肿瘤遗传学
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肿瘤遗传学
第十一章肿瘤遗传学 Cancer Genetics1.肿瘤是一大类疾病，种类在100种以上，涉及到人体的所有脏器和组织器官。
2.2018年2月，《2018中国肿瘤登记年报》发布，2014年新发肿瘤病例约为380.4万例，平均每天确诊1万余人，每分钟就有7人被诊断为癌症。
估计每年因癌症死亡病例达270万例。
我国居民因癌症死亡的几率是13%，即每7-8人中会有1人因癌症死亡。
3.全国恶性肿瘤发病率前三位是肺癌、胃癌、结直肠癌，死亡率前三位是肺癌、肝癌、胃癌。
4.近20年来，我国癌症呈现年轻化及发病率和死亡率“三线”走高的趋势。
5.四个特点：（1）男性死亡率高于女性，为1.68:1（2）肺癌居癌症死亡首位（3）癌症呈地域分布明显（4）癌症发病呈现年轻化趋势6.肿瘤遗传学：研究遗传因素在恶性肿瘤的发生、发展、易感、防治及预后中作用的学科。
交叉学科第一节肿瘤与遗传的关系1.肿瘤发病率的种族差异2.肿瘤的家族聚集现象3.环境因素致癌的个体差异4.致癌因子代谢与肿瘤5.免疫缺陷与肿瘤核辐射可引起白血病、皮肤癌、甲状腺癌电离辐射可引起白血病紫外线照射可致皮肤癌3,4-苯并芘可引起肺癌亚硝酸盐可导致肝癌和食道癌黄曲霉素可诱发肝癌乙肝病毒可引起肝癌乳头瘤病毒、疱疹病毒可引起子宫颈癌EB病毒可引起鼻咽癌和某些淋巴瘤肿瘤的易感性6.个体的肿瘤遗传易感性是由特定的基因-染色体组合决定的。
迄今为止，对这些易感基因如何发挥作用还不很清楚，但有一些事件表明，它们可能是通过生化代谢途径、免疫反应和细胞分裂等机制促进肿瘤发生。
7.酶活性异常酶活性改变可影响致癌物质在体内的代谢反应；另一方面，酶的缺乏也可导致对肿瘤的易感状态。
8.遗传性免疫缺陷机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，同时也能识别成为“异已”的突变细胞并加以排斥，免疫缺陷能使突变细胞逃脱这种监视而发展成为肿瘤。
许多免疫缺陷患者都有易患肿瘤的倾向。
一、肿瘤的家族聚集现象(一)癌家族(cancer family,CF)癌家族: 指一个家系中恶性肿瘤的发病率高。
肿瘤遗传学
20世纪70年代初，美国生化遗传学家A·G·克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须 经过两次突变才能形成。在此基础上，1976年H·L·林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》 专著。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
20世纪80年代初，遗传工程和哺乳动物细胞体外转化技术的应用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐 明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
遗传背景
单基因遗传的肿瘤
人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双 侧发生或多发性的，例如遗传性的视膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性 方式遗传的。动物实验中发现在同一外界致瘤因素刺激下，不同基因型的动物发病率不同。人类某些肿瘤有明显 家族遗传倾向。如结肠多发性息肉、视膜母细胞瘤、神经纤维瘤、肾母细胞瘤等。也有一些患者有肿瘤家族史， 父母兄妹中易患肿瘤，但肿瘤类型可各不相同。肿瘤家族史或遗传因素在肿瘤发病中仅是一种“易感性”，作为 环境致癌因素作用的基础。
双生儿法
