药物注射剂研发技术指导意见
注射剂研发的基本流程细则
注射剂研发的基本流程细则1.目标设定：确定研发的注射剂类型、适应症以及预期的药物特性。
也需要制定可行的时间表和预算。
2.药物筛选：根据目标设定，对候选物进行筛选。
可以通过文献调研、药物数据库、生物和化学等实验来确定候选物。
3.特性评估：对候选物进行进一步评估，包括药理学、毒理学以及体外和体内活性等研究。
这些评估可以帮助研究人员了解候选物的活性、安全性和药动学特性。
4.配方设计：基于候选物和目标设定，确定合适的注射剂配方。
配方设计应考虑药物的溶解度、稳定性和注射剂的适宜性。
5.工艺开发：开发合适的工艺流程，包括原料采购、制备方法、工艺参数等。
同时，需要进行工艺验证和优化，确保制备的注射剂符合质量标准。
6.质量控制：建立合适的质量控制策略，包括物理性质、化学性质、微生物污染和稳定性等方面的测试。
这些测试可以通过仪器分析和生物学测定等方法进行。
7.临床试验：注射剂研究的下一步是进行临床试验。
这些试验分为多个阶段，包括药代动力学、安全性、有效性和剂量反应等方面的评估。
8.注射剂注册：如果临床试验结果积极，满足药物注册的要求，可以准备注册申请。
注册过程包括提交资料、审核、生产审核和注册批准等步骤。
9.监管审查：注册后，药物需要接受监管机构的审查。
这包括生产监督、药物安全性监控和药品研究和开发过程的审核。
10.生产与销售：一旦获得批准，注射剂可以进入生产和销售阶段。
生产过程需要符合质量管理体系，并经过质量控制测试。
11.监测用药安全性：对注册后的药物进行持续监测，关注药物的使用效果和安全性，发现不良反应和安全风险。
12.后续研究：可以根据实际使用情况和临床观察结果，进行药物的后续研究和改进，以提高药物的疗效和安全性。
以上是注射剂研发的基本流程细则。
然而，具体流程可能因药物类型、供应链管理、制造技术和法规要求等因素而有所不同。
因此，在注射剂研发过程中需要根据具体情况进行相应的调整和优化，确保注射剂的质量和安全性。
从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求 附新药注射剂的处方开发的基本思路
从上游到下游之药物注射剂研发基本技术要求笔者主要是参考目前国内外与注射剂相关的指导原则或技术要求及文献，并将这些文献资料进行整理与总结。
主要目的是希望能给读者提供思路借鉴，以起到抛砖引玉的作用。
但限于笔者水平，如果有不妥或疏漏之处，还恳求大家多提宝贵意见和予以谅解。
一、药物注射剂的剂型选择基本原则注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体、植入剂、原位凝胶等特殊类型载药系统的注射剂。
（一）药物的物理化学性质及生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
（二）明确注射剂研发的临床意义、临床治疗目的和用药的依从性在明确药物理化性质及生物学性质的基础上，应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如：用于出血、休克、中毒等急救治疗的药物，需要快速起效，通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求，除特殊需要外，不宜再开发注射制剂；如肌肉注射能够满足临床需要，尽量不选择静脉给药。
此外，需要考虑医生用药和患者使用的依从性。
除此之外，还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本等。
对于由其他给药途径改为注射给药途径的品种，以及由普通注射剂改为特殊注射剂的品种，应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面的比较分析，阐明所改剂型的特点和优势。
总体原则是：口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。
对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
（三）注射剂不同剂型的选择不鼓励小容量注射剂（2OmL以下）、大容量注射剂（50 mL以上）、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。
中药、天然药物注射剂基本技术要求出台
《要求》规定，中药、天然药物注射剂的处⽅及临床使⽤⽅法的确定，需要有相关的药效学及毒理学、药代动⼒学等研究结果的⽀持。
同时，注射给药途径应该是解决⼝服等其他⾮注射给药途径不能有效发挥作⽤时的剂型选择。
注射剂⽤药材⼀般应固定品种、药⽤部位、产地、产地加⼯、采收期等，以炮制品⼊药的应明确详细的炮制⽅法。
