制药设备清洁后最大允许残留量的计算方法

合集下载

最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种

最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R=STDDnext SF SBS MTDD ⨯⨯⨯ R ：单位面积残留MTDD ：最低日治疗剂量SBS ：下一产品最小批量SF ：安全因子TDDnext ：下一产品最大日服用量S ：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。

对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。

该公式中有个计算陷阱，须格外注意。

分子中的MTDD 指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API ）的量。

分母中TDD 指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。

（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。

）2基于浓度的10ppm 标准R ：单位面积残留限度SBS ：下批产品最小批量SF ：安全因子S ：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。

3基于毒理的限度标准MACO：最大允许残留量，从上一产品带入下一产品的最大可接受量PDE ：每日允许暴露量SBSnext：下一产品最小批量TDDnext：下一产品的最大日服用量NOAEL：无可见有害影响水平Weight adjustment：体重调节F1~F5：安全因子（安全因子F1到F5具体如何选择，也可以参考ICH Q3C的相关内容）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。

该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。

目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。

检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。

清洁验证限度计算及方法学验证

药物研发完成小试研究以后，进入预中试或者中试生产阶段，这一阶段通常需要在药厂完成，并遵守GMP关于设备的使用和清洁要求，清洁符合标准的基本原则是证明清洁方法能够去除污染物或将污染降低至可接受的水平。

当单品种单独生产线时，只要目视洁净就可以，当多产品共线生产时，则需要考虑上一品种在下一品种中的残留，因为这些残留可能产生副反应或者毒副作用。

所以在进行清洁验证前要计算允许残留限度（即检验清洁是否合格的标准），有三个比较常用的计算残留的方法，分别是基于毒理的限度、基于浓度的10ppm的限度和基于最低日治疗剂量的千分之一的限度。

1、基于毒理的限度标准2、基于浓度的10ppm的限度标准3、基于最低日治疗剂量的千分之一的限度标准在计算清洁限度的时候需要注意所讨论产品的日标准治疗剂量（有效成分）和下一产品的日标准治疗剂量（制剂）的区别，例如某制剂规格2ml:200mg，日治疗剂量20mg/kg，成年标准体重50kg，那么日标准治疗剂量（有效成分）为20mg/kg×50kg=1000mg，日标准治疗剂量（制剂）为1000mg÷200mg×2ml=10g。

清洁限度确定以后，进行清洁方法验证，可根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》和《中国药典2020年版》9101 分析方法验证指导原则等制定验证内容，验证指标主要包括专属性、检测限、定量限、线性与范围、仪器精密度、重复性、中间精密度、准确度、溶液稳定性和耐用性。

1.溶液配制：1.1空白溶液：水1.2空白棉签溶液：取2个棉签放入具塞试管中，精密加入水10ml，密封，超声10分钟，取超声后溶液过滤即得。

1.3对照品溶液：精密称取xxxx对照品xxmg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为擦拭限度对照品溶液。

1.4供试品溶液：精密称取xxxx（含量约为100%）约xxmg，置于100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，在10*10cm的区域均匀涂布0.5ml，待溶剂挥干后，用2个棉签擦拭，每个棉签分别先横向蛇形擦拭，再翻转棉签纵向蛇形擦拭，之后将2根擦拭棉签放入具塞试管中，精密加入水10ml，密封，超声10分钟，取超声后溶液过滤即得。

清洁验证合格限度计算

复方氨基酸注射液生产清洁验证残留限度推算以10 ppm为标准计算单位面积的残留量。

假设残留物均匀分布在设备内表面。

计算过程10 ppm =10 μg/ml ≅ 10 mg/kg某产品日常生产最小批量：2500L ≅ 2500kg 每批产品生产接触总面积S= 20m2，(配制系统 19 m2和灌封机1 m2)每批总残留量（产品中所有氨基酸组分残留到下批产品中的总量）：=10 mg/kg x 2500 kg=25000 mg单位面积残留量限度:=25000 mg/20m2=1250 mg/m2=12.5 mg/100cm2取安全因子F=10，最后的残留限度=1.25 mg/100cm2氯雷他定片剂生产清洁验证残留限度推算以最低日治疗剂量的1/1000为标准计算单位面积的残留量。