双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也 有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供宝贵的资料。 例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子 双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于：① 可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判断遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用双生儿肿瘤发生的 不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。
简史
1866年，法国外科医生皮埃尔·保尔·布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其 他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了 人们对恶性肿瘤的遗传背景的注意。
ch12 肿瘤遗传学
①突变
②基因扩增
③染色体重排 ④病毒诱导与启动子插入
突变
（point mutation ）
体细胞内的原癌基因可以因点突变而成为癌基因， 产生异常的基因产物；也可以由于点突变使基因摆 脱正常的调控而过度表达。
膀胱癌细胞株由于癌基因ras的12位密码子GGC
有转化细胞的特征。
变为GTC，使甘氨酸变为缬氨酸，结果导致细胞具
肿瘤抑制基因-P53
P53在人类50%的肿瘤都存在突变，如结肠癌、乳腺癌、肝 癌、肺癌等。 P53基因定位于17p13.1，长20kb，含有11个外显子，编 码393个氨基酸，其分子量为53KD。 野生型的P53蛋白是核内一种磷酸化蛋白，作为转录因子 可与特异的DNA序列结合。 P53是基因组保卫者： 一定的外界刺激如DNA损伤、应急等可引起细胞内p53蛋 白水平升高，激活一系列下游靶基因的转录，诱导细胞周 期G1期阻断、诱导细胞调亡、诱导细胞分化、保护基因组 的完整性以及抑制肿瘤细胞的生长等。
视网膜母细胞瘤 （RB）
遗传性 AD遗传 家族史 双侧 早发 20～25%
非遗传性（散发型） 散发 无 单侧(约90%） 晚发 75～80%
二次突变学说的主要论点（两次打击学说）
遗传性肿瘤病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，并且传递给胚胎发育的每一个体细胞，第二 次突变随机发生在体细胞中。在这种情况下， 双侧视网膜的细胞都有可能发生第二次突变并形 成肿瘤。（生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤） 非遗传性肿瘤是同一个体细胞发生两次独立 的突变，而在双侧视网膜同一细胞都发生二次突 变的可能性较小。（正常体细胞两次突变 散发性肿瘤）
第十二章 肿瘤遗传学
(cancer genetics)
肿瘤遗传学
在散发性病例中，两次突变均发生在同一体细胞（如 视网膜母细胞）内，使两份正常的等位基因均突变而 失活，这种机会一般较少。故散发性病例在临床上具 有单发性和单侧性的特点。（图10-5）
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
二、单克隆起源假说
肿瘤是由单个突变细胞增殖而成的，即肿瘤是突变 细胞单克隆增殖群，称为肿瘤的单克隆起源假说。
神经纤维瘤基因NF1定位于17q11.2，是一种抑癌基
因，呈常染色体显性遗传。
二、多基因遗传的肿瘤
大多数肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作 用的结果，属于多基因遗传的肿瘤。
易感基因：在特定的环境条件下某些基因的编码产物 能够导致遗传性疾病或获得疾病易感性，这类基因称 为易感基因。