注射剂中所含成分应基本清楚。
有效成分制成的注射剂，其单⼀成分的含量应不少于90％；多成分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于60％。
《要求》对注射剂的原料、辅料、制备⼯艺、质量研究、质量标准、稳定性研究等都作了详细规定。
注射剂应建⽴⾊泽、pH 值、重⾦属（汞、铅、镉、铜）、砷盐、炽灼残渣、总固体、草酸盐、钾离⼦、树脂、蛋⽩质、鞣质、降压物质、异常毒性检查及刺激、过敏、溶⾎与凝聚试验等检查项⽬，注射⽤⽆菌粉末应检查⽔分。
此外，有效成分注射剂应对主成分以外的其他成分的种类及含量进⾏必要的控制。
原料（药材、饮⽚、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建⽴指纹图谱。
明确结构的成分，应当在指纹图谱中得到体现，⼀般不低于已明确成分的90％，对于不能体现的成分应有充分合理的理由。
处⽅中含有毒性成分或已上市单⼀成分药品的，应测定其含量。
注射剂质量标准中含测指标均应规定其含量的上下限。
《要求》规定，新的中药、天然药物注射剂应进⾏⼀般药理学试验、急性毒性试验、长期毒性试验、制剂安全性试验。
如处⽅组成中含有⾸次⽤于注射给药途径的原料，还应提供遗传毒性、⽣殖毒性等试验资料，必要时尚需提供致癌性试验资料。
其处⽅中包含已上市注射剂的处⽅，且两者功能主治（适应症）基本⼀致，应增加已上市注射剂的阳性对照组，并注意两者之间剂量的可⽐性。
《要求》规定，中药、天然药物注射剂应当进⾏Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验。
《要求》对中药、天然药物注射剂说明书和包装标签的撰写也提出了明确要求。
国家⾷品药品监督管理局有关⼈⼠指出，《技术要求》将促进中药、天然药物研制⼯作进⼀步规范化、科学化和标准化，加强中药、天然药物注射剂的质量管理，保证药品安全、有效、质量可控。
化学药品注射剂工艺研究的基本技术要求
放大生产阶段验证
工艺研究阶段的验证
通过对多批样品制备过程的分析，以及对制
剂中间产品及终产品质量的分析，对工艺过 程本身是否稳定，是否易于控制进行验证和 评价。
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化学药品注射剂工艺研究的基本技术 要求
工艺验证
放大生产阶段的验证
目的：考察所采用的制备工艺在规模化生
产时的可行性，对工艺是否适合工业化生 产进行验证和评价
无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性
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选择最优剂型
化学药品注射剂工艺研究的基本技术 要求
剂型选择合理性和必要性
（三）无菌保证水平的具体考虑
首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌 保证水平的高低，原则上首选剂型应能采用终 端灭菌工艺（F0≥8），并保证SAL≤10-6
处方研究
处方组成的考察
• 原料药的理化性质、生物学性质，为处方设
计提供依据。
理化性质：外观色泽、pH、pKa、熔点、
水分、溶解度、油/水分配系数等，以及在 固态和/或溶液状态下对光、热、湿、氧等 的稳定性情况、所含杂质情况
生物学性质（如在生理环境下的稳定性、
药代动力学性质、毒副作用及治疗窗等）
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以验证在所选用量下的安全性。
改变给药途径——充分证明在注射途径下的安全
性
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化学药品注射剂工艺研究的基本技术 要求
处方研究
处方设计
处方设计应在上述对药物和辅料有关研究
的基础上，根据具体剂型的特点及临床应用 的需要，结合相关文献及具体工作实践，先 设计几种基本合理的处方，然后结合制备工 艺研究，以制剂的外观、色泽、澄明度、 pH、含量、有关物质、细菌内毒素或热原、 不溶性微粒等为评价指标，对不同处方进行 考察。通过考察确定初步处方，并明确影响 制剂质量的关键因素。
关于《中药注射剂基本技术要求》的执行细则
关于《中药注射剂基本技术要求》的执行细则发布日期：20080815 分类：中药注射剂审评要点为了落实《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，中心相关部门组织研究讨论了细化的技术要求，以保证中药注射剂的审评质量。
一、药学部分1、关于“生产工艺”资料的要求（1）“生产工艺”内容的详细程度。