假设残留物均匀分布在设备内表面。

最小批量：10kg最低日治疗剂量（MTDD)=每天最少给药片数x含量/片（mg)=1片x10mg/片=10mg每天最大服用量 (LDSD)=每天最多给药片数x重量/片（mg)=1片x87mg/片=87mg相关设备内表面积9制粒机：8000cm29烘干机：50000cm29整粒机：1000cm29V形终混机：10000cm29压片机：1000cm2设备总表面积：70000cm2计算过程产品残留允许的最低限度= MTDD (mg) x 1/1000 x 1/LDSD(mg) = 10x10-3(mg)/87(mg)换算成每公斤B产品中A产品残留量=10x10-3x106(mg)/87(kg)=104(mg)/87(kg)下批最小批量为10(kg)，则活性物质总残留量=104(mg)/87(kg)*10(kg)=105/87(mg)因生产设备总面积为70000(cm2)，则单位面积残留限度L =105/87(mg)/70000(cm2)=1.64mg/100cm2。

清洁验证之限度计算方法分析

清洁验证之限度计算方法分析目前最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种：1基于最低日治疗剂量的千分之一标准计算公式如下：R：单位面积残留MTDD：最低日治疗剂量SBS：下一产品最小批量SF：安全因子TDDnext：下一产品最大日服用量S：共用接触面积该计算方法通常适用于制剂产品。

对于原料药，如果明确其将来的制剂形式，也可以采用该方法计算化学残留限度。

该公式中有个计算陷阱，须格外注意。

分子中的MTDD指的是上一批产品的最低日治疗剂量，为每天服用的有效成分（API）的量。

分母中TDD指的是下一批产品的每天的服用量，该服用量包括有效成分和辅料。

（记忆小技巧：分子应尽量小，分母应尽量大，以得到更严格的限度标准。

）2基于浓度的10ppm标准计算公式如下：R：单位面积残留限度SBS：下批产品最小批量SF：安全因子S：共用接触面积该计算方法应用面非常广，适用于大多数药品的清洁残留限度计算。

）基于毒理的残留限度计算方法可以参考欧盟在其官方网站上公布的《在共用设施生产不同药品使用风险辨识建立健康暴露限度指南》，并结合APIC（原料药委员会）发布的《原料药工厂清洁验证指南》的部分内容可以得到上述公式。

该计算方法中每日允许暴露量（PDE）的计算公式中NOAEL的查找和确定将是面临的一个困难。

目前制药企业可能没有足够的时间和精力去摸索每一个原料药的NOAEL值，而对于NOAEL的检索应基于科学的方法并制定相应的策略。

检索策略、检索记录和结果均应该记录，并应由相关的主题专家（SME）进行审核，因此对NOAEL的准确性判断将非常关键。

清洁残留限度原理和计算公式解析

清洁残留限度原理和计算公式解析清洁验证在制药生产过程中起着重要作用，其是防止药品污染和交叉污染的重要控制措施，目的是确保共线生产产品之间不会产生交叉污染，影响产品正常药理学作用。

01残留的举例要讲述药物残留，我想先以一个例子作为代入：芝麻炒饭我们都做过炒饭，假设炒饭需要加芝麻，我们把黑芝麻粒看作是炒锅的残留物，当我们加入米饭进行翻炒时，我们假设炒饭结束后，黑芝麻粒在炒饭操作的过程中被均匀分散到炒饭中。

这时我们需要将炒饭等量分给几份给顾客，但是这几个顾客都不太喜欢炒饭中有太多的芝麻，比如一碗米饭（假设是200g)不能有超过2g的芝麻粒，那么在下一次炒饭时，我们就需要根据顾客的数量以及米饭的数量，确定我一开始应该放多少g的芝麻才不会引起顾客的不适。

药物的残留限度也和以上举的例子是一样的道理，只是芝麻粒转变成了药物残留，炒锅转变成了生产设备，米饭转变成了拟生产的产品，顾客转变成了用药对象。

02药物残留原理和意义要想了解药物残留限度的计算公式，我们先了解药物在生产过程中残留的方式，以及其所产生的实际意义，可以帮助我们更好的理解计算公式和应用。

对于清洁验证中的残留限度，一般主要针对的是共用设备的直接接触设备内表面的活性药物残留。

1、A生产后残留于设备内表面所表达的是上一生产产品(A产品）生产结束后的活性药物残留，默认均匀的分布（考虑到清洁验证最差条件，实际以最难清洁部位，最大残留量的位置计）千生产过程中物料所接触的设备内表面。