已发现乳腺癌、肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、宫颈癌 等肿瘤具有其特定的易感基因。这类疾病在人群中的 发病率大于0.1%，患者一级亲属的发病风险高于一 般群体。
影响鼻咽癌的发病风险。
易感基因导致肿瘤发生的可能机制
一些证据表明易感基因与环境因素相互作用，可 能通过生化的、免疫的和细胞分裂的机制促进肿 瘤发生。
例如肺癌患者芳烃羟化酶（AHH）的活性显著高于 正常人群；而着色性干皮病DNA修复酶缺陷导致细 胞恶变；免疫缺陷使得突变细胞得以逃脱免疫监视而 发展成为恶性肿瘤,如Bruton低丙种球蛋白血症患者 易患白血病和淋巴系统肿瘤。
2.染色体易位与基因重排
例如人Burkitt淋巴瘤中 8q24的C-MYC易位至14q32 免疫球蛋白重链的基因位点上，后者是人类非常活跃 的基因，这种易位使细胞癌基因C-MYC过度表达而成 为癌基因（图10-3）。
3.启动子或增强子插入
如逆转录酶病毒基因组含有长末端重复序列（long terminal repeat sequence，LTR），具有启动子、增 强子等调控成分，当逆转录酶病毒感染细胞时，LTR 插入c-onc的上游，使c-onc过度表达，导致细胞癌变。
肿瘤遗传学
激活的癌基因可以引起家族性肿瘤吗？
体细胞的遗传改变不能传递给后代。相反生殖 系突变可能传递给后代。那么，如果多数散发 性肿瘤是由于多个癌基因在体细胞内连续突变 所致，是否某些家族性肿瘤是由于生殖系的癌 基因激活所致的呢？
但研究发现，尽管原癌基因突变在散发性肿瘤 的体细胞突变中发挥重要作用，但在家族性肿 瘤的生殖系中一般没有该基因的突变。
RB
Cyclin/cdk
E2F
磷酸化 E2F
G1
S
M
G2
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白 (cyclin-dependent kinase inhibitor, CKI)
对细胞同期调控机制的深入了解导致一类重要 的抑癌基因——CKI的发现，包括多种成员， 其中P21、P27、P57属广谱的CDK抑制特，而 P15、P16、P18、P19是CDK4/CDK6的特异性 抑制物。它们在细胞同期调控及肿瘤发生中的 作用已引起广泛的关注。
进一步分析表明，许多视网膜母细胞瘤中， 这个RB发生缺失，在另外一些RB瘤中，基因 虽完整，但在剪接点有一个点突变，从而产生 异常的RB蛋白，用表达载体把RB基因导入肿 瘤细胞，可使其生长特性恢复正常，说明这个 克隆的基因具有人们期待的肿瘤抑制基因的应 有特性，RB基因是人们克隆的第一个肿瘤抑 制基因。
胞进程
人类c-onc编码蛋白质的功能
癌基因的激活机制：
1、点突变 如RAS蛋白产物12位密码子突变阻止 Ras从活性形成向失活形成的转变，从而引起 细胞生长失控。
2、病毒诱导与启动子插入 细胞癌基因附近一旦 被插入一个强大启动子，如逆转录病毒的LTR， 也可被激活。
3、基因扩增 某些癌基因DNA片断有时可扩增 数十倍乃至数百倍
肿瘤遗传学
致癌因子
体细胞
DNA损伤
修复 突变细胞
死亡 增殖 肿瘤
突变阶段
促癌阶段
两次击中假说
1971，Knudson 研究了视网膜母细胞瘤发生过程后提
出，它认为恶性肿瘤的发生必须经过 二次或二次以上的突变。 第一次突变发生在生殖细胞或由父母遗传得来，为合子 前突变，也可能发生在体细胞； 第二次突变则均发生在体细胞
末端缺失
中间缺失
p- 表示短臂缺失 q- 表示长臂缺失
杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）
是一种特殊类型的染色体缺失，常指正常等 位基 因的丢失而保留异常的突变等位基因。
缺失的遗传学效应
破坏了生物长期适应的基因平衡，从而出现不 育或致死效应
缺失导致原癌基因的激活功能加强或肿瘤抑制 基因的失活
物理、化学和生物学因素 父亲年龄：
男性年龄对突变的影响远大于女性。 父亲的年龄越大，DNA复制的次数越多，精子出现
