心血管系统的雌激素受体的研究进展
雌激素受体信号转导途径和功能_吴艳
当前雌激素替代疗法虽然在女性一级和二级心血管疾病防治中尚存在争议因此应用植物雌激素及选择性雌激素受体调节剂作为雌激素替代疗法的选择成为研究的热点之一随着基础及临床研究的更加系统与深入将有助于认识雌激素及其受体在心血管系统中的作用机制这些研究将帮助人们探讨更年期疾病治疗的最佳方法
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安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2012 Feb； 16（ 2）
参考文献：
［1］ Orshal JM，Khalil RA． Gender． sex hormones，and vascular tone［J］． Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol，2004，286（ 2） ： 233 － 49．
［2］ Dubey RK，Imthurn B，Barton M，et al． Vascular consequences of menopause and hormone therapy： importance of timing of treatment and type of estrogen［J］． Cardiovasc Res，2005（ 66） ： 295 － 306．
雌激素调节作用机制研究进展
１雌 激 素 对 心 血 管 系 统 的 影 响
雌激 素受 体 在心 血管 系统 中广 泛分 布 ． 研究 发 现 双侧 卵 巢 切 除 的女性 心 血管 疾病 的发 生率 也 明显 增 加 。 雌激 素 可能
对 心 血 管有 保 护 作 用 ． 经后 这种 保 护不 再 存 在 ， 激 素 对 绝 雌 心 血 管 的影 响 主要表 现 在 以下 几方 面 ：
２２雌 激 素 的 间接 作 用 ．
血 脂 代 谢 紊 乱 是 心 ｍ 管 疾 病 的 重 要 危 险 因 素 。 经 后 ｍ 绝
脂 紊 乱主 要 表 现在 胆 崮醇 （ Ｃ） 酰 甘 油 （ Ｇ） 低 密度 脂 蛋 Ｔ 、 Ｔ 、
白 （Ｄ ） Ｌ Ｌ 的升 高 ， 密度 脂 蛋 白 （ 高 ＨＤＬ 的降低 。 ） 雌激 素 可促 使
１１调 节 血 脂 ．
量 雌 激素 过度 刺 激 雌激 素受 体 ， 可导 致胰 岛素 分泌 过 量 ， 细 Ｂ
胞 衰竭 ， 展成 为 ２型 糖尿 病同 发 。 Ｎ ｕ ｉｈＣ 等研 究表 明 ， 雌激 素抵 抗 小 鼠（ Ｅ Ｋ ／ ） ｅ ｗ￣ ｎ 在 ￣ Ｒ Ｏ－－ 中 ， 激 素 对 Ｂ细 胞 的保 护作 用 降 低 ， 用雌 激 素 拮 抗 剂 也 雌 采 能 破坏 雌 激 素对 Ｂ细 胞 的保 护作 用 。
受体 结 合 实 验 表 明 ， 岛 中 存 在 雌 激 素结 合 受 体 ． 胰 胰 对
近年 来研 究 显示 ． 中医药 治 疗下 丘 腩一 体 一 腺 轴 系统 垂 性 疾 病 具 有 一定 优 势 ， 多 中 药 具 有 雌 激 素样 作 用 ， 是 目前 许 但 对 于 疗效 的相关 机制 研 究 还不 够 深入 。 文就 雌 激素 多 通路 本 调 节作 用 机制 综 述如 下 ， 为进 一 步 阐 明 中药 作用 机 制 奠定 理
雌激素受体调控转录的分子机制研究
雌激素受体调控转录的分子机制研究雌激素是重要的内源性激素，其作用不仅限于生殖系统，还涉及到其他重要生理过程的调节，如骨密度、脂代谢和神经保护等。
雌激素通过结合其表达于靶细胞内的雌激素受体（ERs），从而调节下游基因的转录和功能。
因此，雌激素受体对于内分泌调节、药物研发以及疾病治疗等方面都有着重要的价值。
本文将综述近年来雌激素受体调控转录的分子机制研究进展和相关的治疗意义。
雌激素受体结构和转录调控机制雌激素受体分为两个亚型：ERα和ERβ。
两者在空间结构和生理功能上存在差异。
ERα主要表达于卵巢、子宫和乳腺等组织，而ERβ则广泛分布于人体各部位。
雌激素受体的结构包括DNA结合域（DBD）、雌激素结合域（LBD）以及N端激活区域（N-terminal activation function, AF1）和C端激活区域（C-terminal activation function, AF2）。
雌激素受体作为转录因子，其主要机制是通过与靶基因启动子或远端区域的DNA结合，引导转录调节因子的结合，从而调节下游基因的表达。
ERs通过不同的转录作用域，可以激活或抑制基因的转录。
此外，还存在非基因转录作用，如通过与蛋白质相互作用，发挥调节蛋白质的功能。
雌激素受体在癌症中的作用雌激素受体在许多肿瘤中起着重要的作用。
在乳腺癌中，ERα是最常见的分子带标记物之一，其阳性表达与乳腺癌的分子特征、治疗策略和预后密切相关。
ERα阳性乳腺癌的治疗常常包括内分泌治疗，如选择性雌激素受体调节剂（SERM）和雌激素受体拮抗剂。
然而，一些乳腺癌患者出现的耐药性问题影响了其长期疗效和生存率。
已有研究表明，ERα阳性乳腺癌中，涉及到多种调节因子和信号通路。
其中磷酸化、乙酰化和解乙酰化等修饰，以及microRNA等非编码RNA的参与，对ERs活性和调控机制起到了至关重要的作用。
目前的研究主要是通过对ERα的清晰的作用和机制进行深入的了解，以推动治疗设计和其他慢性病的预防和治疗。
女性心血管疾病的防治研究进展
女性心血管疾病的防治研究进展女性心血管疾病是指在女性中常见的心血管疾病，包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭、心律失常和心脏瓣膜病等。
近年来，随着女性心血管疾病发病率的不断上升，越来越多的研究关注于女性心血管疾病的防治。
本文将重点介绍女性心血管疾病的研究进展。
首先，心血管疾病的预防成为女性健康的重要议题。
由于女性在不同生理阶段，如孕期、更年期等都存在不同的心血管风险因素，因此根据不同阶段的特点来制定相应预防措施是至关重要的。
一项研究发现，维持良好的饮食习惯和生活方式，如规律锻炼、戒烟、限制酒精摄入等，能够有效降低女性发生心血管疾病的风险。
其次，荷尔蒙治疗在女性心血管疾病的防治中起到重要作用。
一些研究表明，雌激素能够提供保护作用，减少心血管事件的发生，特别是在更年期妇女中。
然而，荷尔蒙治疗可能会增加其他疾病的风险，包括乳腺癌和卵巢癌。
因此，对于是否进行荷尔蒙治疗需要权衡利弊，选择适合的个体化治疗方案。