该文件的详细程度应可以让具备相应知识的相关药学人员能够生产出质量符合要求的产品，该文件可有利于保证不同批次产品质量的一致性，并可作为相关核查或检查的依据。
（2）对于原辅料等要求的体现。
经讨论认为，可在“生产工艺”后面以附注的形式，明确对产品质量有明显影响的相关要求，如原料、辅料、生产所用澄清剂、吸附剂，以及关键设备等。
若附注较多可以编号。
如；附件1：**药材的质量标准（明确药材的产地、药用部位、采收期、炮制方法和条件、质量要求等）；附件2、**辅料质量标准；附件3：生产中所用到的澄清剂、吸附剂等的要求；附件4：关键设备（如超滤膜的型号、关键参数等），等等。
同时，可在制剂质量标准后注明所用药材的基原及药用部位。
（3）质量标准【制法】项撰写的要求。
质量标准中所列项目的具体要求留待以后规范标准时统一处理，暂时不变。
2、关于工艺验证的要求目前工艺验证的评价内容主要以注射剂的灭菌工艺为宜，其他内容待认识不断丰富后再要求。
3、灭菌工艺的要求中药注射剂灭菌工艺的技术要求一般可参照化学药的要求，但是，需考虑中药注射剂的特点。
应优先选用无菌保证程度较高且不影响产品稳定性的灭菌工艺。
如有充分依据证明申请品种不适宜终端灭菌且为临床必须的品种，可考虑选择滤过除菌、无菌生产工艺。
通常无菌生产工艺仅限于粉针剂及部分小容量注射剂。
在选择灭菌工艺条件时，应采用指纹图谱、含量测定、可见异物等指标，全面考察灭菌工艺对注射剂质量的影响。
4、辅料与药物的相容性相容性试验应重点考察以下情况：（1）新辅料与药物之间的相互作用；（2）辅料对性质不稳定药物的影响；（3）已有文献资料显示，辅料与药物之间可能存在的不良相互作用。
中药、天然药物注射剂基本技术要求
中药、天然药物注射剂基本技术要求为促进中药、天然药物研制工作进一步规范化、科学化和标准化，加强中药、天然药物注射剂的质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》等有关规定，特制定本技术要求。
第一部分新的中药、天然药物注射剂一、概述中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型，大多数情况下，传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的指导作用有限。
中药、天然药物注射剂的开发需要通过研究充分说明其安全性、有效性及必要性，并保证其质量的可控性。
二、立题依据中药、天然药物注射剂的处方（配伍及配比）及临床使用方法的确定，需要有相关的药效学及毒理学、药代动力学等研究结果的支持。
同时，根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择，并应符合以下要求：1．中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物性质的需要。
应该提供充分的依据说明注射给药优于其他非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势。
2．应与已上市的其他同一给药途径、同类功能主治（适应症）的注射剂进行比较，在有效性或安全性等方面具有一定优势或特色。
3．有效成份（注册分类1）制成的注射剂需要提供药代动力学的依据；多成份（注册分类2－6）制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究。
4．有效成份制成的复方注射剂及多成份制成的注射剂需进行各组分组方合理性的相关研究。
来自同一药材的同一工艺制备得到的多成份注射剂除外。
5．复方注射剂处方中如果包含已上市注射剂的处方，且其功能主治（适应症）基本一致者，应进行非临床及临床对比研究，以说明新处方注射剂在安全性或有效性方面优于原已上市的注射剂，并优于已上市的相同给药途径、同类功能主治（适应症）的产品。
三、药学部分（一）原料1．中药、天然药物注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
注射剂一致性评价关键
注射剂一致性评价关键技术要点2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。
2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。
业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。
2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。
其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。