突变的概率也越高
性别：男性突变率高于女性 遗传背景
个体的易感性差异
癌家族综合征 家族性癌
种族的易感性差异
华人的鼻咽癌发生率较白人高34倍
2. DNA损伤和修复 单个细胞的DNA在24小时内约出现1万次损伤。 DNA损伤的产生
的这些DNA序列。
癌基因（oncogene）原癌基
突变
因的变异形式
原癌基因
癌基因
理解：
细胞癌基因是细胞正常生长、分化所必需 的，是生长发育过程中所不可缺少的。 在发育过程中的一定时间、一定组织中定 量的表达，产生生命活动中所必需的蛋白 质，促进某些生命过程的进行，使生长发 育得以实现。在机体生长发育过程完成后 多处于关闭状态，即不表达或低表达。 一 旦在错误的时间，不恰当地点，不适量表 达即可能导致细胞无限制的增长而趋于恶 性转化。
肿瘤遗传学(cancer-genetics)
第八页，编辑于星期日：十八点 十二分。
第九页，编辑于星期日：十八点 十二分。
染色体畸变是肿瘤发生的原因？结 果？
第十页，编辑于星期日：十八点 十二分。
二、癌基因（Oncogene）
• 概念
一类影响正常细胞生长发育的基因。
原癌基因：一类控制细胞增殖与分化的基因， 其突变或过度表达能够使细胞癌变。
3、染色体不稳定与肿瘤
染色体不稳定是许多肿瘤所具有的共同 特征。包括染色体数目异常和结构异常。
（1）数目异常的特征描述
染色体数目极度紊乱（非整倍体、假二倍体、 三倍体、四倍体等）。
第五页，编辑于星期日：十八点 十二分。
a. 同一染色体数目的某种细胞系占优势（%），即 该肿瘤的干系（stem line）。
• 此外，肿瘤转移基因和转移抑制基因， 血管生成基因和抗血管生成基因，细胞 凋亡与抗凋亡基因、信号传导基因与肿 瘤发生的关系也是研究的热点。
第十六页，编辑于星期日：十八点 十二分。
四、肿瘤二次突变论学说
主要论点：
遗传性肿瘤 生殖细胞或 生殖细胞形成前 发生一次突变
非遗传性肿瘤 两次突变均发生在体细胞
• 一种肿瘤细胞中可以有多种结构异常，同一种结 构异常可以出现在多种肿瘤中。
• 标记染色体：一种结构异常的染色体较多出现在某 种肿瘤细胞中，即称为该肿瘤的标记染色体。（ph 染色体及临床意义）
• 标记染色体、特异性标记染色体、非特异性标记染 色体概念的区别。
第七页，编辑于星期日：十八点 十二分。
4.某些有遗传缺陷的疾病易导致肿瘤的发生
肿瘤遗传学(cancer genetics)
肿瘤遗传学从遗传方式、遗传流行病学、 细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发 生的机制与规律，探讨肿瘤防治新途径，研 究恶性肿瘤（癌）的发生与遗传和环境间的 关系的学科。
第九页，编辑于星期日：十八点 十二分。
染色体畸变是肿瘤发生的原因？结 果？
第十页，编辑于星期日：十八点 十二分。
二、癌基因（Oncogene）
• 概念
一类影响正常细胞生长发育的基因。
原癌基因：一类控制细胞增殖与分化的基因， 其突变或过度表达能够使细胞癌变。
3、染色体不稳定与肿瘤
染色体不稳定是许多肿瘤所具有的共同 特征。包括染色体数目异常和结构异常。
（1）数目异常的特征描述
染色体数目极度紊乱（非整倍体、假二倍体、 三倍体、四倍体等）。
第五页，编辑于星期日：十八点 十二分。
a. 同一染色体数目的某种细胞系占优势（%），即 该肿瘤的干系（stem line）。
• 此外，肿瘤转移基因和转移抑制基因， 血管生成基因和抗血管生成基因，细胞 凋亡与抗凋亡基因、信号传导基因与肿 瘤发生的关系也是研究的热点。
第十六页，编辑于星期日：十八点 十二分。
四、肿瘤二次突变论学说
主要论点：
遗传性肿瘤 生殖细胞或 生殖细胞形成前 发生一次突变
非遗传性肿瘤 两次突变均发生在体细胞
• 一种肿瘤细胞中可以有多种结构异常，同一种结 构异常可以出现在多种肿瘤中。
• 标记染色体：一种结构异常的染色体较多出现在某 种肿瘤细胞中，即称为该肿瘤的标记染色体。（ph 染色体及临床意义）