另外，性别差异在女性心血管疾病的研究中也得到了越来越多的关注。
研究发现，男女之间存在不同的心血管生理和病理机制，以及对治疗的反应。
比如，女性心血管系统的毛细血管网更丰富，血管内皮功能更好，所以女性比男性更少发生心肌梗死。
这些性别差异需要更细致的研究，为女性心血管疾病的防治提供更有效的策略。
此外，基因与环境的相互作用也对女性心血管疾病的发展起着重要影响。
研究表明，一些基因变异与心血管疾病的发生有关，而环境因素，如饮食、运动、压力等，对基因表达也有影响。
因此，了解个体的基因与环境因素之间的相互作用，有助于预测心血管疾病的风险，以及对个体化治疗的指导。
总结起来，女性心血管疾病的防治研究进展涉及多个方面，包括生活方式的改变、荷尔蒙治疗、性别差异以及基因与环境的相互作用等。
随着研究的不断深入，我们对女性心血管疾病的了解将日益增加，为防治工作提供更加科学的依据。
然而，仍然需要更多的研究来填补现有的知识空白，以期为女性心血管疾病的防治做出更大的贡献。
雌激素及雌激素受体简介
此外，尚有醌类、三萜类、甾醇类以及真菌 雌激素类等。
4.3 植物雌激素的作用机制
1）直接与ER结合： 一些中药雌激素可以直接结合胞内或胞膜ER，
雌激素呈脂溶性, 其靶组织众多, 包括生殖系 统、骨骼、心血管等。
目前在人体内发现的雌激素有3种: 雌二醇、 雌酮和雌三醇, 其中雌二醇的生物活性最强。
1.2 雌激素的作用途径
雌激素与受体结合可以导致多种细胞的变化，其 调节机制可以划分为两种途径: 基因组和非基因组途 径。
基因组途径 ER介导的基因组途径包括雌激素作 用下受体二聚体的形成，与雌激素调控基因启动子中 的雌激素作用元件(estrogen response element，ERE) 的结合，介导其他调节蛋白向启动子的聚集，最后导 致该基因mRNA水平的升高或降低，达到相应的生物 学效应。
因组途径来促进细胞生长。 第二：雌激素通过对细胞膜上分子的磷酸化途径促
进细胞生长。 第三：E2 代谢产物对DNA 的直接损伤作用，能够
导致基因突变，而这一过程中并无ERs 的参 与。
雌激素受体ERα和ERβ的表达是影响乳腺癌 和妇科肿瘤发展和治疗的重要因素。
从 功 能 上 来 看 ， ERα 促 进 肿 瘤 细 胞 的 生 长 和 增殖，而ERβ促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展。
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3 ER在肿瘤发生中的作用
这些肿瘤可以归纳为4 类: ①乳腺癌和妇科肿瘤(子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌) ②内分泌肿瘤(肾上腺皮质肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前
雌激素及雌激素受体简介
04 雌激素及雌激素受体在药 物研发中的应用
激素替代疗法与雌激素及雌激素受体
激素替代疗法
激素替代疗法是一种通过补充女性荷尔蒙来缓解更年期症状的治疗方法。雌激素作为激 素替代疗法中的主要成分，通过与雌激素受体结合，发挥调节女性生理功能的作用。
当雌激素与ER结合后，可以引发受体的构象变化，进而形成同源或异源二聚体， 与靶基因上的雌激素反应元件结合，调控基因转录和表达。此外，雌激素受体还 参与细胞信号转导，影响细胞生长、增殖和分化等生物学过程。
03 雌激素及雌激素受体与疾 病的关系
乳腺癌与雌激素及雌激素受体
乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，与雌激素及雌激素受体有密切关系。雌激素可以刺 激乳腺细胞增殖，增加乳腺癌的风险。雌激素受体分为ERα和ERβ两种亚型，其中 ERα在乳腺癌中高表达，参与肿瘤的发生和发展。
雌激素的合成与代谢
合成
雌激素主要由卵巢的卵泡细胞等合成，合成过程中需要多种 酶的参与。
代谢
雌激素的代谢主要发生在肝脏，经过代谢后由尿液排出体外 。
雌激素的生理作用
女性生殖系统
骨骼
促进女性内外生殖器官 的发育和维持正常功能，
调节月经周期。
促进骨骼的生长和维持 骨量，降低骨折风险。
心血管系统
保护心血管健康，降低 血脂和血压。
越来越多的研究表明，雌激素及雌激素受体 与多种肿瘤的发生发展密切相关，如乳腺癌 、卵巢癌、子宫内膜癌等。未来研究将进一 步探讨雌激素及雌激素受体在肿瘤中的作用 机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和 方法。
雌激素对Treg细胞的影响机制研究进展
雌激素对Treg细胞的影响机制研究进展①徐一君邓勇志（山西省心血管病医院心血管外科，太原030024）中图分类号R392.4文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2597-05［摘要］雌激素是一种维持机体正常生理功能的类固醇激素，其主要功能包括促进生殖系统发育，调节机体代谢水平及免疫功能。
研究发现，雌激素对多种自身免疫耐受疾病有较好的治疗效果。
Treg在保持自身免疫耐受方面具有重要作用，其功能的缺陷将导致自身免疫耐受性的破坏和自身免疫性疾病的发生。
本文就雌激素对Treg细胞影响机制的研究进展做一简要综述。
［关键词］雌激素；Treg细胞；免疫耐受Advances in mechanism of estrogen's effect on Treg cellsXU Yi-Jun，DENG Yong-Zhi.Department of Cardiovascular Surgery，Shanxi Cardiovascular Disease Hospital，Taiyuan030024，China［Abstract］Estrogen is a steroid hormone that maintains the body's normal physiological functions.Main functions of estrogen include promoting development of reproductive system，regulating metabolism and immune function.Studies have found that estrogen has better therapeutic effect on a variety of autoimmune diseases.Treg plays an important role in maintaining autoimmune tolerance，and its functional defects will lead to destruction of autoimmune tolerance and occurrence of autoimmune diseases.In this review，mechanism of estrogen's effect on Treg cells was reviewed.［Key words］Estrogen；Treg cells；Immune tolerance近年来，雌激素与自身免疫性疾病的关系日渐引起人们的关注。
