相对低分子质量肝素的药理及临床应用_刘德绩

相对低分子质量肝素的药理及临床应用刘德绩　(青岛市临床医学研究所药学研究室　青岛266011)【中图分类号】R969;R973 【文献标识码】E 【文章编号】1007-4406(2000)03-0194-03 在经历了近20年的研究后,相对低分子质量肝素(lo w molecula r w eigh t hepa rins,LMW H)作为一类重要的抗血栓形成药已确立了自己的适当地位。

它们在预防和治疗静脉血栓栓塞性疾病中已证实是安全有效的,而且在使用肝素治疗中的一些危险并发症,如肝素诱发的血小板减少或骨质疏松症等,当使用LMW H 时较少发生[1]。

1　生化及药理[1～3]LM W H 是由右旋葡萄糖胺和右旋葡萄糖醛酸(或伊杜糖醛酸)交替组成的一种氨基葡聚糖。

它是具有抗凝血活性肝素的片段。

商业LMW H 是通过标准肝素的化学法或酶解聚法生产,平均M r 4000～6500。

LMW H 在具有相对较低抗Ⅱa 活性的同时,保持着充分的抗X a 活性。

它对血小板的聚集作用比肝素低,对血液凝固试验如活性部分凝血激酶时间无明显作用,当采用标准预防剂量时,一般不需实验室监测。

1.1作用机制[1,2]　肝素作为一种抗凝血药,其作用是通过结合与催化抗凝血酶Ⅲ,一种血浆丝氨酸蛋白酶抑制物而产生的。

肝素与抗凝血酶Ⅲ形成复合物,抑制几种促凝血丝氨酸蛋白酶,包括凝血因子Ⅱa 、IX a 、X a 、X I a 和X Ⅱa 。

肝素的催化活性既依赖肝素分子内多糖链长,又依赖其分子内特定戊糖的排列顺序,它对抗凝血酶Ⅲ是一高亲和力的结合部位。

与标准肝素相比,LMW H 抗栓作用较强,而抗凝作用较弱,这是因为M r 在5000以下的肝素,每个M r 只含有16～20个单糖,这个长度不足以与凝血酶结合,只能抑制因子X a ,LMW H 抗X a /抗Ⅱa 为 3.5∶1,而肝素为1∶1。

LMW H 与血小板的亲和力较低,因而并发血小板减少和出血的不良反应较少。

这是因为LMW H 不像标准肝素那样,有比较多的负电荷区可以同血小板表面的正电荷区结合。

同理,LM W H 对内皮细胞的影响也比较小。

此外,内源性抗肝素物质如血小板第4因子(PF 4)对其中和作用也较少。

1.2药物动力学[1～3]　各种LMW H 具有不同的药物动力学参数,如替地肝素的生物利用度为90%,sc 后的半衰期为2～4h ,血浆存留时间约为肝素的两倍,作用时间长达24h ;依诺肝素注射后体内存留时间较长,作用维持时间较久。

iv 后抗X a 的活性半衰期为275min,是肝素的8倍,抗Ⅱa 的活性半衰期为40min,与肝素相似。

LMW H M r 小,sc 容易吸收,因而可以sc 。

由于LM W H 生物利用度几乎是100%,不与内皮细胞结合,与血浆蛋白结合很少及在富血小板状态下抑制凝血酶作用极强,所以其抗血栓形成的效果比肝素好。

2　临床应用2.1预防静脉血栓栓塞2.1.1整形外科　在全膝或髋关节置换术病人中,LMW H 可产生安全有效的预防作用。

但随整形术的不同效果各异。

对于全髋关节置换术,其作用与调整剂量sc 的标准肝素及低强度po 抗凝血药一样有效[4,5];而对全膝关节置换术病人,LMW H 比所有其他以抗凝血药为主的预防治疗更明显有效[6,7]。

2.1.2普外手术　在普外手术中接受LMW H 的病人与接受低剂量标准肝素预防的病人相比,静脉血栓栓塞有适度下降。

在一项研究中,接受LMW H 的病人严重出血的发病率比接受标准肝素者明显较少[8],尤其对那些普外手术有高度危险的病人,例如因恶性肿瘤接受腹部或骨盆手术的病人,采用LMW H 预防可能是适当的[1]。

2.1.3急性脊髓损伤　约40%急性脊髓损伤病人可发生深部静脉血栓形成,多发于损伤后2w k 内,静脉血栓形成和肺栓塞的发病率分别可达14.5%和 4.6%;两项小型试验提示[9,10],LM W H 在急性脊髓损伤病人中是有效的。

虽然调整标准肝素剂量使活化部分凝血激酶时间在治疗范围下限时也可能有效,但这种给药方案常可产生一种不可接受的高出血率。

2.1.4多发性外伤　对344例重大外伤病人和无·194·　中国临床药学杂志　C HIN ESE J O U RN AL O F CL IN ICA L PHA RM A CY 2000年第9卷第3期　颅内出血证据病人的随机性研究表明,LMW H使静脉血栓形成的总体发病率从44%降至31%(P< 0.05),使近端血栓形成的发病率从15%降至6% (P=0.09)[11]。