• 标记染色体、特异性标记染色体、非特异性标记染 色体概念的区别。
第七页，编辑于星期日：十八点 十二分。
4.某些有遗传缺陷的疾病易导致肿瘤的发生
肿瘤遗传学(cancer genetics)
肿瘤遗传学从遗传方式、遗传流行病学、 细胞遗传和分子遗传等不同方面分析肿瘤发 生的机制与规律，探讨肿瘤防治新途径，研 究恶性肿瘤（癌）的发生与遗传和环境间的 关系的学科。
第十八节 肿瘤遗传学
特点：1.肿瘤发生率高； 2.某种肿瘤（腺癌、肉瘤）发病率高； 3.肿瘤有多发性（部位）； 4.发病年龄早； 5.符合常染色体显性遗传特点。
Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的 癌家族综合征，呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤， 横纹肌肉瘤，白血病，肺癌，结肠癌，肾上腺 皮质癌等。
同卵双生子发病一致率研究
（三）毛细血管扩张性共济失调症（AT)
常染色体隐性遗传病，常在儿童期发病。
患者1岁起进行性小脑共济失调。
4-6岁时，眼、面部、颈部，尤其是眼结膜可出现瘤
样毛细血管扩张。
常伴发白血病，特别是T淋巴细胞白血病和乳腺癌。
染色体自发断裂率增高。14q12为断裂热点，所以形
成的淋巴细胞白血病常有14q+的易位。
（四）着色性干皮病（XP)
常染色体隐性遗传病
临床表现：主要是皮肤对紫外线非常敏感，日光
照射后可发生色素沉着，红斑等病变，可恶变为 基底细胞癌或鳞状上皮癌，常在儿童期发生恶性 肿瘤，并死于癌转移。 病因：缺少核酸酶， DNA的切除修复系统有缺陷， 不能切除紫外线诱发的嘧啶二聚体，因而导致突 变率增高。
——种族差异主要是遗传差异所致， 在肿瘤发生中也起作用。
癌家族(cancer family)
特点：（1）人体各部位均可发生 （2）家族中发病率高 （3）发病年龄早 （4）AD遗传
第二节 遗传性恶性肿瘤
一.视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB)
儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的恶性肿瘤 发生率约1/21000～1/10000 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无自觉症状，以 后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔呈黄色光反射时，才容易被 发现，称为“猫眼”。 遗传型多为双侧发病，发病早， 有家族史。
对于肿瘤遗传学的认识
对于肿瘤遗传学的认识
肿瘤遗传学是研究肿瘤发生、发展和转移过程中遗传变异的学科。
它研究肿瘤细胞内基因的突变、染色体的异常、DNA甲基化等遗传变异，以及这些变异对肿瘤的发生和发展的影响。
肿瘤遗传学的认识主要包括以下几个方面：
1. 肿瘤是由遗传变异引起的：肿瘤的发生和发展与遗传变异密切相关。
遗传变异可以是基因的突变、染色体的异常、DNA甲基化等。
这些变异会导致正常细胞的恶性转化，形成肿瘤细胞。
2. 肿瘤是多基因遗传性疾病：肿瘤的发生和发展不仅与单个基因的变异有关，还与多个基因的相互作用和变异有关。
肿瘤遗传学研究揭示了肿瘤发生和发展的复杂基因网络。
3. 肿瘤遗传变异具有个体差异性：每个个体的遗传背景不同，因此对于同一种肿瘤，不同个体的遗传变异也会有所不同。
这种个体差异性对于肿瘤的治疗和预后有重要的影响。
4. 肿瘤遗传学为肿瘤治疗提供了新的方向：肿瘤遗传学的研究为肿瘤治疗提供了新的方向。
通过了解肿瘤的遗传变异特点，可以研发针对特定变异的靶向治疗药物，提高治疗的效果和个体化的治疗。
肿瘤遗传学的认识对于我们了解肿瘤的发生和发展机制，以及指导肿瘤的治疗具有重要意义。
第十一章 肿瘤遗传学
•Bert Vogelstein (1988) •NEJM 1988; 319:525-532.