雌激素及雌激素活性物质对心血管的作用及其机制
雌激素及雌激素活性物质对心血管的作用及其机制雌激素是一种非常重要性激素，属甾体激素，其基本结构是甾体核，动物的雌激素主要由卵巢及睾丸分泌，包括雌二醇E2、雌酮E1和雌三醇E3。
雌激素活性物质主要包括植物雌激素、人工合成雌激素衍生物、选择性雌激素受体调节剂[1]。
最近许多研究表明，雌激素除了具有促进女性生殖器官、乳房等第二性征发育外，对心血管系统也有重要的作用，现将雌激素对心血管系统的作用综述如下。
1 雌激素受体雌激素及雌激素活性物质，大多都是通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）发挥生物活性作用。
ER不仅存在于细胞核内，而且也存在于胞浆内和细胞膜上，属于激素依赖的转录因子，分子量为67kD，由高度保守的6.2kb的cDNA序列编码而成。
广泛分布于血管内皮细胞、管平滑肌细胞、心肌和生殖系统，特别是血管内皮细胞、血管平滑肌细胞上有大量的分布.ER有多种亚型：ERа、ERβ和其他膜表达受体。
ERа和ERβ同属于核受体超家族成员，都具转录活性和特征性的基序，包括DNA结合区、核定位信号区、配体结合区以及一些转录活性区。
ERа基因是介导雌激素促血管内皮细胞NO生成的主要受体。
ERβ由1590个碱基的开放解读框和一般非翻译区组成，编码530个氨基酸，分子量为59.2kb[2]传统认为雌激素与位于胞浆或胞核的雌激素受体结合形成雌激-受体复合物，在核内影响基因的转录而发挥其生物效应，此即雌激素的基因效应雌激素。
雌激素的非基因效应则由细胞膜上的雌激素受体介导雌激素或不依赖雌激素受体而直接作用于膜信号转导系统，通过调节关键酶的活性和离子通道的开放状态而影响细胞的功能。
目前研究较多的有磷酸肌醇激酶（PL3K）-丝氨酸/苏氨酸激酶（Akt）途径和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等非基因途径。
2 雌激素及雌激素活性物质对血管的作用2.1雌激素及雌激素活性物质对血管内皮细胞的作用雌激素及雌激素活性物质能改善血管内皮细胞功能，延缓动脉粥样硬化的发展。
雌激素与女性冠心病关系的研究进展
雌 激 素 与女性 冠 心病 关 系 的研 究进 展
何 文彬 秦 勤
ＨＤ Ｌ亚类 分布与 Ｃ ＨＤ有很好 的相关性 ， Ｌ亚类 分布受 营养 、 ＨＤ 体重 、 血脂、 激素等多种 因素影 响 ， Ｄ Ｈ Ｌ是 转运 胆 固醇 的重要 脂 蛋白， 血脂水平的变 化必然 会影 响 ＨＤ Ｌ亚类 的组 成 与含 量 。 Ｓｖｎ ｅ ｙａ ｎ 等 用梯度凝胶 电泳研究 ２型糖 尿病和 Ｃ ＨＤ患者血 中 ＨＤ Ｌ亚类 分布情况时 ， 把研究 的人群按 照血浆 Ｔ Ｇ水平 分组 ， 发 现高 Ｔ Ｇ水平可 引起 Ｈ Ｉ ｂ含 量 升高 和 ＨＤ２ｂ含 量降 低。黄 Ｄ＿ ３ Ｉ 安文等 选取 ４ ０例冠状 动脉造影正常者为对 照组 ，１ １ ８例冠状 动脉造影病变者 为观察组进 行 比较 ， 观察组 Ｌ ＬＣ Ｈ ＬＣ水 平 Ｄ －／ Ｄ — 高 于正常对照组 （ ０ ０ ） 且 冠状 动脉狭窄 程度越重 ， 变血 Ｐ＜ ．５ ， 病 管越 多 ，Ｄ —／ Ｄ — Ｌ ＬＣ Ｈ ＬＣ水平越 高。雌激 素对血 管 内膜 的保 护作 用 已经得到大量实 验研究 的证 实和肯 定 ， 雌激 素主要作 用 于肝
进展作一综述 。
一
、
雌激生 ， 人类机 体 的主要成 分是 雌二 在 醇（ ２ ， Ｅ ） 其主要作用是促进女性生殖器官的发育 、 成熟 以及形成 女性 的副性特征 ， 并对 心血管 具有保 护作 用。经过 大量 的基础 和临床研 究证实其作用机 制包括 ： １ 雌激素 可增强 肝对乳 （） 糜微 粒的清除 及增 加极低 密 度脂 蛋 白 （ ｅ ｗ ｄｎｉ ｉｏｒ— ｖｒ ｌ —ｅ ｓｙｌ ｐｏ ｙｏ ｔ ｐ
Ｄ Ｍ相关肝损 害可呈 急性或慢 性经过 ， 长期 Ｉ 高血糖 状态 导 Ｒ及 致 的肝脏慢性损 害 ， 其病理变化和发 病机制更加 多样 复杂 ， 缺乏
雌激素及其受体与心血管疾病
．
综 述 ．
雌 激 素及 其 受 体 与 心血 管疾 病
郭 志琴 ， 小鹰 李
（ 放军 总医院南楼心血管一科 ， 京 １０５） 解 北 ０ ８ ３
关 键 词 ： 血 管 疾 病 ； 激 素 类 ； 激 素 受 体 心 雌 雌 中 图 分 类 号 ： ５ Ｒ４ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ９０ ２ （０ ７ ０—４ ５０ １ ０— １６ ２ ０ ）７０ ９ ２
识 到 在 多 种 疾 病 中 ， 激 素通 过 雌 激 素 受 体 （ｓｒｇ ｎｒｃｐ 雌 ｅｔｏ ｅ ｅｅ—
ｔｒ， Ｒ） ｏ Ｅ 的介 导 发 挥 作 用 。 我 们 重 点 阐 述 雌 激 素 、 Ｒ 对 心 Ｅ 血 管疾 病及 其 危 险 因 素 的 影 响 。
１ 雌 激 素 、 Ｒ 的 作 用 机 制 Ｅ
险叫 。
一
些 观 察 性 研 究 报 道 雌 激 素 治 疗 和 减 低 的 心 血 管 疾 病
风 险 有 关 。在 最 近 的 心 脏 和 雌 激 素 ／ 激 素 替 代 研 究 （ｈ 孕 ｔｅ
ｈ ａ ｔａ ｄ ｅ ｔｏ ｅ — ｒ ｇ ｓｉ ｅ ｌｃｍｅ ｔｓｕ ｙ ， ｅ ｒ ｎ ｓｒ ｇ ｎ ｐ ｏ ｅ ｔｎ ｒｐ ａ ｅ ｎ ｔｄ ＨＥＲＳ） 的
雌 激 素 反 应 元 件 或 其 他 转 录 因 子 结 合 位 点 。最 近 发 现 ， Ｒ Ｅ