依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的1 玻璃安瓿和玻璃小瓶根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。
在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。
以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。
实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。
丹红注射液创制及产业化关键核心技术推荐单位意见针对现代中药
丹红注射液创制及产业化关键核心技术推荐单位意见针对现代中药新药研制困难、中药品种科技含量较低等问题，山东丹红制药有限公司联合多家单位开展产学研合作攻关，开展丹红注射液创制及产业化关键核心技术研究。
该项目围绕丹红注射液创制与产业化过程中的关键科技问题，创新提出了“依据中医理论创制现代中药、依靠高端先进制药技术生产药品、依托医药前沿科技保障临床疗效”的现代中药新药创制及产业化模式，建立了相应的技术平台和关键技术，将科技创新贯穿于新药研发、制造、临床应用全过程，使丹红注射液成为现代中药新药创制及产业化的成功范例。
该项目整体技术已在山东丹红制药有限公司推广应用，显著提高了质控水平与制剂稳定性，推动其成为我国销售额最大的医药产品之一，集中体现了中医药科技创新驱动成就，引领了我国创新中药的发展方向和科技进步。
经审查，项目申报材料真实有效，相关栏目符合填写要求，公示无异议，符合国家科学技术奖推荐条件。
推荐申报2016年度国家科学技术进步一等奖。
项目简介本项目围绕丹红注射液创制与产业化关键科技问题，取得一系列重大技术突破，成功地探索出一条在中医理论指导下创制现代中药、在制药工程科技创新中实现产业化并快速成长为中药大品种的有效途径，主要内容为：1）针对心脑血管疾病，以中医气血理论认识其共同特征，选定丹参与红花配伍创制丹红注射液，二药一君一臣、内外通和，使行气活血之功尤为显著，具有临床“脑心同治”疗效优势；聚焦于中药新药产业化过程中技术瓶颈及障碍，建立5大技术平台，实现16项关键技术的创新突破，发展形成了“依据中医理论创制现代中药、依靠高端先进制药技术生产药品、依托医药前沿科技保障临床疗效”的中药新药创制及产业化模式，历经10年奋斗使丹红注射液成为我国近年创制最为成功的创新中药。
2）首创基于设计空间法的中药制药技术，通过评估生产全流程风险及辨识关键工艺参数，科学设计丹红注射液生产工艺参数操作区间，显著提高了制药工艺稳健性；攻克中药制药过程状态无法测控难题，创建中药制药过程轨迹技术，实时监控生产过程特征状态及其变化趋势，使中药质量控制从检测指标性成分发展为控制生产过程状态，有效降低了异常工况发生率；将药品质量控制与生产质量管理融合贯穿于丹红注射液制造全过程，创立了以国际前沿的QbD质控理念为导向、以生产过程稳健运行为保障、以制药过程轨迹跟踪监控为核心、以数字化GMP全面质量管理为基础的中药制药技术体系，实现了中药制药技术的高端突破，引领了国际植物药制造技术的未来发展。
药物注射剂研发技术指导意见
药物注射剂研发技术指导意见（征求意见稿）第一章总论第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。
第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。
本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。
第二章药物注射剂总体考虑第三节剂型选择基本原则。
注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。
药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。
第四节严格注射剂研发监管。
与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。
一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。
对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
第五节严格注射剂型间转换监管。
不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。
对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。