2、A的所有残留全部被带入B中然后在下—产品(B产品）生产时，物料在接触与A产品共用的设备内表面，将A产品的API残留全部（实际可能不全部带入，但清洁验证按最差情况考虑）带入B产品的物料（按1批计）中，此时也是默认均匀的分散在B产品的物料中。

3、被带入B中的残留均匀分散通过生产成型均匀分布在每一个单位剂量的B产品中。

4、患者服用B时吸入A患者在服用B产品时，会将残留千B产品的A产品活性药物也同步吸收，如果A的活性残留量较大，B 产品的单位剂量中所残留的A产品活性残留也就越高。

最大允许残留量计算方法

最大允许残留量计算方法
最大允许残留量计算方法是一种用于确定食品、药物和其他化学物质中可接受
的残留量的方法。

这个方法的目的是确保人们摄入到的残留量不会对其健康造成危害。

最大允许残留量计算方法首先要确定一个适用的安全边际，即设置一个保护公
众健康的安全限值。

一般来说，安全限值是根据相关科学研究和实验数据进行确定的。

在计算最大允许残留量时，需要考虑以下几个因素：
1. 性别和年龄：不同群体对残留物的耐受能力有所不同。

因此，最大允许残留
量的计算需要考虑到不同性别和不同年龄段的人群。

2. 毒理学数据：通过对毒理学数据的分析和评估，可以确定允许残留量的安全
级别。

这些数据包括毒性研究和灭菌剂的分解产物。

3. 摄入量评估：通过分析人们日常摄入的食物和水来源，可以评估残留物的摄
入量，并确保摄入量不超过允许的限制。

4. 风险评估：最后，通过结合毒理学数据和摄入量评估，评估可能存在的风险，确定最大允许残留量。

最大允许残留量计算方法在食品和药物监管方面起着重要的作用。

其目的是确
保人们在食用食品或药物时不会摄入超过安全限值的残留物，保护公众健康。

这个方法的制定需要严格遵循科学研究和实验数据，以确保计算的准确性和可靠性。

GMP清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算

清洁验证中的最大残留限值（MCL）计算合格标准的Sievers推导合格标准的Sievers推导是一个多步计算，并将碳和API贡献系数应用到最终的合格标准结果上。

每一步骤的说明如下：1每日容许摄入量每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。

根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量NOEL（Non-observed Effect Level）值计算至ADI值。

2后续产品中的最大残留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝对量。

此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。

以下修正的公式（原来由Foreman和Mullen 开发）给出允许的最大残留浓度。

其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）ADI = 每日允许摄入量（mg）Bbatch = 后续产品B的批量（mg）Bmax dose = 产品B的最大剂量（mg）3单位表面积的绝对限值计算MCL之后，下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。

其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）有时无法确定MCL计算中的某些系数。

例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。

因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。

其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）ADI = 每日允许摄入量（mg）矩形设备的容积＝长x 宽x 深（cm3）圆柱形设备的容积＝圆形面积x 深（cm3）圆锥形设备（如V型混合器）的容积＝圆形面积x 深/3（cm3）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。

推导的下一步提供一种解决方案，通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。

30000112_揭密清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算

[1] 每日容许摄入量
每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。
有时无法确定MCL计算中的某些系数。例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。因此建议使用体积计算
以确定正常运行时设备的处理容量。
根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量
中国上海浦东张江高科技园区华佗路1号，1号楼7层邮编：201203 电话：021-38777775（上海）
010-58223984（北京）服务热线：800-915-9966 邮箱：geai.china@ 网址：
300 00112 修订版 B MC06-216
其中： MCL = 最大残留限值（mg/L） ADI = 每日允许摄入量（mg） Bbatch = 后续产品B的批量（mg） Bmax dose = 产品B的最大剂量（mg）
务必认识到此系数的推导，是假设所有产品残留体积均匀分布在设备的共用表面积。推导的下一步提供一种解决方案，通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。
科学地说，MCL定义为在最后批次产品”B”中产品”A”的总浓度。这只是假定产品”A”的所有残留将在产品”B”的指定批次均匀混合。最重要的是，产品知识、工艺、清洗剂、清洗过程和分析方法，为建立最好地显示清洗过程能力的标准，提供有力的支持，并确保后续的产品不会受到污染。使用包含碳百分比系数的Sievers推导，使得MCL公式可用于计算可量化的TOC限值；没有碳百分比系数时，MCL得到的是可量化的化合物浓度，而不是TOC浓度。
在评测多个产品以及被认为是“最恶劣组份”的潜在化合物的合格标准之后，产品分组表和TOC一起使用，以确定适当的合适水平。在合格标准计算时，更改产品、批次、API和碳贡献，很容易实现。在计算出以不同的顺序分批的各产品组的结果后，应通过科学判断选择合格标准。