与 Ｅ 比例 在 组 织 间 有 变 异 ， 一 型 Ｅ 形 式 占优 势 也 影 响 Ｒ 哪 Ｒ ＳＲ Ｅ Ｍｓ的 活性 。 因 此 ， 某 个 Ｓ Ｒ 的生 理 反 应 依 赖 于 与 对 Ｅ Ｍ 哪 个 因子 结 合 ， 括 它 的化 学 结 构 和 细 胞 结 构 以及 该 Ｓ Ｒ 包 Ｅ Ｍ
雌激素的相关研究进展
３雌激素的作用途径 ３．１ 雌激素作用的受体途径
雌激素进入细胞后通常
与受体结合，形成激素一受体复合物，再进入细胞核，诱 导功能不同的蛋白质合成，产生不同的生物化学效廊。雌 激素受体（ｅｓｔｒｏｌｚｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．ＥＲ）属于糖蛋白，特异性强，亲和
力高，结合容母低，受热易被破坏，是核受体家族的成员。
子的运行。③促进子宫发育，使ｒ官内膜发生增生期变
Ｄ都足由三个明显的结构域组成的凋竹蛋门， 氨基端结构域足最小的保守区域，在该区域ＥＲ Ｇｃ和ＥＲ Ｄ 仅有５５％的同源性，该区域存在一个当雌二牌缺乏或选择 性雌激素受体润竹剂（ＳＥＲＭｓ）存在时也能激活基凶转录 的活性功能区。ＥＲ的中央控制区包含两个锌指基序，该基
加，动脉粥样硬化（ＡＳ）发病率也在不断升高。近年来一些
研究表明，老年期雌激素水平的变化与Ａ Ｓ的发病及病程 有一定联系。雌激素可通过直接效应（改善内皮细胞和血 管平滑肌细胞功能，抑制ｍｔ管平滑肌细胞增殖和迁移等） 和间接效应（改善脂代谢、血流动力学和凝血纤溶系统功 能等）改善皿管功能。 ４．１ 雌激素对血管内皮细胞的直接保护作用 有研究发 现，血管内皮主要功能是抑制与Ａ Ｓ有关的血管平滑肌收 缩、血小板聚集、血管平滑肌细胞增生、ＷＢＣ粘附和血栓形
泌停ＩＬ，绝经后女性雌激素卡要由外周的雌酮转化而成。 男性血浆中的雌二醉主要来源于脂肪、毛囊和神经组织。 雌删是卵巢合成雌二醉的Ｉｊｉｉ体物质，可由乙酰辅酶Ａ 或且日．同醇乍成，雌酮在细胞色素ｐ４５０芳香化酶作用下转 化为雌二醇。雌＿二酵征肝脏火活，生成雌酮与雌三醇，然 后与葡萄糖醛酸或硫酸结合从尿巾排出。 ２雌激素的生理功能 ２．１ 对生殖器官的作用 ①雌激素协同ＦＳＨ促进卵泡发 育，诱导排卵前ＬＨ峰的出现，从而促进排卵。②促进输卵 管上皮增生，增强输卵管的分泌与运动，有利ｆ精子与卵
雌激素受体基因多态性与早发冠心病血瘀证相关性及中药的干预作用
雌激 素及 其受 体 和早发 冠心病 血瘀 证相 关性 值得 我们
深入 研究 和探 讨 。 ｌ 雌激 素和 雌激 素受体
雌激 素是 一种 女性 激素 ， 由卵巢 和胎盘 产生 。 肾上
腺皮 质 也产 生少数 雌激 素 。 女性儿 童 进入青 春期 后 ， 卵
肌梗 死 有相 关性 。从此 以后 ， 雌 激 素受 体 （ Ｅ Ｒ） 基 因多 态 性 与冠 心病 或 早 发 冠心 病 （ Ｐ Ｃ Ｈ Ｄ） 的关 系 日益 成 为
发展 与多 种环 境 因素和遗 传 因素相 关 ，而且 发病 率 和 病死 率存 在 明显 的性 别差 异 。有研 究发 现 ，冠心病 的 发生 率在 绝经 后期 女性 身上 明显 升高 ，而雌 激素 的分
泌水 平在 绝经 后减 少 ．故认 为在 冠心病 的发生发 展 过 程 中雌激 素及 其受 体发 挥 了至关 重要 的作用 ［ 】 ］ 。因此 ，
—
—
３ ０ ２— —
中国 中 医 急症 ２ ０ １ ４年 ２月第 ２ ３卷 第 ２期 Ｊ Ｅ Ｔ Ｃ Ｍ． Ｆ ｅ ｂ ． ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ １ ． ２ ３， Ｎｏ ． ２
・
综
述 ・
雌 激素受 体 基 因多 态性 与早 发 冠 心病 血瘀 证 相关性及 中药 的干预作用 术
因最 常 见 。 Ｈｉ ｌ ｌ ｓ Ｍ等认为 Ｘ ｂ ａ ｌ酶 切 多 态 性 明确 的作
用于 Ｅ Ｒ ａ 的表 达 与功 能 ］ 。也有 报 道 称 Ｅ Ｒ ａ基 因 突
因在 于不 同的 Ｅ Ｒ ａ基 因型 改变 了 Ｅ Ｒ ａ表 达 的水平 及 功能 ， 这种 改变 结果 最终 导致 了冠 心病 的发 生发展 ［ ３ ］ 。 ２ Ｅ Ｒ 基 因多态性 和 Ｐ Ｃ ＨＤ 的相 关性 在 目前 已被发现 的 ７ ０ ０多 个 Ｅ Ｒ ａ单核苷 酸多态性
雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展
收稿日期:2005-04-07基金项目:国家高技术研究发展计划项目(2003AA235031)作者简介:贵春山(1979-),男(汉族),浙江衢州人,博士,从事计算机辅助药物设计和计算生物学研究,E 2mail :csgui @mail. ;蒋华良(1965-),男(汉族),江苏常州人,博士,研究员,博士生导师,从事计算机辅助药物设计、化学生物学和计算生物学研究,T el :(021)50806600-1210,E 2mail :hljiang @ 。
文章编号:1005-0108(2005)05-0313-08雌激素受体和选择性雌激素受体调节剂的研究进展贵春山,沈建华,罗小民,朱维良,沈旭,蒋华良(中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心,上海201203)摘 要:雌激素受体属于核受体超家族成员,是一类重要的核转录因子,它在生殖系统、骨组织、心血管和中枢神经系统中发挥着重要的生理作用,是治疗骨质疏松和乳腺癌的重要药物作用靶标。
已知的雌激素受体有α和β两种亚型,它们由两个不同的基因编码组成。
选择性雌激素受体调节剂是一类在不同的组织细胞中对雌激素受体发挥不同调节作用的化合物,用于治疗绝经后妇女的骨质疏松和乳腺癌等。
对近年来有关这两方面的研究情况进行综述。