例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。
第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。
第三章注射剂研发技术要点第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。
对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的安全性、有效性、稳定性考虑，应具有明显的临床优势。
第八节药学方面须满足的基本要求药物注射剂研发的药学方面须满足如下基本要求：一是处方要求。
注射剂中试研究的技术指导原则
注射剂中试研究的技术指导原则1.确保注射剂制备过程中无菌操作。
Ensure aseptic operation during the preparation of the injection.2.严格按照药物制剂的配方比例进行注射剂的配制。
Strictly follow the formulation ratio of the drug preparation for the injection.3.确保注射剂中药物成分的稳定性和活性。
Ensure the stability and activity of the drug components in the injection.4.实验室设备应定期进行验证和校准。
Laboratory equipment should be regularly validated and calibrated.5.实验室环境应符合相关的卫生和安全标准。
The laboratory environment should meet the relevant hygiene and safety standards.6.药物配制过程中应严格控制温度和湿度。
Temperature and humidity should be strictly controlled during the drug preparation process.7.注射剂的稳定性研究应考虑多种环境因素。
The stability study of the injection should consider various environmental factors.8.实验记录应详细完整，以便进行数据分析和结果验证。
Experimental records should be detailed and complete for data analysis and result verification.9.注射剂中各成分相互作用的研究需要仔细进行。
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
/WS01/CL0055/27800.html关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知国食药监注[2008]7号2008年01月10日发布各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为落实国家局制定的《整顿和规范药品研制、生产、流通秩序工作方案》（国食药监办〔2006〕465号），严格审评审批化学药品注射剂、中药注射剂和多组分生化注射剂等安全性风险较大的3类品种。
国家局组织制定了《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》和《多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）》（以下称《技术要求》），现予发布，请参照执行，并将有关事宜通知如下：一、国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂应参照《技术要求》进行研究。
二、已经批准注册的化学药品注射剂和多组分生化药注射剂也应参照《技术要求》进行相关研究，并在申报再注册时提供相关研究资料。
三、对已上市化学药品注射剂、多组分生化药注射剂进行仿制、改变剂型或者改变给药途径研究时，研究者应当慎重考虑已上市品种的研究基础。
附件：1．化学药品注射剂基本技术要求（试行）2．多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）国家食品药品监督管理局二○○八年一月十日附件1：化学药品注射剂基本技术要求（试行）本技术要求适用于化学药品中各种注册分类的注射剂。