清洁验证残留物计算公式

清洁验证残留物计算公式
清洁验证残留物计算公式是用于确定清洁过程中残留物的含量的数学公式。

它
通过测量清洁之前和之后的物品或设备样品中的残留物含量来评估清洁过程的效果。

清洁验证主要用于确保物品或设备在使用前已经被彻底清洁，以防止潜在的交
叉污染或质量问题。

清洁验证的目标是确保清洁过程能够有效地去除污染物，以保证生产环境的卫生和产品的质量。

清洁验证残留物计算公式的一般形式如下：
残留物含量 = (清洁前样品中的残留物含量 - 清洁后样品中的残留物含量) / 清
洁前样品的初始质量
其中，清洁前样品和清洁后样品是取自同一物品或设备的样本。

清洁前样品是
在进行清洁之前获取的，而清洁后样品是在清洁过程完成后获取的。

这些样品可以通过采集表面污染物，或者通过其他适当的方法，如抽取物品内部液体或微生物样本来获得。

在进行清洁验证时，应根据具体情况选择适当的分析方法来测量样品中的残留
物含量。

常见的分析方法包括色谱法、光谱法、质谱法等。

根据分析结果，可以计算出残留物的含量，并与规定的标准或限值进行比较，以评估清洁过程的有效性。

需要注意的是，清洁验证残留物计算公式只是一种计算方法，实际的清洁验证
需要综合考虑多个因素，如清洁剂的使用、清洗时间、温度和压力等。

因此，在实际应用中，建议根据具体情况和相关标准或指南进行清洁验证的设计和执行。

清洁验证是保证生产环境和产品质量的重要步骤，通过准确使用清洁验证残留
物计算公式，可以帮助企业确保清洁过程的有效性，减少潜在的污染和质量问题的风险。

手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值

手把手教您计算制剂产品中残留溶剂的限度值做好国产药，除了要有相关文件作为引导，一些必备的技术知识也是非常重要的。

前期小编介绍了如何确保中间产品的均匀性，今天再结合USP<467>、ICH Q3C介绍一下如何计算制剂产品残留溶剂的限度及控制。

残留溶剂（Residual Solvents）是指在原料药、辅料、以及在制剂制备过程中使用到的但又不能够通过实际生产技术使之完全去除的具有挥发性有机化合物。

残留溶剂不仅不会产生治疗作用，有时反而会对人体产生一些危害，因此残留溶剂必须要尽可能的去除干净，至少是要达到基本的质量标准。

溶剂一般分为I、II、III类，具体溶剂的风险评估归类可参见USP<467>中的附件1。

因为Class I是强烈不建议在生产过程中使用的，这里就以Class II限度计算方式为例进行介绍。

有两种方式可用于计算Class II的残留限度值：Option 1（每日剂量≤ 10 g的制剂）：其中，PDE：mg/天；剂量：g/天。

Option 1限度计算方式适合于所有的原料药、辅料和制剂产品，尤其适合于日剂量不明确或不固定的制剂产品。

如果制剂产品中所有的原料药和辅料限度均满足于Option 1计算出的限度值，那么它们在处方中可以任意比例存在。

制剂产品中的每一种成分没有必要都符合option1计算出的限度值。

某些PDE值可参考USP<467>中的tablet 2，再结合已知的最大日剂量计算制剂产品中允许残留的浓度。

（为了最大化保证用药安全，小编建议，对于日剂量不明确或不固定的制剂产品，在计算时日剂量以10g计算最为严格。

）而对于日剂量超过10g/day的产品，需采用下面的option 2计算。

Option 2（每日剂量>10g的制剂）：将制剂处方中每种成分中的残留溶剂相叠加，总的限度值应低于PDE值。

以处方中的乙腈（acetonitrile）为例，采用Option 2计算制剂产品允许残留的浓度值（乙腈）：处方中含有乙腈的成分为原料药、辅料1和辅料2，通过制剂产品折算后的每日服用量分别为0.3g、0.9g和3.8g，总日剂量5.0g。