关键词:药物化学;研究进展;综述;雌激素受体;选择性雌激素受体调节剂中图分类号:R914 文献标识码:AR esearch progress in estrogen receptor andselective estrogen receptor modulatorsGU I Chun 2shan ,SHEN Jian 2hua ,L UO Xiao 2min ,ZHU Wei 2liang ,SHEN Xu ,J IAN G Hua 2liang(Drug Discovery and Design Center ,S hanghai Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cadem y ofSciences ,S hanghai 201203,Chi na )Abstract :Estrogen receptor (ER ),an important transcription factor belonging to the nuclear receptor super 2family ,plays a key role in reproductive ,cardiovascular and central nervous systems and bone tissue.Thus ,it is a key drug target for the treatment of osteoporosis and breast cancer.ER comprises two subtypes ER αand ER β,which encoded by two distinct genes.Selective estrogen receptor modulators (SERMs )are kinds of compounds that exert different biological effects on ER in different tissues and can be used in the treat 2ment of osteoporosis and breast cancer of postmenopausal women.K ey w ords :medicinal chemistry ;research progress ;review ;ER ;SERMs 经过长期的基础研究和临床观察,人们发现骨质疏松、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、精神分裂症和老年痴呆症等疾病与雌激素信号通路的异常有密切的联系[1～5]。
雌激素及雌激素受体信号转导途径的研究进展_闫懿
的动 员、磷 脂 酰ｓｉｔｏｌ ３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）及 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （ｍｉｔｏｇｅｎ－ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）的 激 活 。 ［４］ 由 于 这一 方 式 不 依 赖 于 基 因 调 控，作 用 非 常 迅 速，一 般 在数秒到数分 钟 之 内 完 成，通 常 被 称 作 快 速 的 “非 基 因 组 效 应 ”［５］。 ３ ｎＥＲ 介导的经典信号转导途径
传统 ｎＥＲ 作 为 转 录 因 子 已 被 广 泛 接 受，但 很 早就有学者仅仅依靠 ｎＥＲ 不 足 以 完 成 雌 激 素 的 全
山 西 医 药 杂 志 ２０１６ 年 ５ 月 第 ４５ 卷 第 ９ 期 Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ｍａｙ ２０１６，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．９
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部作用 。 ［９，１０］ 随着基础 研 究 的 深 入，大 量 实 验 证 实 了 ｍＥＲ 的存在。与经典的 ｎＥＲ 介导的慢速“基因 组效应”相比，ｍＥＲ 介导的 信 号 转 导 速 度 快 且 不 能 被蛋白质和 ＲＮＡ 合成剂抑制，因此也称作快速“非 基因组效应”。即雌激 素 与 ＥＲ 结 合 可 以 诱 导 结 合 部位的构象发生改变，这种构象的改变可以引起 一 些辅助蛋白的聚集，从而引起细胞应答反应发挥 快 速调节效应。
雌激 素 受 体 （ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）主 要 分 为 二大类：一 类 是 经 典 的 雌 激 素 核 受 体 （ｎｕｃｌｅａｒ ｅｓ－ ｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｎＥＲ），包括 ＥＲα和 ＥＲβ２种亚型， 主要存在于细胞核内，由于这种作用方式一般需 要 数小时或更长时间才能发挥作用，通常被称为慢 速 的 “基 因 组 效 应 ”［３］。 另 一 类 是 雌 激 素 膜 性 受 体 （ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍＥＲ），主 要 包 括 Ｇ 蛋 白 偶 联 的 雌 激 素 受 体 （Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｓ－ ｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＥＲ）、Ｇαｑ－ＥＲ、ＥＲ－Ｘ 以 及 核 受 体的膜性成分。 当 雌 激 素 与 ｍＥＲ 结 合 后，通 过 调 节离子通 道 的 开 放 状 态 或 相 关 酶 的 活 性，如 Ｃａ２＋
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展一、本文概述雌激素是一类关键的生物活性激素，主要存在于女性体内，并在许多生理和病理过程中发挥着至关重要的作用。
雌激素受体（ER）作为雌激素的主要信号转导介质，其表达和功能在多种细胞类型中均有发现。
雌激素及其受体信号转导途径的研究，对于深入理解雌激素在生理和病理过程中的作用机制，以及为相关疾病的治疗提供新的策略具有重大的科学意义和临床价值。
本文旨在全面综述近年来雌激素及其受体信号转导途径的研究进展。
我们将从雌激素的合成与代谢、雌激素受体的结构与功能、信号转导途径的分子机制、以及雌激素信号转导在生理和病理过程中的作用等方面，对现有的研究成果进行系统的梳理和评述。
我们还将对雌激素及其受体信号转导途径的研究前景进行展望，以期为相关领域的研究提供有益的参考和启示。
二、雌激素受体的结构与功能雌激素受体（Estrogen Receptors，ERs）是介导雌激素生物学效应的关键分子，其结构与功能对于理解雌激素在人体内的生理和病理作用至关重要。
雌激素受体主要分为两种类型：雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ），它们在人体内具有广泛的组织分布和独特的生物学功能。
