腺癌的骨转移.而注入PTHrP中和抗体则抑制骨转移的形成。
1.2肿瘤因素肿瘤本身的直接作用包括局部压力增大.压迫临近组织结构如支配骨和骨膜的感觉神经.并侵蚀破坏感觉神经末梢.支配骨膜的感觉神经是含降钙素基因相关肽(calcitonin gene—related peptide.CGRP)的神经纤维。
CGRP 感觉神经元形成一个C类纤维亚群.该亚群参与伤害性疼痛传导.并与突破痛的发生有关悯。
支配骨膜的多数初级传入神经纤维能表达酸敏感性离子通道(acid-sensing ionehannels。
ASICs)。
在痛觉引发或调制中发挥重要作用。
骨膜邻近的破骨细胞(pH值为4.5.4.8)和肿瘤细胞通过ASICs降低pH值，以维持胞外偏酸性的pH值(6.0~7.0).进而直接敏化和(或)兴奋骨膜的初级传人纤维。
肿瘤细胞和相关免疫细胞.包括巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞，能释放一系列的炎症因子，如前列腺素、内皮素、白细胞介素-1β(interleukin—1β，IL—1β)、IL-6、缓激肽、肿瘤坏死因子—α(tumor necrosis factor-α.TNF—a)和TGr-β等.通过致敏外周伤害住感受器或直接激活初级传人神经元上的特异受体而发挥作用.导致产生和维持骨癌痛旧。
肿瘤直接压迫或缺血导致的多种类型的神经病理损伤，肿瘤细胞和相关的免疫细胞释放的一系列炎症因子.及继发的外周神经敏化都可能参与了骨癌痛慢性疼痛综合征的形成。
1.3中枢神经系统改变中枢神经系统的变化参与了慢性疼痛状态的维持.在骨癌痛持续状态中可观察到中枢敏化现象.即脊髓发生神经化学变化和细胞重塑。
肿瘤细胞通过释放各种因子导致初级感觉神经元异常兴奋.异常兴奋的神经元不断地向上一级中枢脊髓背角神经元发放冲动。
同时。
异常的神经冲动导致背根神经节内的胶质细胞等合成释放新的神经递质如内皮素-l，或对现存递质如兴奋性氨基酸、P物质、CGRP等进行调制.从而对神经信息在脊髓背角的整合产生重要影响.骨癌痛动物模型的内源性阿片系统发生变化.如背根神经节内特定初级传人感觉神经元亚群的mu阿片受体下调.主要是含CGRP或TRPVl(transient reeeptor poten. tial cation channel V1)的神经元。
鞘内应用吗啡的镇痛作用减弱可能与mR阿片受体表达下降有关。
骨癌痛动物模型中非伤害性刺激可以引起脊髓板层I神经元的SPR 内化和c-Fos蛋白表达增加.表明骨癌痛中初级传人神经元发生了敏化.这种敏化与骨组织的破坏程度和肿瘤组织的浸润有关。
并且，接受肿瘤骨组织神经传人的脊髓节段在没有神经元损伤缺失的情况下发生星形胶质细胞显著增生肥大，促痛觉过敏肽一强啡肽(dynorphin)表达上调以及脊髓深部板层的某些神经元c-Fos蛋白表达增加㈣。
c—fos基因是编码核蛋白的基因.它既是一种原癌基因.又是即早表达基因.一般认为其参与细胞生长和分化的调节。
在中枢神经系统的某些部位。
有基础水平表达。
神经元可被多种外源刺激诱导高水平表达。
由于c—fos摹因转录后的mRNA及翻译后蛋白快速增高.持续存在很短时间后消失。
能将外界信号转变为基因表答.具有信号传递特征。
因此被称作第三信使。
c—fos表达也将神经元短期突触刺激转变成长期的表型变化.多种因素均可诱导c—fos 表达，提示其表达可能是神经元活动的共同基础。