清洁验证残留物计算公式(一)

清洁验证残留物计算公式(一)清洁验证残留物1. 简介清洁验证残留物是指在清洁过程完成后，可能残留在物体表面的污染物或化学物质。

为了确保清洁工作的有效性，需要对残留物进行验证。

本文将介绍清洁验证残留物的计算公式，并提供示例说明。

2. 计算公式残留物检测值（RWV）残留物检测值（Residue Detection Value，RDV）是一种测量残留物含量的指标。

它通常使用以下计算公式进行计算：RWV = (残留物质重量 / 清洁表面积) * 100其中，残留物质重量是指在清洁过程中收集的残留物质的重量，清洁表面积是指被清洁的表面的面积。

有效清洁度（CE）有效清洁度（Cleaning Effectiveness，CE）是指清洁过程的效果。

它可以使用以下计算公式进行评估：CE = (1 - (RWV后 - RWV前) / RWV前) * 100其中，RWV前是清洁前的残留物检测值，RWV后是清洁后的残留物检测值。

CE的值越高，表示清洁效果越好。

3. 示例说明以清洁工作中的一个常见案例为例，说明如何应用上述计算公式。

假设清洁前的残留物检测值RWV前为40，清洁后的残留物检测值RWV后为10。

根据计算公式，可以计算得到有效清洁度CE的值：CE = (1 - (10 - 40) / 40) * 100 = 75%根据计算结果可知，该清洁过程的有效清洁度为75%，说明清洁效果较好。

4. 结论清洁验证残留物的计算公式可以帮助评估清洁过程的有效性。

通过测量残留物检测值和计算有效清洁度，可以确保清洁工作的质量。

在实际应用中，可以根据特定情况进行公式的调整和优化，以适应不同的清洁需求。

注意：上述公式和示例仅供参考，对于具体情况仍需根据实际情况进行调整和确认。

药物残留危害指数计算公式

药物残留危害指数计算公式药物残留是指在兽药使用后，动物体内或其制品中残留的兽药成分。

药物残留的存在可能对人体健康造成危害，因此需要对药物残留进行监测和评估。

药物残留危害指数是一种用于评估药物残留对人体健康的潜在危害程度的指标，其计算公式如下：药物残留危害指数（HRI）= 残留量（Residue）/ ADI。

其中，残留量是指动物体内或其制品中残留的药物成分的浓度，通常以毫克/千克（mg/kg）或微克/千克（μg/kg）为单位；ADI（可接受每日摄入量）是指人体每天可以安全摄入的药物残留量，通常以毫克/千克体重（mg/kg bw）为单位。

药物残留危害指数的计算公式简单明了，但其中涉及到的残留量和ADI的确定却是一个复杂的过程。

残留量的测定需要对样品进行提取、净化和测定，通常需要使用高效液相色谱仪（HPLC）或气相色谱仪（GC）等仪器进行分析。

而ADI的确定则需要考虑到药物的毒性、暴露途径、人群的敏感性等因素，是一个综合性的评估过程。

药物残留危害指数的计算结果可以用于评估不同药物残留对人体健康的潜在危害程度，并为相关部门制定监管政策和风险管理措施提供科学依据。

一般来说，药物残留危害指数小于1时，表示药物残留对人体健康的潜在危害较小；而大于1时，则表示潜在危害较大，需要采取相应的监管和控制措施。

药物残留危害指数的计算公式为监管部门和科研人员提供了一个简单且有效的工具，可以帮助他们对药物残留进行监测和评估，并及时采取相应的管理措施，保障人体健康。

然而，需要注意的是，药物残留危害指数只是一个评估指标，其计算结果仅供参考，实际的风险评估还需要综合考虑更多的因素，包括药物的使用量、频率、暴露途径等。

在实际应用中，药物残留危害指数的计算还需要考虑到一些具体情况，比如不同人群的敏感性、不同暴露途径的影响等。

因此，在进行药物残留危害评估时，需要充分考虑到各种因素，确保评估结果的科学性和可靠性。

总之，药物残留危害指数计算公式为评估药物残留对人体健康的潜在危害提供了一个简单且有效的工具，可以帮助监管部门和科研人员对药物残留进行监测和评估，并及时采取相应的管理措施。