雌激素受体的结构主要由配体结合域（Ligand Binding Domain，LBD）、DNA结合域（DNA Binding Domain，DBD）和转录激活域（Transcription Activation Domain，TAD）等几部分组成。
配体结合域负责结合雌激素，是雌激素受体与配体结合的关键部位；DNA结合域则能够识别并结合特定的DNA序列，从而调控基因的转录；转录激活域则通过与转录机器的相互作用，影响基因的转录活性。
在功能上，雌激素受体主要通过与雌激素结合，形成雌激素-受体复合物，进而激活或抑制下游基因的转录，从而调节细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
ERα和ERβ在人体内具有不同的组织分布和生物学功能。
雌激素对心血管疾病影响及其作用机制研究
雌激素对心血管疾病影响及其作用机制研究雌激素是由女性卵巢分泌的一种激素，它们作为性激素，并且具有一些生理功能。
其中，对心血管系统的保护作用已经引起了广泛的关注。
许多研究表明，雌激素会影响心血管系统的健康状况，并通过许多机制来降低心血管疾病的风险。
雌激素与心血管健康之间的关系首先，调查表明，在更年期前女性患上心血管疾病的风险要比男性低。
这表明，雌激素可以在一定程度上保护女性不受心血管疾病的侵害。
但随着年龄的增长，女性的心血管健康状态与男性差异逐渐减少，这可能与女性雌激素水平的下降有关。
此外，雌激素还可以降低心血管风险因素，如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），同时也可以提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平。
这在一定程度上可以降低动脉壁的硬化程度和心血管疾病的发病率。
通过对动物实验的观察，科学家们还发现，雌激素可以降低血压和改善心肌收缩，同时有助于血管内皮细胞的稳定和抵抗胆固醇的堆积。
此外，研究还表明，雌激素在心肌梗死等心血管疾病发生后有治疗作用。
实验结果表明，孕酮和雌激素对心肌损害及心脏结构的恢复有显著的促进作用。
雌激素保护心血管的机制对于雌激素与心血管保护作用的关系，研究人员也进行了深入的探索。
其中，研究者发现，雌激素通过对维生素D受体的影响，调节了生理和代谢过程，从而直接或间接地保护了心血管系统的健康。
此外，血管可塑性也被证明是另一个雌激素保护心血管的机制。
研究表明，雌激素可以刺激内皮细胞的增殖，并促进新血管的生长。
雌激素还可以通过影响细胞凋亡和血管生成途径来对血管可塑性发挥作用。
同时，雌激素还可以调节内皮细胞的表达和积累，包括一些信号分子和细胞黏附因子，从而保护血管内皮层。
总之，雌激素对心血管系统的保护作用十分明显，对于心血管疾病的预防和治疗也有很好的作用。
虽然更多的临床研究还需要进行，但我们可以肯定的是，雌激素是一种非常有价值的保护因素，尤其对于中老年女性更为重要。
雌激素受体α、β基因多态性与冠心病的相关性研究进展
的个 体 对 Ｃ ＡＤ更 易感 ， Ｐ等位 基 因可 能 是 Ｃ ＡＤ独 立 遗 传 危 险 因子 ； Ｐ纯 合 子 的 Ｃ Ｄ 患 者 Ｇｅ ｉ ｎ 积 分 较 高 ， 示 Ｐ ｕ Ｉ Ｐ Ａ ｎ ｉｉ ｓ 提 ｖ Ｉ 基 因 多态 性 Ｃ ＡＤ病 变 程 度 相 关 ； Ｅ ａＩ基 因多 态 性 但 ＲａＸｂ
点 的 基 因 变异 与 Ｃ ＡＤ发 病 的 两 个 独 立 危 险 因素 脂 蛋 白 （ ） ａ 和 纤 维 蛋 白 原 的 水平 相关 。程 爱 娟 等 ｌ １ 现 ， 天 津 ｃ Ｄ 患 者 叫发 在 Ａ
中存 在 Ｅ ａＰ ｕ 和 Ｘ ａ Ｒ ｖ １ ｂ 因 多 态 性 ， Ｅ ｖ 和 Ｘｂ Ｉ基 但 ＲａＰ ｕ Ｉ Ｉ ａ Ｉ酶 切 多 态性 与 Ｃ ＡＤ 的发 生 无 相 关 性 ， 血 脂 水 平 亦 无 相 关 与 性 。 而金 莉 子 等 却 发 现 ， 中 国南 方 汉 族 人 群 中 Ｅ ａＰ ｕ 在 Ｒ ｖ
Ｃ ） 亡 率 和 死 亡 构成 比 从 １ ９ ＶＤ 死 ９ ０年 起 持 续 占居 民北 亡 原 因 首位 ， 且呈 年 轻 化 趋 势 ， 目前 已 占 全 国 总 死 亡 人 数 的 ４ 。 Ｏ
Байду номын сангаас
Ｃ ＶＤ的 发 生 和发 展 与 多 种 环 境 因 素 和 遗 传 因 素 相 关 ， 且 发 而
Ｅ Ｒ Ｓ １和 Ｅ Ｒ Ｓ ２编码 ， 泛 分 布 于生 殖 系 统 、 肌 、 管 内皮 细 广 心 血
胞 和 血 管 平 滑 肌 细 胞 等 Ｉ 。雌 激 素 与 ＥＲａ或 ＥＲ８结 合 后 ， 产
雌激素对血管、心肌保护性作用的分子机制
国际心血管病杂志２０１８年７月第４５卷第４期 ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｊｕｌｙ２０１８，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ４
雌激素能够通过基因组效应和快速调节的非 基因组效应影响血管功能。前者是雌激素与核内 雌激素受体 结 合，调 控 相 关 基 因 的 表 达，其 效 应 具 有延迟性和持续性；而后者主要是雌激素通过与 Ｇ 蛋白偶联雌激 素 受 体 （Ｇｐｒｏｔｅｉｎｃｏｕｐｌｅｄｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＥＲ）结合，发挥快速调节作用，其效应 具有快速性和短暂性。雌激素的非基因组效应可 通过 ＧＰＥＲ激活表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ），活化 丝 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶 （ＭＡＰＫ）、蛋 白 激 酶 Ａ （ＰＫＡ）、磷脂酰肌醇３激酶（ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱＩ３Ｋ），介导一系列快 速的信号转导，直接、快速地调节血管功能［７］。在离 体细胞中，雌 激 素 可 使 钾 离 子 外 流 增 加，钙 离 子 内 流减少，从而抑制平滑肌细胞收缩；在活体动物中，