本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产和使用中存在的突出问题，在遵循一般评价原则的基础上，通过分析可能影响注射剂临床使用安全性的主要因素，结合品种的上市基础等，提出化学药品注射剂审评中的重点关注点和相应的技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择的必要性、合理性（一）选择注射途径给药剂型的必要性、合理性对剂型的必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素：1.药物的理化性质、稳定性和生物学特性药物的理化性质（溶解度、pKa、分配系数、吸湿性、晶型等）、稳定性（对光、湿、热的稳定性，固、液状态下的稳定性和配伍稳定性）和生物学特性（吸收、分布、代谢、消除等）可以为剂型的选择提供指导，在有些情况下甚至可能限定剂型的选择。
注射剂的制备研究报告
注射剂的制备研究报告一、引言注射剂是一种常用的药物剂型，用于将药物直接注射到人体血液或组织中。
与其他剂型相比，注射剂具有快速、准确和高生物利用度的特点，适用于需要迅速发挥药效或无法通过口服途径给药的情况。
因此，注射剂的制备研究对于药物研发和临床应用具有重要意义。
二、注射剂的制备技术1. 药物选择和配伍注射剂的制备首先需要选择适用的药物。
药物的选择要考虑其药物相容性、稳定性和生理活性等因素。
此外，当需要同时给予多种药物时，还需要考虑药物的相互作用和配伍稳定性，以避免发生不良反应或降低疗效。
因此，药物选择和配伍是注射剂制备的关键步骤。
2. 剂量确定和溶解制备注射剂时，需要确定合适的药物剂量。
这需要综合考虑患者的年龄、性别、病情和体重等因素，以达到最佳疗效。
同时，某些药物可能需要进行溶解，以便更好地通过注射途径给药。
对于难以溶解的药物，可以考虑使用辅助溶剂或改良剂型，以提高药物的溶解度和稳定性。
3. 质量控制和灭菌在注射剂的制备过程中，质量控制是至关重要的。
制备过程中需要进行严格的质量检测，包括药物纯度、配方准确性、质量稳定性等。
此外，注射剂还需要进行灭菌处理，以消除可能存在的微生物污染。
灭菌方法可以选择热灭菌、辐射灭菌或滤过灭菌等方法。
4. 包装和储存完成制备的注射剂需要进行适当的包装和储存，以确保其质量和稳定性。
包装材料应具有良好的密封性和防漏性，以防止药物的污染和失效。
同时，注射剂的储存条件也需要控制在一定的温度和湿度范围内，以延长其有效期。
三、注射剂制备研究的挑战和发展方向1. 制备工艺的优化注射剂的制备过程中存在许多工艺参数，如溶解度、溶解温度、溶解时间、配方比例等。
优化这些制备工艺参数可以提高药物的溶解度和稳定性，从而提高注射剂的质量和疗效。
2. 新型载体和输送系统的研发随着药物的多样化和个体化需求的增加，需要开发新型的载体和输送系统以满足不同的药物给药要求。
这包括纳米颗粒、脂质体、聚合物等，可以提高药物的生物利用度和目标输送效果。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514 DOCX 文档
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》20200514一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
《中药、天然药物注射剂基本技术要求》
《中药、天然药物注射剂基本技术要求》为促进中药、天然药物研制工作进一步规范化、科学化和标准化，加强中药、天然药物注射剂的质量管理，根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》等有关规定，特制定本技术要求。
第一部分新的中药、天然药物注射剂一、概述中药、天然药物注射剂的给药途径不同于传统剂型，大多数情况下，传统用药经验对注射剂处方组成的配伍及配比的指导作用有限。
中药、天然药物注射剂的开发需要通过研究充分说明其安全性、有效性及必要性，并保证其质量的可控性。
二、立题依据中药、天然药物注射剂的处方（配伍及配比）及临床使用方法的确定，需要有相关的药效学及毒理学、药代动力学等研究结果的支持。
同时，根据临床用药安全、有效、方便的原则，注射给药途径应该是解决口服等其他非注射给药途径不能有效发挥作用时的剂型选择，并应符合以下要求：1．中药、天然药物注射剂的研发应符合临床治疗和药物性质的需要。
应该提供充分的依据说明注射给药优于其他非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势。
2．应与已上市的其他同一给药途径、同类功能主治（适应症）的注射剂进行比较，在有效性或安全性等方面具有一定优势或特色。
3．有效成份（注册分类1）制成的注射剂需要提供药代动力学的依据；多成份（注册分类2－6）制成的注射剂需要进行药代动力学探索性研究。