最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种

最常用的化学残留限度计算方法主要有以下四种1.残留限度计算方法（LMDI）残留限度计算方法（LMDI）是一种常用的化学残留限度计算方法，它是通过对物质在不同环境和生物体内的代谢和降解过程进行模拟和测定，来确定其在不同物体和环境中的残留限度。

LMDI方法根据物质的特性和毒理学数据，通过机理模型和统计模型计算其残留限度。

该方法可以根据不同的物质和环境要求，制定残留限度的合理标准，以保证产品的安全性和质量。

2.等效残留限度计算方法（ERLI）等效残留限度计算方法（ERLI）是指通过参考类似物质或环境中对应物质的残留限度，以及物质的生物学活性和毒性数据，计算出相应物质在不同物体和环境中的等效残留限度。

等效残留限度计算方法主要是依靠类似物质的相关研究和数学模型，通过计算和演算，得到与特定物质相对应的残留限度，以保证其在环境和生物体内的安全性和质量。

3.直接测定法直接测定法是一种常用的化学残留限度计算方法，它通过对物质残留量的直接测定和分析来确定其限度。

直接测定法可以使用不同的分析方法，如色谱法、质谱法、光谱法等，对物质进行定量和定性的分析。

该方法主要依靠实验室分析和测试技术来确定残留限度，具有准确性高、可靠性强的特点。

4.毒理学评价法毒理学评价法是一种常用的化学残留限度计算方法，它是通过对物质的毒理学特性、作用机制和生物学效应进行评估和分析，来确定其在不同物体和环境中的残留限度。