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国际心血管病杂志２０１８年７月第４５卷第４期 ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｉｓ，Ｊｕｌｙ２０１８，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ４
雌激素对血管、心肌保护性作用的分子机制
刘权仪 吴新华 陈章荣
【摘要】 雌激素具有调节血管功能、保护内皮、抗动脉粥样硬化、抑制血管钙化、调 节心肌电活动和抑 制 心 肌 细 胞 凋 亡 等 作 用，在 预 防 心 血 管 疾 病 方 面 具 有 重 要 的 临 床 价 值。雌激素可产生复杂的生物学效应，其保护作用机制涉及较多的信号通路，如丝裂原 活化蛋白激酶途径、磷脂酰肌醇３激酶／蛋白激酶 Ｂ途径和骨保护素／核因子κＢ受体活 化因子配体途径等。该文主要介绍雌激素对血管内皮、血管平滑肌和心肌的保护性作用 的分子机制。
女性高血压的研究进展
ｈ动态血压监测发现，男性比同年龄绝经前的女性血压
高，这种性别差异在女性绝经后消失，甚至女性血压超过男 性；同时，相关疾病如血脂异常、糖尿病、心ｍＬ管疾病及代谢 综合征等的发病率在女性绝经后也明显增加。关于这种现 象的机制，目前广泛认为是绝经后女性体内性激素明显下降 所致；此外，还与肥胖、盐敏感、口服避孕约及某些特殊因素 有关。 １女性高血压的可能病因和作用机制 １．１性激素 性激素差异是导致高血压性别差异的可能原因之一。 性激素与肾素．血管紧张素一醛同酮系统（ＲＡＡＳ）之Ｉ’Ｈ】存在相 互作用。男性和女性体内ＲＡＡＳ存在差异，男性肾素明娘增 高。在高血压动物模型中，雄性大鼠肾素水平明显增高，去 势后肾素水平降低，而睾酮可使卵巢切除后的雌性大鼠的肾 素明显增高。雄激素可影响血管紧张素Ⅱ受体（Ａｎｇ
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７－５４１０．２０１０．０４．０２３ 作者单位：１０００３４北京大学第一医院妇产科 通讯作者：自文佩，电子信箱：ｗｅｎｐｅｉｂａｉ＠ｂｊｍｕ．ｅｄｕ．Ｃｒｌ
明确，可能包括：血管内皮功能障碍、高胰岛素血症导致肾钠 潴留、睡眠呼吸暂停、长期缺氧、交感神经系统和ＲＡＡＳ的亢 进。
绝经期较其他时期更具有高血压危险因素——肥胖、糖和脂
代谢的改变。围绝经期女性同时患高血压和腹部肥胖者比
万方数据
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・３１７・
同龄男性多¨¨。女性绝经后雌激索水平降低，更易出现高 胰岛素ＩＩＩＬ症、胰岛素抵抗和糖耐最降低等。高血压患者常伴 随脂质代谢紊乱，使高血压的危险性增加。升高的脂质过氧 化水平在动脉粥样硬化的发牛中是有据可查的【ｌ“。肾脏血 流动力学调节与女性激素水平明显相关，同时钠的排泄也与 女性激素有关。血清水平的转换生长因子Ｂｌ升高也是绝经 后女性高血压发病率增高的一个非常重要的因素【ｌ“。绝经 后，女性会经历比同年龄组男性更为急剧地血压升高，提示 更年期伴随雌激素水平的变化可能对年龄相关的血压升高 有一定的影响。 ２．３经前期紧张综合征性高血压 经前期紧张综合征是指妇女反复在黄体期周期性出现 影响１３常牛活和工作的躯体、精神及行为方面改变的综合 征。主要表现在经前ｌ～１０ ｄ，出现不同程度的乏力、烦躁、 忧郁、腹胀，在经前２～３ ｄ体质量增加伴浮肿，并伴有轻度 的高血压。原因之一可能是此时体内水钠潴留，醛同酮排泄 增加，并伴有ＡｎｇⅡ不同程度的增高。 ２．４口服避孕药性高血压 女性长期口服避孕药安全、方便、可靠外，还有其他健康 益处，如减少宫外孕、盆腔炎症、预防贫血、减少子宫内膜癌 与卵巢癌等。虽然口服避孕药的女性新发高Ｉ血压的危险性 不断增加，但在停用后１—３个月血压就可恢复。口服避孕 药前存在高啦压的女性与无高血压的女性相比，患脑卒中和 心肌梗死的危险增加¨“。高血压除受年龄、服药时间和肥 胖的影响外，有妊娠高血压病史、糖脂代谢异常、肾病史、高 血压家族史、冠心病家族史，服用避孕药物等则更易发牛高 血压。赵传富等¨５Ｊ对１１８０例长期口服避孕药的２４—４５岁 的育龄妇女根据服药情况进行健康情况调查分析，结果显 示，服药组较对照组的收缩压平均升高５激素的受体广泛 分布于中枢神经系统。在大鼠的侧脑室内注射雌激素，可激 活ＲＡＡＳ系统，使交感神经的紧张性增强，从而升高动脉血 压。如果用ＡＣＥ抑制剂预处理，上述效应消失。因此，一些
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心血管系统的雌激素受体的研究进展广州第一军医大学南方医院心内科(510515) 首都医科大学附属红十字朝阳医院(100021)阮云军吴赛珠翁心植董凤英 综述审校摘 要 雌激素受体不仅存在于女性的生殖系统,近年来的研究证实心脏和血管中也存在雌激素受体,心血管系统也是雌激素作用的靶器官。
本文介绍了心血管系统的雌激素受体及其介导作用的最新研究进展。
关键词 雌激素受体; 心血管系统; 动脉粥样硬化雌激素受体(estrogen receptors,ER)最初被认为仅存在于雌激素的经典靶组织女性生殖系统中,随着对ER的不断研究探索,目前已发现人体的许多组织中存在E R,已知雌激素的许多作用均由其受体介导。
由于雌激素具有保护女性心血管系统,防止和延缓动脉粥样硬化形成,降低冠心病(C HD)发病率和死亡率以及提高女性CHD患者生存率和生活质量等作用,因此在心血管系统中是否存在ER及其如何发挥作用引起了学者的关注。
近10年来的研究结果表明心血管系统中也存在E R,雌激素的心血管作用部分由ER介导,这为解释心血管生理及病理生理过程的性别差异提供了分子水平的物质基础。
ER的特性及其作用机制雌激素是一类有广泛生物活性的甾体激素,现在多认为它对靶细胞作用的分子基础是在靶细胞内存在的一种能与雌激素特异性结合的成分,称之为ER。
ER是一种糖蛋白,分子量大约为35000~90000,具有特异性强、亲和力高和结合容量低的特性,E R生物特性极不稳定,受热易破坏,而与E2结合的复合物则较稳定。
目前已发现ER有 和 两种亚型,两者的区别在于它们的C 末端配体结合区和N 末端活性转化区不同以及在各靶组织的含量不同 1。
这两种亚型存在的生物学意义尚未完全明确,很可能与雌激素在不同的靶组织具有选择性的活性作用有关 2。
在脊椎动物进化过程中,不同物种间ER保持高度的保守性,提示雌激素的选择性作用在于两种ER亚型引起靶组织对雌激素不同反应所致。