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
肿瘤是一种多阶段、多因素、多基因 参与的复杂疾病。 多阶段：不典型增生-早期癌-晚期癌
多因素：遗传因素-环境因素
多基因：癌基因-抑癌基因-肿瘤转移 相关基因-错配修复基因
一、肿瘤的遗传现象 （一）单基因遗传的肿瘤 主要由一对等位基因决定了该肿
肿瘤抑制基因的特征
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene) 抑癌基因 (anti-oncogene)
参与细胞周期调控的正常调控，对正常细 胞的增殖起负调控作用，抑制细胞的恶性转化。
特点
基因属性 致癌方式 诱发机制 致癌机制 肿瘤类型
癌基因与抑癌基因比较 oncogene
细胞增殖基因 激活，异常表达 突变或易位 显性 白血病，淋巴瘤
Normal genes (prevent cancer)
1st mutation (susceptible carrier)
2nd mutation or loss (leads to cancer)
TSG的正常功能是限制细胞生长，作用主要有: (1)调节细胞生长 (2)维持基因稳定 (3)触发衰老，诱导细胞程序性死亡 (4)诱导终末分化 (5)抑制和调节蛋白酶活性 (6)改变DNA甲基化个生长转化细胞可通过与正常的细胞融合而 得到恢复。
TSG
组织分化基因 基因丢失或失活 突变或缺失 隐性 实体瘤
（三）肿瘤形成的多步骤学说
1. Knudson两次击中学说（two hit model）。 2.多步骤学说：肿瘤的发生是一个多因素、 多阶段、累积渐进的过程。
Knudson二次打击学说
视网膜母细胞瘤40％具家族性，发病早（1 ～ 5岁 发病），而且多为双侧受累； 60％为散发型，发病晚，多单侧发病。 1971年，Knudson提出二次打击学说。 1. 正常视网膜母细胞变为肿瘤需要发生两次或两次以 上的突变。 2. 散发型视网膜母细胞瘤需要发生两次突变，所以发 病晚，且为单侧发病。 3. 家族性视网膜母细胞出生后已经具有了一次突变， 只要再发生一次突变就会发病，所以发病早（1 ～ 5岁发病），而且多为双侧受累。
肿瘤遗传知识点总结
肿瘤遗传知识点总结一、肿瘤的遗传基础肿瘤的遗传基础主要包括三个层面的遗传变异：基因型、表观基因型和全基因组。
1. 基因型：即细胞核内基因组的遗传信息。
基因型的遗传变异包括基因突变、基因重排、基因扩增和基因缺失等。
这些遗传变异可能导致染色体异常、蛋白质功能失调、细胞增殖异常等，最终导致肿瘤的发生。
2. 表观基因型：即影响基因表达的遗传修饰。
表观基因型的遗传变异包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控等。
这些遗传变异可能导致基因的表达异常，改变细胞的生物学功能，从而促进肿瘤的发生。
3. 全基因组：即细胞内全部基因组的遗传信息。
全基因组的遗传变异包括染色体数目异常、染色体结构异常和整个基因组的遗传异常等。
这些遗传变异可能导致基因组稳定性的失调，促进肿瘤的发生。
以上三个层面的遗传变异共同构成了肿瘤的遗传基础。
理解和揭示这些遗传变异的发生和发展机制，对于预防和治疗肿瘤具有重要意义。
二、遗传突变的发生和发展机制遗传突变是指在细胞分裂和增殖过程中，细胞的遗传信息发生变异，导致基因型、表观基因型和全基因组的遗传异常。
遗传突变的发生和发展机制主要包括以下几个方面。
1. DNA复制错误：DNA的复制是细胞增殖的必要过程，但在复制过程中会产生错误。
这些错误可能导致基因组的遗传变异，促进肿瘤的发生。
2. DNA修复失调：细胞内有多种DNA修复机制，可以帮助细胞修复DNA损伤。
但当这些修复机制出现失调时，会导致DNA的遗传变异，从而促进肿瘤的发生。
3. 病毒、化学物质和辐射的影响：病毒的侵染、化学物质的暴露和辐射的作用，都可能导致细胞的遗传信息发生变异，从而促进肿瘤的发生。
4. 遗传易感性：个体的遗传易感性是影响遗传突变发生和发展的重要因素。
一些基因型和表观基因型的遗传变异，会增加个体对于遗传突变的易感性，从而促进肿瘤的发生。
以上几个方面共同影响了遗传突变的发生和发展。
对于这些机制的深入了解，有助于找到抑制肿瘤遗传突变的方法，从而预防和治疗肿瘤。
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今天，大量的科学证据表明：
抑制细胞生长的染色体 抑癌基因
促进细胞生长的染色体
癌基因
2
几个观点
癌（肿瘤）的发生与常见的复杂性疾病一样，也是 由遗传因素（基因变化）和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致，故是一种基因病。 细胞水平：体细胞遗传病 基因水平：多个基因的变化，多基因病
癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。
11
3.神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)
神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源
于神经嵴，发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤 维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非 遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型）
散发 晚发 单发 80%
AD遗传 早发 多发 20%
在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。
遗传性
非遗传性（散发型） 散发 单侧 晚发 62%
10
AD遗传 双侧 早发 38%
Wilms瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低 下，则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色 体短臂的中间缺失，del(11)(p13),因此认为11p13 位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明，Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因， 其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质，可与早期 生长反应基因（EGR-1)的DNA相结合而抑制其转录 激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失，其 正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。
40
myb, ski, et al.
