第27章 离子通道概论(心血管系统药理)答辩

2.按离子选择性分类
1）Na+通道 (sodium channels) 2）Ca2+通道(calcium channels) 3）K+通道(potassium channels) 4）Cl - 通道(chloride channels)
钠通道(sodium channels)
主要功能：维持细胞膜兴奋性及其传导。 分类
化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和 希-浦系统的起搏电流之一。
电生理特性：
① 阈电位在-50mv～-70mv左右； ② 对Cs+敏感； ③肾上腺素(Adr)促进其激活，If增加； ④乙酰胆碱 (Ach)抑制If，心率减慢。
ii. 钙依赖性钾通道
电流为IK(Ca)。此类通道电压和钙依赖性，去极化 和 [Ca2+]o↑均可激活，K+外流使膜复极化或超极 化。 根据电导大小分为3亚型： BK 、IK、SK
Ⅱ类：选择性作用于其它电压依赖性钙通道的药物 作用于T型钙通道：苯妥英等；作用于N型钙通道： Conotoxin；作用于P型钙通道： 某些蜘蛛毒素
Ⅲ 类：非选择性钙通道调节药 普尼拉明、氟桂利嗪等
钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,
CCBs )
钙通道阻滞药的作用方式
BK电导最大，广泛分布血管平滑肌，直接参与血管张 力的调节。血管平滑肌细胞去极化或Ca2+进入细胞时， BK将起到负反馈调节作用。
iii. 内向整流钾通道
电流为IK1，电压-电流（V-I）曲线为“N”型，超 极化部分为明显的内向电流，去极化部分为细小 的外向电流。内向整流的原因，是其外向离子流 被细胞内正常生理浓度的Mg2+抑制所致。
钾通道开放药 (potassium channel openers,
PCOs)
作用机制
选择性作用于KATP
促K+外流
膜超极化→阻止VDC的激活→Ca2+内流↓
促进Na+ -Ca2+ 交换机制→ Ca2+外流↑
[Ca2+]i↓
可对抗神经递质及激活所致去极化 阻止钙储部位对Ca2+ 的重摄取、储存和释放
α 亚基
α 亚基
离子通道的分子结构及门控机制
二、内向整流钾通道
由4个α亚基对称排列而成，每个α亚基只有 2个跨膜螺旋 片段(M1和M2)，两者由H5连接。
离子通道的分子结构及门控机制
三、电压门控通道的动力学过程
如钠通道：S4片段带正电荷，膜电位变化而变化，称为
激活闸门(activation gate,m闸门)。 S6与S1片段之间的肽 链形成失活闸门(inactivation gate,h闸门)。
钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,
CCBs )
【Pharmacological effects】
1. Cardiovascular effects: Ca2+ channels antagonists or blockers inhibit the voltage-dependent Ca2+ channels in vascular smooth muscle at significantly lower concentration than required to block receptor-operated Ca2+ channels（受体调控性钙通道）.All Ca2+ channels blockers relax arterial smooth muscle.