4．有效成份制成的复方注射剂及多成份制成的注射剂需进行各组分组方合理性的相关研究。
来自同一药材的同一工艺制备得到的多成份注射剂除外。
5．复方注射剂处方中如果包含已上市注射剂的处方，且其功能主治（适应症）基本一致者，应进行非临床及临床对比研究，以说明新处方注射剂在安全性或有效性方面优于原已上市的注射剂，并优于已上市的相同给药途径、同类功能主治（适应症）的产品。
三、药学部分（一）原料1．中药、天然药物注射剂处方中的原料应为具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。
中药注射剂上市后研究和评价工作的方案
中药注射剂上市后研究和评价工作的方案中药注射剂是一种将中药制剂经过科学研制后，以注射剂的形式给予患者使用的药物。
随着中医药在临床应用中逐渐得到重视，中药注射剂的研发和上市越来越多。
然而，由于中药注射剂的特殊性，其研究和评价工作需要一定的方案和方法。
本文将从中药注射剂的研究设计、临床评价和安全性评估等方面，提出一套系统性的研究和评价工作方案。
一、中药注射剂的研究设计1. 确定研究目的：明确中药注射剂的研究目的，例如疗效观察、安全性评估等。
2. 研究设计：根据研究目的，选择适当的研究设计，如随机对照试验、前瞻性队列研究等。
3. 样本选择：根据研究设计，确定纳入研究的患者样本，包括临床诊断标准、包含和排除标准等。
二、中药注射剂的临床评价1. 主要观察指标：确定中药注射剂疗效评价的主要观察指标，如临床疗效、疾病缓解率、感染指标等。
2. 次要观察指标：除主要观察指标外，还需要考虑一些次要观察指标，如生命质量评估、生物标志物检测等。
3. 定量评价：根据研究设计和观察指标，采用适当的统计方法对数据进行定量评价，如生存分析、卡方检验等。
4. 安全性评价：对中药注射剂的不良反应、毒副作用进行评价，包括严重不良事件的记录和分析、不良反应发生率的统计等。
三、中药注射剂的安全性评估1. 药物安全性评价：对中药注射剂的药理学、药代动力学、毒理学等进行实验研究，评估其安全性，如急性毒性实验、长期毒性实验等。
2. 不良事件监测：对中药注射剂上市后的临床使用进行监测，重点关注不良事件的上报、分类、统计和分析。
3. 相关疾病风险评估：对中药注射剂与相关疾病之间的关联性进行评估，如肝肾功能异常、过敏反应等。
以上方案仅为对中药注射剂上市后研究和评价工作进行初步规划，具体实施时需根据不同中药注射剂的特点及其所治疾病的临床特点进行相应调整。
同时，严格遵守伦理规范，保障研究工作的科学性和可靠性。
中药注射剂的研究和评价工作的改进将有助于提高其临床应用的安全性和有效性，进一步推动中医药的发展。
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药物注射剂研发技术指导意见（征求意见稿）第一章总论第一节为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，严格药物注射剂审评审批有关要求，我中心制定《药物注射剂研发的技术指导意见》（以下简称意见）。
第二节本意见适用于药品上市许可持有人药物研发，也适用于药品审评中心技术审评。
本意见适用于化学药品注射剂（包括多组分生化药注射剂）和生物制品注射剂，不适用于中药注射剂。
第二章药物注射剂总体考虑第三节剂型选择基本原则。
注射剂可分为溶液型、注射用无菌粉末、注射用浓溶液以及乳剂、混悬剂、注射用油溶液、注射用微球、胶束、纳米粒、脂质体等特殊类型载药系统的注射剂。
药物注射剂剂型的研发，以满足临床治疗需求为前提，并综合药物的理化性质、生物学特性等因素，做出科学、合理的选择。
第四节严格注射剂研发监管。
与口服制剂相比，注射剂直接注入人体，是风险程度高的药物剂型。
一般情况下，口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂；肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等。
对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。
第五节严格注射剂型间转换监管。
不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。
对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。
例如，需要说明包括但不限于有效性安全性的变化、治疗顺应性的变化，能够体现出临床优势或明显降低医疗支出成本等。
第六节对于多组分生化药物和生物制品注射剂，除考虑上述第三、四、五条要求外，还需充分结合自身特点，体现其生物学特性。
第三章注射剂研发技术要点第七节注射剂应围绕疾病治疗需求并结合药物理化学性质合理研发。