4)
41
42
43
广义“癌基因”
是凡能编码生长因子、
生长因子受体，细胞内生长信息传递分
子、以及与生长相关的转录调节因子的
基因均归属癌基因的范畴。
44
原癌基因激活
1）点突变
2) 启动子插入激活 3）染色体断裂与重排 基因扩增 癌基因协同作用
45
慢性粒细胞 白血病(CML)
——不同种族差异主要是遗传差异，这种 差异也在肿瘤发生中起作用。
17
5 多基因遗传的肿瘤
多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性
肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境
因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、
肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等。
18
例如
江苏启东地区肝癌的遗传度（一级亲）达
53.08% 乳房癌：母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳房 癌者，其一级亲属再发风险将高达40-60%
35
正常细胞中癌基因实际上是参与细胞生 长、分裂和分化的基因，对维持细胞正常功 能具有重要作用。这些基因在正常细胞中以 非激活的形式存在，又称为原癌基因或称细 胞癌基因。 当原癌基因受到多种因素的作用使其结 构发生改变时，激活成为癌基因则可导致细 胞癌变。
36
癌基因：能引起细胞癌变的核苷酸序列。首先发现于病毒 的基因组中。 （一）细胞癌基因与病毒癌基因 细胞癌基因（cellular oncogene，c-onc）：指存在于 正常细胞中，与病毒癌基因高度同源的，具有使细胞转化 潜能的基因，也称为原癌基因（proto-oncogene）。 病毒癌基因（visal oncogen，v-onc）：指在病毒基因 组中可使细胞发生恶性转化的基因。
(质的改变)
Burkitt 淋巴瘤 (过量表达)
慢性粒细胞白血病
9号染色体上原癌基因abl基因和22号染色体上bcr基因引 起的，形成一个融合基因，产生210kD的融合多肽.
Igλ bcr c-cis
9
abl
22
Igλ bcr abl
融合基因
46
9
c-cis
22
bcr基因(130kb) breakpoint cluster region
22q
1 2
3 4 5 6 7 8 9 10
14 15
19
20
abl基因(280kb)(145kD蛋白）
9q
1b 1a 2 3 4
5 6 7
8 9 10 11
22q
1-11
2-11
39
癌基因的分类
分类：根据产物及功能分为四类 1）src族：酪氨酸激酶及激酶抑制因子，abl,
fes,
mos,
rat, ros, yes, et al.
2）ras族：与GTP结合的蛋白激酶，H-ras, K-ras, N-ras. 3)
myc族：与DNA结合的核内蛋白质，myc, fos, jun, sis族：生长因子，fms, erbB1.