毒理学评价法主要依靠动物实验和细胞实验等方法，研究物质的毒性和作用机制，根据相关指标和规范，制定物质的残留限度标准，以确保产品的安全性和质量。

以上四种化学残留限度计算方法都是常用的方法，它们在不同情况下有不同的适用性和可行性，可以根据具体情况选择合适的方法进行计算和评估。

这些方法的使用可以有效保障产品的安全和质量，对于化学残留限度的控制和监测具有重要意义。

pde折算残留限度计算公式

pde折算残留限度计算公式以PDE折算残留限度计算公式为题，我将为大家介绍PDE折算残留限度的计算方法。

PDE（Pharmacopoeial Daily Exposure）折算残留限度是指在制药工艺中，由药物原料或药物产品所残留的杂质在药品中的最大允许限度。

PDE折算残留限度的计算公式是制药行业中常用的一种计算方法，用于确定药物中残留杂质的最大允许限度，以保障药品的安全性。

PDE折算残留限度的计算公式是根据药物的毒理学和药物代谢动力学等数据进行推导和计算的。

公式中涉及到的参数主要包括药物的最大耐受剂量（MDD）和人体曝露限度（ADE）。

MDD是指人体可以耐受的最大药物剂量，一般通过临床试验和流行病学研究来确定。

ADE是指人体对药物暴露的最大限度，一般通过药物代谢动力学和毒理学数据来确定。

PDE折算残留限度的计算公式如下：残留限度= MDD × ADE其中，MDD和ADE的取值需要根据药物的特性和相关数据来确定。

MDD的取值一般是通过临床试验和流行病学研究获得的，而ADE 的取值一般是通过药物代谢动力学和毒理学数据获得的。

这些数据需要经过严格的科学研究和统计分析，以确保计算结果的准确性和可靠性。

PDE折算残留限度的计算公式可以用于不同类型的药物和不同的药物剂型。

对于口服药物，可以通过口服给药的最大耐受剂量和人体对药物口服暴露的最大限度来计算残留限度。

对于外用药物，可以通过皮肤接触的最大耐受剂量和人体对药物皮肤接触暴露的最大限度来计算残留限度。

PDE折算残留限度的计算公式在药品研发和生产中起着重要的作用。

通过合理计算PDE折算残留限度，可以保证药品在使用过程中对患者的安全性和有效性。

同时，PDE折算残留限度还可以为药品监管部门提供参考，用于制定药品质量标准和监督药品生产过程中的质量控制。

PDE折算残留限度的计算公式是制药行业中常用的一种计算方法，用于确定药物中残留杂质的最大允许限度。

通过合理计算PDE折算残留限度，可以保证药品在使用过程中对患者的安全性和有效性，为药品监管部门提供参考。

GMP清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算

清洁验证中的最大残留限值（MCL）计算合格标准的Sievers推导合格标准的Sievers推导是一个多步计算，并将碳和API贡献系数应用到最终的合格标准结果上。

根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量NOEL（Non-observed Effect Level）值计算至ADI值。

2后续产品中的最大残留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝对量。

此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。

以下修正的公式（原来由Foreman和Mullen 开发）给出允许的最大残留浓度。

其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）有时无法确定MCL计算中的某些系数。

例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。

因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。

推导的下一步提供一种解决方案，通过验证的TOC分析方法确定所分析的擦拭或漂洗样品中的限值。

4种残留限度计算方法

四种制药清洁限度算法详解在《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》出台之前，制药企业常用的清洁限度的算法有最低日治疗剂量的1/1000、10ppm、半数致死量LD50，2021年11月，中国CFDI 出台了《药品共线生产质量管理指南（征求意见稿）》，提供了更具有科学性和优势的方法，即基于健康的暴露限度（ADE/PDE）。

本文就这四种清洁限度作一下论述1、最低日治疗剂量的1/1000定义：下批产品的最高日服用剂量中含有上批产品的量不超过上批产品的最低日治疗量的1/1000，以此标准来制定残留限度。

公式：MDDbUbBb MTDa L ⨯⨯=10001000/1解释：MTDa:清洁前产品（目标化合物）最小每日给药剂量中的活性成分含量（mg）；Bb:清洁后产品的批量（支/瓶）Ub:清洁后产品的每支含量（mg）MDDb:清洁后产品（目标化合物）最大每日给药剂量中的活性成分含量（mg）解析：①a 品种专用MTDa 对特定品种a 是固定值，根据生产线所有品种，选择MDDbUbBb ⨯最小值，即为a 品种专用限度。

②全品种可用MDDUB MTD L ⨯⨯=10001000/1根据生产线所有品种，选择MTD 最小值，选择MDDUB ⨯最小值，即为该生产线全品种皆可用限度。

历史：[1/1000来源：对于一个产品，出现在另一种产品的最大每日剂量中量，不应超过其剂量的0.001（1/10x 1/10x 1/10）。

其中，第一个1/10系数：认为药物在剂量的1/10下是非活性的；第二个1/10系数：以确保清洁程序是稳健的；最后一个1/10系数：作为安全系数。

]2、残留物浓度10ppm来源：《药品生产验证指南》指出除高活性，高致敏性药品外，10ppm 是足够安全的，衍生出了以10ppm 为限度计算残留物浓度，即，将10ppm 简化为最终淋洗水中样品残留物浓度限值为10ppm。

公式：FppmBb L ppm 1010⨯=解释：Bb：清洁后产品的批量（kg）；10ppm：10×10-6，即10mg/kg；F:为安全因子系数，根据风险评估，一般取2-10；根据生产线所有品种，选择最小批量进行计算，即为该生产线全品种皆可用限度。