神经递质包括其受体激动剂、调质及许多内分泌激素可诱导特定部位的c—fos表达。
这些活性物质包括乙酸胆碱受体激动剂、肾上腺素受体激动剂、多巴胺D1、D2受体激动剂、谷氮酸受体激动剂、吗啡、血管紧张素等。
多种骨癌疼痛模型中都发现了脊髓胶质细胞激活现象.激活的胶质细胞可能是通过释放多种与疼痛相关的活性物质.与神经元一道参与脊髓痛觉的放大过程。
在来源于骨癌组织的初级传人纤维的脊髓节段.能够观察到脊髓有广泛的星形胶质细胞显著肥大且无神经元损失阻2q。
骨癌痛的产生和维持与脊髓星形胶质细胞结构功能的变化密切相关嘞.骨癌引起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化、细胞重塑直接相关。
干扰脊髓胶质细胞激活在多种疼痛模型上遏制痛觉过敏和痛觉超敏，阻断痛增强反应圆。
激活的胶质细胞能释放各种细胞凶子和生长因子.显著改变周围的神经化学环境。
其中，促炎性细胞因子TNF-α. IL-lβ。
IL-6是介导疼痛增强反应的重要分子。
脊髓胶质细胞和神经元都有它们的受体表达.它们通过自分泌和旁分泌的方式发挥作用.启动一系列生化和病理反应.参与脊髓水平的痛觉调制，导致痛觉过敏和痛觉超敏状态。
2药物治疗研究进展治疗目的是缓解和控制骨痛.预防或减少骨相关事件的发生.保持骨稳定性.使患者舒适无痛苦并具有独立生活的能力，提高生活质量。
改善预后。
延长生存时间。
需要进行多学科的综合治疗。
目前常用于治疗骨转移瘤疼痛的药物是止痛药配合骨吸收抑制剂。
2.1镇痛药物WHO提出的三阶梯镇痛疗法现已成为临床止痛治疗的指导原则，即根据疼痛的不同程度、性质及原因。
单独或联合应用以阿司匹林为代表的非甾体类抗炎镇痛药、以可待因为代表的弱阿片类药物和以吗啡为代表的强阿片类药物，配合其他必要的辅助药物(抗抑郁、抗焦虑药物)，能使80%以上的癌痛患者获得满意缓解。
美国国立综合癌症网络(NCCN)成人癌痛临床实践指南在很多重要领域具有独树一帜的观点：和WHO基本原则一致，都强调按阶梯给药和按时给药，但NCCN指南弱化了二阶梯.而且短效阿片类药物的应用更加灵活。
2.2双膦酸盐类药物双膦酸盐是一组以焦膦酸盐结构为基础的化合物。
近年来.第三代双膦酸盐类药一唑来膦酸(zoiedronic acid) 己在国内应用.唑来膦酸能有效减少和延迟多种实体瘤骨转移导致的骨并发症的发生.同时能有效预防和治疗相关性骨丢失。
并可预防骨转移，维系骨矿盐密度.治疗恶性高钙血症。
被认为是当前治疗骨转移瘤的金标准例。
此外。
双膦酸盐还直接作用于肿瘤细胞，影响肿瘤细胞的黏附、侵袭、增殖。
并能以协同的方式增强细胞毒药物的作用。
根据美国临床肿瘤学会的建议.对经影像证实有明确骨质破坏的患者应使用双膦酸盐类药物进行治疗.是否有疼痛症状不作为用药依据。
双膦酸盐可持续使用，直到患者一般情况恶化到不能耐受。
对仅有骨扫描异常而无影像学改变者.没有充分理由使用此类药物。
2.3降钙素降钙素也是恶性高钙血症和骨痛有效的治疗药物。
通过抑制破骨细胞活性.减少破骨细胞数量.从而抑制溶骨作用.还具有激活成骨细胞.抑制肿瘤细胞释放各种介质和中枢镇痛等作用.降钙素在使用时应注意联合糖皮质激素，否则机体易出现抗体，影响疗效。
此外，降钙素也可以和双膦酸盐类药物配合使用。
2.4开发中的药物谷氨酸释放拮抗剂和N-甲基-D-天(门)冬氨酸(NMDA)受体阻断剂：骨癌痛具有痛觉过敏和痛觉异常的成分以及中枢卷扬现象(wind—up)的发生。