2.1.5内科疾病　患缺血性卒中的病人,轻瘫或瘫痪腿深部静脉血栓形成的总体发病率为42%[12]。

在一项随机性试验中,LMW H在降低静脉血栓形成发病率中优于对照组,而且不增加出血发生率。

在一项LMW H与安慰剂的比较研究中,LMW H使年龄65y以上的内科病人由纤维蛋白原扫描检出的小腿静脉血栓形成的发病率从9.1%降至3.0%(P< 0.05),而且未见有任何出血增加。

2.1.6股动脉月国动脉分流术移植物通畅　给予LM W H的病人移植物存活1a者78%,给予阿司匹林和双嘧达莫的病人移植物存活1a者为64%(P <0.05)[13]。

2.1.7预防再次心肌梗死　据报道[14]依诺肝素对控制第Ⅷ因子(vo n willebrand,VW)水平更为有效。

68例心肌梗死或心绞痛的病人中,VW因子水平较低者,不易死亡、再次心梗或复发心绞痛。

VW 因子升高最多者较升高最少者发生反复心绞痛或心肌梗死的可能性高 6.5倍。

而且一般说来,接受依诺肝素治疗病人的VW因子平均升高8.7%,而接受普通肝素病人的VW因子平均升高93.9%。

在不稳定心绞痛或无Q波心肌梗死病人中,34例用依诺肝素的病人2w k后9例(26%)再次发生心绞痛或心肌梗死,而34例用普通肝素者中半数再发心绞痛或心肌梗死。

依诺肝素一方面通过VW因子-糖蛋白的相互作用减少血小板的沉积,另一方面通过VW 因子-VⅢ因子的相互作用减少凝血酶的产生。

这些作用可以阻止VW因子进一步释放并更好控制正在进行着的血栓形成过程。

2.2血栓形成的治疗2.2.1静脉血栓形成　对LM W H与标准肝素治疗深部静脉血栓形成病人,通过治疗前后静脉造影显示,LMW H阻止血栓增大的作用优于标准肝素。

使用LM W H血栓减小的病人为64%,血栓增大者6%,复发的病人2.7%,发生严重出血者0.9%;而标准肝素分别相应为50%、12%、7.0%和3.2%(P <0.01)[15～17]。

2.2.2不稳定型心绞痛　Cohen等[18]报道给予LM W H的病人,死亡、心肌梗死或再发心绞痛的发生率比给予标准肝素的病人低(16.5%∶19.8%,P <0.05),而严重出血的发生率两组相似(分别为6.5%和7.0%)。

根据这些数据,认为LMW H在不稳定型心绞痛病人中至少像标准肝素一样有效,而且它更方便,因为不需监测。

2.3缺血性卒中　Kay等[19]报道在312例患急性缺血性卒中病人中,于症状发作后48h内,随机给予sc LMW H两种方案中的一种[每次4100U(抗X a),qd或bid],或给予安慰剂。

治疗10d跟踪6 mo,LMW H效果优于安慰剂。

给予LM W H(bid和qd)的病人,死亡或日常生活变为依赖他人者分别为45%和52%,安慰剂组为65%(P<0.01)。

2.3区域麻醉中的使用准则[1]2.3.1术前　手术前接受LMW H预防血栓形成的病人,可以认为已具有改变的血凝。

同时给予影响止血的药物,如抗血小板药、标准肝素或右旋糖酐可使手术中包括椎管血肿在内的出血并发症发生的危险性增加。

在手术前接受LMW H的病人中,单次量脊椎麻醉可能是最安全的神经阻滞技术。

穿刺针放置应至少在LMW H最后一次剂量后10～12h,随后给药应至少延迟到穿刺针放置后2h。

当穿刺针放置中有出血时,可能成为手术后开始血栓预防再推迟的根据。

2.3.2术后　手术后开始LMW H预防血栓的病人,可能安全地经受单次量及持续的置管术。

如果选择一种持续置管术,最好将硬膜外导管留置过夜并于d2拔除,拔管后2h给第一次剂量的LMW H。

对于任何一种LMW H预防方案,拔管的时间选择都是至关重要的。

应至少延迟至LMW H一次剂量后10～12h拔管,拔管后2h内不应继续给药。

应严密监测病人手术期间脊髓压迫的早期体征,如麻木或虚弱的进行性加重及肠和膀胱功能紊乱。

如怀疑有椎管血肿,必须立即拍片证实,因延迟可能导致不可逆的脊髓局部缺血。

治疗选择为减压椎板切除术,如手术延缓8h以上,恢复是不大可能的[20]。

在接受区域麻醉和LMW H结合治疗的病人中,这些准则在减少椎管血肿发生率中已明显见效。

对LMW H生化与药理知识的详尽了解,将允许有最适宜的区域麻醉治疗,同时使椎管内出血及静脉血栓栓塞的危险性减至最低。

3　结语LMW H在预防和治疗静脉血栓栓塞中已证明·195·　中国临床药学杂志　CHIN ESE J O U RN A L O F CL IN ICA L P HA RM ACY　2000年第9卷第3期　安全有效,并显示出预防和治疗动脉血栓形成的希望。

它在药物动力学方面的优点已不需实验室监测,并使其应用向门诊病人静脉血栓形成治疗阶段发展,未来它的应用可能会增多。

然而,LMW H 和肝素都有的局限性也促进了新抗血栓形成药的发展。

包括水蛭素、因子X a 抑制剂、组织-因子-通道抑制剂及血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受体拮抗剂。

随着这些药物及更新一些药物的问世,我们预防和治疗血栓形成疾病的能力可能会有实质性的改善。

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