揭密清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算

揭密清洁验证中的最大残留限值(MCL)计算药品生产中清洗过程的主要目的之一，是去除产品或洗涤剂残留，以防止潜在污染转移到生产的下一产品中。

确保不会出现这种情况的一个必要程序，是建立经科学证明的合格标准限值。

本文专为使用TOC建立合格标准进行逐步讲解。

| 合格标准的Sievers推导 |合格标准的Sievers推导是一个多步计算，并将碳和API贡献系数应用到最终的合格标准结果上。

每一步骤的说明如下：1 |每日容许摄入量每日容许摄入量（ADI）被认为是安全水平，通常与毒性水平一起用于合格标准计算，以减少各批次之间的残留风险。

根据生产的产品，通过应用安全系数，从未观察到作用剂量NOEL （Non-observed Effect Level）值计算至ADI值。

2 |后续产品中的最大残留限值（MCL，Maximum Carryover Limit）可计算MCL以显示后续产品B中产品A浓度的绝对量。

此计算中的大多数系数可在法规档案、产品标签和公司规定的验证文件（如主计划、协议、认证或步骤）中非常容易找到。

以下修正的公式（原来由Foreman和Mullen开发）给出允许的最大残留浓度。

其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）ADI = 每日允许摄入量（mg）Bbatch = 后续产品B的批量（mg）Bmax dose = 产品B的最大剂量（mg）3 |单位表面积的绝对限值计算MCL之后，下一步是确定共用生产设备的表面积上可能污染含量的残留限值。

其中：MCL = 最大残留限值（mg/L）SSA = 用于生产产品A和B的设备的共用表面积（cm2）有时无法确定MCL计算中的某些系数。

例如，在开发阶段，确定产品A和B的剂量规定可能太早。

因此建议使用体积计算以确定正常运行时设备的处理容量。

清洁验证及其残留限度计算培训 N

� 清洗结束后�在规定的存放条件下存放
• 多长时间可以直接使用
• 多长时间需重新进行清洗
� 设备清洁验证总则文件6-01006-E � 目的
• 明确设备清洁验证目的、方法以及验证的起草、审核、批准程序。
• 运用验证方法�证明按清洁程序进行清洁�设备的残留物达到规定的限度要求�不会对生产的产品造成交叉污染
� 评分方式1:MACO值
MACO值得分
10-99.9 4分
100-999.9 3分
1000-9999.9 2分
≥10000 1分
� 评分方式2: MACO值的倒数
� 适用于MACO值特别小时
MACO值或其倒数的取值范围: 根据各车间所有品种评估后确定的,没有明确的规定具体
MACO值的倒数 1-999.9
• 分析方法客观能达到的能力�如浓度限度—百万分之十�10×10-6� • 生物活性的限度
� 如最低日治疗剂量的1/1000
� 参照ICH和FDA指南《新原料药中的杂质》�“原料药中单个未知杂质
的含量限度应不大于0.1%”来确定总残留量。即设备中总残留物量 = 最小批产量×0.1%
• 以目检为依据的限度�如不得有可见的残留物。
• 毒性
� 强致敏性、高活性药品
� 计算公式一、基于浓度限度
其中�
R � 1 SBS L � 1 � SBS kg mg
� / 10
S SF �
S SF �
制剂/原料
R1----单位面积上残留物A允许限度,mg/cm2
L1----下批产品B中含上批产品A活性物质的残留物浓度限度�10mg/kg
SBS---下批产品B的最小批量 ,kg
SF----安全系数�一般取1000

计算方法

清洁验证残留限度的计算
根据GMP 实施指南和相关要求，我们控制原料药（乙酰螺旋霉素）残留限度的计算依据如下：
计算方法：10ppm 法、日剂量的千分之一、下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准）
1、10ppm 法：乙酰螺旋霉素批量为260kg ，因残留物浓度最高为10*10-6，即10mg/kg ，则残留物总量最大为：260*10*10-6=2600mg 。

则设备内表面残留物允许的限度为：
222600100010010%70%89.710000
g A cm m ⨯=⨯⨯⨯⨯残留限量（保险系数）（取样回收率）＝20.31㎎/100㎝2
残留限度定为：20.31㎎/100㎝2/25ml=0.8124mg/ml 2、日剂量的千分之一：由于原料药生产清洁后用于生产药用辅料（醋酸钠），其为无活性物质，因此暂无法用此公式计算。

3、下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准）
原料药（乙酰螺旋霉素）的最小批产量为260㎏，下批批量的0.1%，则乙酰螺旋霉素最大残留物为260g 。

擦拭测试：擦拭面积以10㎝×10㎝的区域计
（取样回收率）（保险系数）残留限量%70%1010010000
7.89100026022⨯⨯⨯⨯⨯=cm m g A ＝2.03㎎/100㎝2
残留限度定为：2.03㎎/100㎝2/25ml=0.081mg/ml
根据比较，上述计算方法限度最低的为计算方法3【下批批量的0.1%（基于低毒性原料的杂质限度标准）】，从清洁风险控制角度分析，我们以3的残留限度为可接受限度。