RSV是一种RNA病毒: RNA(病毒) → DNA(病毒) →DNA(宿主)
1975年获 得诺贝尔奖
病毒
+ 病毒蛋白
mRNA(病毒)
30
1976年，Bishop从Rous病毒中分离出癌基 因src,并在动物正常细胞中发现有同源序 列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都 发现了它的同源序列，这些序列被称为细 胞癌基因。
脆性部位是染色体重排的易感点或 “纵容”部位。由于染色体重排而引 起的癌基因的位置改变,导致了位置 效应,或基因重组,或基因活性增强等， 就为细胞的癌变提供了激发条件。
27
2. 癌基因 (oncogene)
28
癌基因理论的建立
1910年Rous首次提出病毒是癌
症的病因。
二次世界大战期间直到60年代进
t (9;22)(q34;q11)
Ph染色体为22号染色体长
臂缺失形成的.缺失的易位
至9号染色体长臂末端，是
一种相ห้องสมุดไป่ตู้易位。95%慢性粒 细胞白血病(CML) 细胞中
存在Ph染色体。
24
2. 14q + 染色体：t (8;14) (q24;q32)
90％的 Burkitt 淋巴病例中14号
染色体(14q+)。
5
(二) 遗传性肿瘤
少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。
这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性
或多发性，发病早于散发型病例。
遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要 意义。
6
1、单基因遗传的癌肿
1)视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)
可根据受累眼睛的不同，分为单侧性和双侧 性两种。约40%患者为遗传型，呈AD遗传。 遗传型患者发病较早，且多为双侧受累。
4
2、单基因病的癌变倾向
单基因病 1． 常染色体显性遗传 家族性腺榴样息肉 多发性外生骨疣 Peutz-Jeghers 综合征 结节性硬化 2． 常染色体隐性遗传 I 型神经纤维瘤病 着色性干皮病 毛细血管扩张性共济失调 Bloom 综合征 Fanconi 全血细胞减少 Weiner 综合征 X 连锁隐性遗传 Bruton 低丙种球蛋白缺乏血症 先天性角化不良 常见肿瘤 结肠腺癌 骨肉瘤 卵巢粒层细胞瘤 肾血管基脂瘤、心横纹肌瘤 巨细胞星型细胞瘤 视神经胶质瘤、肾上腺髓质瘤、神经纤维肉瘤、皮肤鳞癌 鳞状上皮癌、恶性黑素瘤，皮肤基底细胞癌、白血病 淋巴瘤，白血病，卵巢癌，胃癌 淋巴瘤，白血病，食管癌，结肠癌 淋巴瘤，食管癌，皮肤癌 肉瘤，肝细胞瘤，乳房癌，甲状腺癌，白血病 淋巴系统恶性肿瘤、白血病 淋巴瘤，皮肤癌
一步确认“癌是病毒引起”，NCI
提出：病毒癌计划（virus
cancer progarm VCP)，1966年劳
氏85岁获得诺贝尔奖，被称为劳 氏肉瘤病毒 (RSV) 。
29
这种RNA肿瘤病毒必须有反向 转录酶的存在才能产生肿瘤， 反转录酶能催化以病毒RNA为 “模板”，合成DNA；并能引 起宿主细胞的转化.
3.同卵双生子发病一致率研究
77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高
20对同卵双生子发病部位调查: 患者均患同一部位的同样肿瘤
遗传因素
遗传因素
16
4.肿瘤发生率的种族差异
不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异 例如：鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 发病率 13.3 3 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍。 日本妇女患乳癌比白人少，但松果体瘤比其他民 族高十余倍。
（毕晓普)Bishop,瓦穆斯（Vamus)
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癌基因
abl bcl erb fos myc ras sis src 等100多种。
34
癌基因致癌机制
点突变
原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞 信号传导中起着开关作用的蛋白，当ras gene突 变时，ras蛋白一直处于开的状态，细胞生长。
癌是基因多次突变（缺失）的累积，其发展是一个 多阶段的过程。
3
一、遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤
（一）遗传病与肿瘤 1、染色体病的癌变倾向
Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的 发病率高达1/95（群体发病率为1/3 000） Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性 腺母细胞瘤 Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶 变为卵巢癌
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病毒癌基因与细胞癌基因的关系 （1）序列上高度同源 （2）c-onc有内含子，v-onc无内含子
（3）v-onc有致癌能力，而c-onc无，但突变后
可能致癌
（4）v-onc来源于c-onc
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v-onc & c-onc
v-onc
功能 非病毒的生长、 繁殖所必需。 有急性致癌作用。
c-onc
细胞正常生长分化 绝对必需，不致癌， 激活后致癌。
25
其他标记染色体:
视网膜母细胞瘤— del（13）（q14） Wilms瘤— del (11）（p13) 甲状腺瘤— inv (10) (q11q21)