对于改规格、改剂型、改盐基注射剂的开发，从药物的安全性、有效性、稳定性考虑，应具有明显的临床优势。
第八节药学方面须满足的基本要求药物注射剂研发的药学方面须满足如下基本要求：一是处方要求。
注射剂所采用的原料药、辅料、包装容器/材料须符合供注射用的质量要求，并进行登记、公示，与制剂共同审评。
对于原料、辅料、包装容器/材料应建立完善的质量保证体系,在杂质（包括元素杂质等）、微生物限度、热原/细菌内毒素等方面应建立严格的控制措施和标准。
药物和辅料、包材的相容性应符合要求。
对于仿制药应尽量按照与参比制剂一致的原则选择原料药、辅料，通过质量源于设计的原理进行处方、工艺研究；对特殊类型注射剂，需客观的、有针对性的评价原料、辅料和包装材料间的相容性，并结合工艺过程确认辅料的性质对制剂特性的影响。
注射剂中应对抑菌剂的使用严格控制，原则上不建议使用抑菌剂。
必须加入抑菌剂的注射剂，应建立抑菌剂的质量要求，并按照中国药典现行版要求提供抑菌效力验证结果及安全性的综合评价。
除另有规定外，静脉注射、鞘内注射、硬膜外注射等注射剂，不得添加抑菌剂。
二是工艺要求。
灭菌/无菌生产工艺是注射剂的关键工艺步骤，须依据灭菌决策树选择合理的灭菌/无菌生产工艺，对灭菌/无菌工艺进行验证，并提供在拟定的工业生产规模生产线进行的工艺验证方案和报告。
关注特殊类型注射剂生产过程中影响制剂特性的工艺因素，对生产工艺进行验证，并提供在拟定的商业化生产线进行的工艺验证方案和报告。
申报上市的注册批应该确实保证产品和工艺过程具有工业生产规模下的可行性，并提供验证资料。
对特殊类型注射剂，注册批生产规模一般至少是工业生产规模的五分之一或至少生产1000支/瓶，两者中选较大者。
对工业生产规模少于1000支/瓶的特殊品种，注册批生产规模应与工业生产规模一致。
三是药物包材相容性。
对于直接接触药品的包材，重点关注因素包括容器的保护作用、相容性（详见化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（20161228）、化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）、化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行））、安全性与功能性，注射剂所用包材应在满足临床使用需要的同时与药物及辅料具有良好的相容性。
对于玻璃容器应关注药液对玻璃的侵蚀。
四是质量研究、质量标准和稳定性。
应研究注射剂的原料、辅料、包装材料的质量，建立质量标准。
对制剂应进行全面的质量研究和稳定性（趋势）研究，在确保无菌、热原/细菌内毒素符合要求基础上，结合具体制剂品种的特点开展针对性的质量研究并制定相关质量标准。
质量及质量标准应关注工艺过程、使用过程中注射剂的质量（物理、化学和生物学特性）。
注射剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。
对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验。
对于临用前要调配的产品，应研究调配过程及其调配物的稳定性，确保调配、使用过程中药物的安全性、有效性。
对注射剂或调配物与给药器具的相容性、给药过程中给药器具对药物的吸附进行研究。
五是特殊类型注射剂。
应研究药物释放等与安全性、有效性、质量可控性有关的指标并建立相应标准，必要时应通过动物试验放行，并提出替代方法；应考察制剂的形态学等物理特性对制剂安全性、有效性、稳定性的影响。
鼓励进行制剂体内释放及处置过程的研究。
第九节临床使用方面须满足的基本要求。
为便于临床使用和控制风险，必须针对临床使用过程各个环节的特殊要求，开展全面系统的研究，并将其纳入说明书相关项下，指导临床用药。
以静脉滴注的粉针剂为例，需要说明包括但不限于其溶解环节的溶媒选择和溶解方法；稀释环节的稀释液选择（应关注稀释液的pH值、渗透压等）和操作方法、操作环境、药物相互作用及配伍禁忌，稀释后的贮存条件及贮存时间，以及使用前检查要求；给药部位选择、滴注浓度及速度、多次给药时留置针的处置，给药过程中及给药后的注意事项，以及多路静脉通道的相互影响；药物配伍稳定性；患者用药须知等。
对于儿童用制剂，尚需有准确的剂量分割方法等。
其他制剂应结合制剂及其工艺的特点进行相关研究。
第四章其他要求第十节严格注射剂说明书管理。
说明书中用法用量，应遵循能采用口服途径给药的尽量不采用注射途径给药的基本原则。
在注射剂产品说明书中，应标明在临床紧急救治或不能经口服用药情况下使用，或作为暂时不能经口服用药的临时替代等提示性内容。
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