根据公认的Jensen模式,雌二醇进入靶细胞后首先与胞浆中的受体蛋白结合,结合后的受体蛋白 雌二醇的复合物即可能具有新的分子构型,然后进入到细胞核内,与核内物质反应,主要是结合到染色体上影响DNA的转录,从而有新的mRNA合成,形成新的蛋白质,进而影响细胞的生理功能,受体蛋白 雌二醇复合物解离后又回到胞浆。
但有研究认为ER主要定位于核内,胞浆中的受体是由于经典的分离提取操作技术造成的,因为机械性的破坏使受体人为地进入胞浆。
其实验不仅发现受体定位于核,并认为雌激素通过胞膜直接进入核与受体结合,所形成的激素 受体复合物对胞核的某些组分呈高度亲和力,从而影响基因组的转录,最终产生生物效应 3。
这两种观点对说明雌激素作用的根本点是一致的,均强调在基因水平上起调节机体功能的作用。
心血管系统中的ER以往认为心血管不是雌激素的靶器官,在!246!国外医学内科学分册1999年第26卷第6期研究雌激素的作用时,常把心脏作为对照的靶器官。
但近年来运用放射配体结合分析技术和免疫组化技术在心血管系统中检测到雌激素的特异接合部位,用分子生物学技术在心血管组织中检测到两种亚型ER的mRNA和蛋白,这为说明心血管系统中存在ER提供了最直接的证据。
心脏的ER Stumpf 4用放射自显影法在注射了3H 雌二醇大鼠的心房和右心耳证实有ER 存在,最先在心血管系统发现ER。
以后的研究相继发现大鼠心室肌中也存在ER,但是迄今为止尚未见报道关于心脏传导系统中E R的研究。
最近,Pelzer 5采用Northern blot和Western blot分析法检测到心肌细胞能表达ER mRNA 和蛋白;Grohe 6,7用免疫荧光法发现雄性和雌性大鼠心脏的心肌细胞和成纤维细胞中存在有功能的ER,他们用17 雌二醇刺激心肌细胞观察到ER蛋白向核内转移,心肌细胞 和 受体表达显著增加。
血管的ER 动脉壁的各层均存在ER。
由于血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖是肌性内膜和内皮损伤进展的重要标志,在动脉粥样硬化的形成中具重要作用,因此关于VSMC中ER的研究很多。
Orimo等 8使用逆转录多聚酶链反应(RT PCR)技术证实了大鼠主动脉VSMC中ER mRNA的存在,用免疫组化法发现了细胞浆和胞核中的ER。
Richard 9首次证实人类VSMC 存在ER mRNA和蛋白。
他们用人体隐静脉和乳房动脉的手术标本作VSMC细胞培养,用RNA探针经核素标记后,通过RNase保护实验证实VSMC存在ER的mRNA;用E2(雌二醇)受体的单克隆抗体,经Western blot分析法和免疫荧光法证实了VSMC中存在ER;使用响应质粒ERE Luc,通过瞬时转录实验证实ER能受E2调节转录,说明此受体功能是完善的。
Kim Schulze 10用同样的方法发现人冠状动脉内皮细胞表达E R的mRNA和蛋白。
Venkov 11也用类似的方法在培养的人脐静脉内皮细胞和牛主动脉内皮细胞中发现表达ER的mRNA和蛋白。
心血管系统中雌激素受体所介导的作用上述的研究已证明心肌、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及血管各层组织中均存在E R。
进一步的研究证实由心血管中ER所介导的心血管保护作用主要有以下几个方面。
抑制VSMC增生 血管平滑肌细胞的增殖和迁移是动脉粥样硬化(AS)发病的中心环节,雌激素可通过ER抑制VSMC的增殖达到抗AS 作用。
VSMC的E2受体传达E2对生长抑制的效应,可能是通过原癌基因的作用,也有认为是类固醇受体参与抑制生长,因有报道类固醇激素受体与细胞表面受体参与信息传达的途径∀相互交流#。
亦有报道E2受体与AP 1之间特异性的相互作用 9。
上述使VSMC的E2受体对基因表达的作用与生长因子参与调节增生的途径在许多方面相互一致,形成动脉粥样硬化发病机制的一个方面。
促进内皮合成一氧化氮 雌激素能通过诱导内皮或血管平滑肌细胞产生一氧化氮(NO)来达到扩张血管的作用。
大鼠主动脉内皮可表达cNOS,雌激素尚可正性调节人主动脉EC中NOS的表达,增加内皮性NO的产生 12。
研究表明雌激素的这些作用是通过E R介导的,给予ER拮抗剂,可以抑制这些作用 13。
冠心病时心血管系统ER的变化 尽管对冠心病、心肌梗死时血中雌激素的变化有不少报道,但对ER的变化研究较少。
Losordo等 14用免疫组化法研究死于冠心病的绝经前妇女及非心性死亡冠脉正常的绝经前妇女的ER,发现83 3%的正常冠脉ER阳性,而83 3%的粥样硬化动脉ER阴性;在绝经后妇女,只有55 6%的正常冠脉ER阳性,33 3%的粥样硬化动脉ER阳性。
这一研究结果表明在绝经前妇女,冠脉上的ER对防止粥样硬化有保护作用,而在绝经后这种保护作用不再明显。
心血管系统存在ER的意义和研究展望自从人们发现雌激素具有保护女性心血管系统,预防动脉粥样硬化和冠心病的作用以来,由于脂质代谢紊乱是AS形成的重要危险因素,有关雌激素作用机制的众多基础和临床研!247!第26卷第6期究都把注意力集中于雌激素与血脂代谢关系上,并已查明雌激素能降低绝经后妇女的血脂水平和LDL/HDL比值,从而发挥抗AS作用 15。
但动物研究提示单用血脂的变化不能圆满解释雌激素的抗AS作用。
统计分析认为,雌激素对AS的有益效应中50%~75%源于非脂质因素 16。
心血管中ER的存在为解释雌激素在心血管中的非脂质作用机制及研究冠心病的两性差异提供了分子水平的物质基础,为进一步从分子水平阐述雌激素对心血管的直接作用机制以及某些病理变化提供了一种新途径,使人们的研究进入了一个新的领域。
由于以往从不同的角度对雌激素的心血管保护作用进行了较详细的研究,而从ER角度进行的研究却较少,因此在这一领域仍有许多环节值得深入分析探索。
ER两种亚型在介导雌激素的心血管保护作用中分别起何种作用尚未明确;关于心脏传导系统中E R的研究尚未见报道,而分子生物学技术已逐渐应用于ER 的研究,因此将分子生物学和免疫组化技术应用于心脏和传导系统ER的研究,探讨心脏和传导系统中ER及其mRNA的存在状况及变化规律是一个很有意义的研究方向;另外,动脉粥样硬化、冠心病及急性心肌梗死时观察心脏中ER的动态变化及规律很有研究价值,有可能为动脉粥样硬化、冠心病及急性心肌梗死的防治提供新的途径。
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