1）电压门控钙通道：L、N、T、P、Q、R亚型 L型钙通道(long-lasting, 长程型慢通道)：作用持续时间长，
激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于
各种兴奋细胞。T型钙通道(transient type)：多见于心脏传导组织，
激活电压低，失活迅速，对调节心脏的自律性有一定作用。
2）受体调控性钙通道：
存在于细胞器如肌质网和内质网膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。
Ryanodine受体钙释放通道、IP3 受体通道
钙通道(sodium channels)
电压门控钙通道特征： 1）电压依赖性：除极化时通道开放所需电压在各类
通道都不一样。
2）激活速度缓慢(20～30ms)：失活速度慢于激活
2）瞬时外向钾通道(transient outward K+ channels,KA)
电流为 IA或Ito (Ito1和Ito2) 。该通道激活迅速、失活快， 去极化明显时被激活， 产生外向电流无整流特性，参与 APD的 1 期复极过程。
i. 电压依赖性钾通道
3）起搏电流通道 (pacemaker channels ) 电流为If，是非特异性阳离子（ K+ 、Na+ ）电流。为超极
1）神经类钠通道：对TTX敏感性高 2）骨骼肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均高 3）心肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均低
持久钠通道（产生的内向 INa ）电压低，失活速度慢， 参与AP的2相。对低浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。
瞬时钠通道（产生的内向INa ）电压高、失活速度快、引 起AP的0相去极化，只对高浓度的利多卡因和奎尼丁敏感。
(100～300ms)。L和T型参与快反应自律细胞复极2相； 窦房结的4相；L型还参与心肌收缩性和房室结的传导性。
3）对离子的选择性较低：正常状态下，能选择性
让Ca2+通过；在[Ca2+]o↓时，也允许Na+通过。
钾通道(potassium channels)
主要功能：亚型最多，作用最复杂；广泛存在 于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞；在调节细胞的膜电位和兴奋 性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。 分类 1、电压依赖性钾通道：KV、KA 2、钙依赖性钾通道：KCa 3、内向整流性钾通道：KIR 4、配体门控性钾通道：KATP 、KAch
作用于钙通道的药物
钙通道阻滞药
钾通道阻滞药 (potassium channel blockers,
PCBs)
一、磺酰脲类降糖药
甲苯磺丁脲（甲磺丁脲）、格列苯脲（优降糖）等 用于治疗轻、中度Ⅱ型糖尿病。 特异性阻滞胰岛β 细胞膜上的KATP → 膜去极化→ VDC开 放→ [Ca2+ ]i↑ →胰岛素↑
钾通道开放药 (potassium channel openers,
PCOs)
临床应用
1. 高血压
米诺地尔、吡那地尔能有效扩张小动脉，降压作用强于 钙通道阻滞药。心悸多见，与β–受体阻断药合用。
2.心绞痛和心肌梗死
尼可地尔具有促进KATP开放和增加细胞内cGMP的双重作 用，可同时降低心脏前、后负荷，保护缺血心肌，高选 择性地扩张正常及有病变的冠脉，改善冠脉血供 。
3.充血性心力衰竭
尼可地尔 降低心脏前、后负荷，增加心输出量。
钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,
CCBs )
1992年国际药理学联合会分类
Ⅰ类：选择性作用于L型通道的药物 Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平等; Ⅰb类 地尔硫卓类：地 尔硫卓等;Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米等;Ⅰd类 粉防己碱
阐明细胞生物电现象的本质、疾病 发生原因和疾病的防治（药物作用 的分子机制）
离子通道分类
1.按通道激活方式
1）电压门控离子通道(voltage gated channels，VGC) : voltage-dependent,time-dependent 2）配体门控离子通道(ligand gated channels，LGC) : transmitter & receptor
离子通道概述
ion channels & calcium channel blockers
TAISHAN medical university zhangfeng
离子通道（ Ion channels）
是细胞中的跨膜蛋白质分子，对某些 离子能选择性通透，是细胞生物电活动的 基础。
具有：通透性（permeation）、选择性 （selectivity）和门控（gating）。
此通道在心房肌、心室肌、浦肯野细胞均有，以 心室细胞最为丰富，窦房结P细胞无。该通道激活 依赖于电压，且与[K+]o有关，参与3相复极，但 主要维持4相静息电位。
iv. 配体门控钾通道
1）ATP敏感K+通道( ATP-sensitive K+ channel ,KATP 或
Kir6.2) 电流为Ik(ATP)。该通道为代谢性调节K+外流通道，受细胞 内ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的调控，正常生理情况 下处在失活状态，只有在缺氧、能量耗竭及ATP减少时才 逐步被激活而开放。
i. 电压依赖性钾通道
1）延迟整流钾通道(delayed rectifier K+ channels, KV)
电流为Ik 。有9个亚型，KV1～ KV9，广泛分布于各种组织细 胞。在去极化时激活产生外向电流, 与膜的复极化有关。
慢延迟整流钾通道：电流为 Iks，激活时间3s。快延迟整 流钾通道：电流为 Ikr，激活时间150ms。 Iks、Ikr为复极3期 的主要离子。超快速延迟整流钾通道：电流为 Ikur，激活时 间50ms，存在于心房肌，与心房肌复极有关。
2) Ach激活的钾通道(atrial muscarinic-actived K+
channel , K Ach或 Kir3) 电流为Ik(Ach)。该通道电导大、门控过程快，活性需要有 [Ca2+]o和[Mg2+]i参与，具有内向整流特性。存在于窦房结、 房室结和心房肌细胞。
氯通道(chloride channels)
钠通道(sodium channels)
特征： 1）电压依赖性 2）激活(1ms)和失活(10ms)速度快 3）有特异性激活剂(BTX, GTX)和阻滞剂
(TTX, STX)。
钙通道(sodium channels)
主要功能：存在于机体各种组织，是调节细胞内 Ca2+([Ca2+]I)的主要途径。 分类
研究离子通道的意义
Patch clamp technic （膜片钳技术）
Molecular cloning technic（分子克隆 技术）
孔道特性（ Pore characteristic）
门控过程（ Gating process ）
结构和功能（ Structure and function ）
主要功能
在兴奋性细胞为稳定膜电位和抑制动作电位的产生； 在肥大细胞等非兴奋细胞维持其负的膜电位，为膜外Ca2+ 进入细胞提供驱动力。在调节细胞体积、维持细胞的内环 境稳定中也起重要作用。
分类 1、电压敏感氯通道 2、囊性纤维跨膜电导调节体
受cAMP调节，具有轻度外向整流特性。缺陷可引起囊 性纤维病变。
二、Ⅲ类抗心律失常药
索他洛尔(sotalol)、Dofetilide、E-4031等 阻滞心肌细胞膜上多种类型的钾通道→ K+外流↓ →延长2 和3期复极→ APD和ERP延长，阻止折返形成。
钾通道开放药 (potassium channel openers,
PCOs)
按化学结构分类
1）苯并吡喃类 克罗卡林(cromakalim) 2）吡啶类 尼可地尔(nicoradil) 3）嘧啶类 米诺地尔(minoxidil) 4）氰胍类 吡那地尔(pinacidil) 5）苯并噻二嗪类 二氮嗪(diazoxide) 6）硫代甲酰胺类 RP25891 7）1,4-二氢吡啶类 niguldipine
维拉帕米 与L-型钙通道α1亚基D4的S6细胞膜内侧结合，抑制开放状 态的通道，具有频率依赖性来自百度文库使用依赖性，负性频率和负 性传导作用明显。
硝苯地平 与L-型钙通道α1亚基D4的S6细胞膜外侧与P区相连处结合， 抑制失活状态的通道，使用依赖性较弱，对心脏的自主活 动、心率和心脏传导的影响都较小，但血管选择性强，特 别是病变血管。
H-H模型
失活态
(inactive state)
开放态
(open state)
静息态
(resting state)
The state of Ca2+ channels
作用于离子通道的药物
作用于钠通道的药物
抗心律失常药 局部麻醉药 抗癫痫药
作用于钾通道的药物
钾通道开放药 钾通道阻滞药
3、γ-氨基丁酸受体氯通道
离子通道的分子结构及门控机制
一、电压门控离子通道
多亚基构成的复合体。构成孔道部分的是α(或α1)亚基。 α亚基在膜上形成4个跨膜区(D1-D4) ，其氨基酸组成有 一定的同源性。每个跨膜区由6个呈α螺旋的跨膜片段 (transmembrane segmants,S1-S6)及其间的连结肽链所组 成。连接S5-S6的肽链部分称为孔道区(pore region)或P区； S4带4～8个正电荷，称为电压感受器(voltage sensor)。 钠、钙通道α亚基：4个跨膜区(D1-D4) 以共价键连接。 钾通道的α亚基只有 1个跨膜区，功能性钾通道由4个α 亚基以非共价键连接成四聚体。