2017年静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识

・标准与规范・静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治共识专家组【编者按】　静脉血栓栓塞症（ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症，是危害人类健康的常见血管疾病。

规范的抗凝治疗能够有效降低ＶＴＥ的发生率和病死率，减少血栓后综合征的发生。

然而，临床实践中仍然有许多ＶＴＥ患者并没有接受正规的抗凝治疗，或由于抗凝药物的副作用被忽略，导致了药物相关的并发症，进而引起严重的后果，实属遗憾。

因此，临床上担负血栓治疗的临床医师急需规范性抗凝治疗建议。

有鉴于此，本刊特发表由中国微循环学会周围血管疾病专业委员会组织国内相关领域专家制定的枟静脉血栓栓塞症抗凝治疗微循环血栓防治专家共识枠，从而发挥科技期刊服务于医学事业的先导作用。

【ＤＯＩ】　１０．１１９１５／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－５４０３．２０１７．０４．０５６收稿日期：２０１７－０３－１９通信作者：郑月宏，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｕｅｈｏｎｇｚｈｅｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ 静脉血栓栓塞症（ｖｅｎｏｕｓｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ，ＶＴＥ）包括深静脉血栓形成（ｄｅｅｐｖｅｉｎｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ＤＶＴ）和肺血栓栓塞症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｌｏｓｉｍ，ＰＴＥ），是同一种疾病、两个不同阶段的不同临床表现。

ＤＶＴ是指血液在深静脉腔内异常凝结，阻塞静脉管腔，导致静脉回流障碍，引起远端静脉高压、肢体肿胀、疼痛及浅静脉扩张等一系列临床症状。

血栓一旦脱落，随血流进入肺动脉，阻塞血管后会引起ＰＴＥ的发生，轻者会出现呼吸困难、胸憋、气紧等症状，重者则会危及患者生命，出现致死性事件的发生。

因此，ＶＴＥ的诊治一直是临床医师关注的热点。

而抗凝治疗可以有效抑制ＶＴＥ血栓蔓延，有利于血栓再溶和管腔再通，降低ＰＴＥ的发生率和病死率，是ＶＴＥ治疗的基础。

１　控制抗凝出血的风险 抗凝治疗能够有效缓解ＶＴＥ的症状，但同时亦将增加出血性并发症的风险。

因此，在治疗前以及治疗过程中应注意对患者出血风险进行评估。

潜在的出血风险或已知的严重活动性出血是抗凝治疗最主要的相对或绝对禁忌证，具体如下［１］：严重的活动性出血（脑、消化道、泌尿系或其他部位等）；３个月以内发生脑血管事件（脑梗死、脑出血）；严重的出凝血功能障碍；肝功能衰竭；１０ｄ以内消化道出血病史；合并消化道溃疡、消化道恶性肿瘤等；３个月以内神经系统（颅内、脊髓）手术病史；３个月以内发生颅内创伤性疾病；１０ｄ以内心肺复苏病史；１０ｄ以内的重大非血管手术或创伤病史；未获良好控制的高血压患者：收缩压≥１８０ｍｍＨｇ，舒张压≥１１０ｍｍＨｇ；颅内肿瘤；近期眼外科手术病史。

在抗凝治疗过程中，同样需要密切注意有无出血问题，并定期（比如３个月）进行抗凝获益及出血风险评估，以决定是否继续抗凝。

２　一般人群的抗凝治疗２．１　抗凝药物应用的选择２．１．１　普通肝素　主要作用机制是通过其戊多糖序列与抗凝血酶（ａｎｔｉ－ｔｈｒｏｍｂｉｎ，ＡＴ）结合，介导ＡＴ活性部分构象改变，加速ＡＴ对Ｘａ因子的中和。

普通肝素剂量差异较大，使用时必须监测。

通常首先静脉给予８０Ｕ／ｋｇ负荷剂量，之后以１８Ｕ／（ｋｇ・ｈ）静脉泵入，以后每４～６ｈ根据ＡＰＴＴ调整剂量，使其延长至正常对照值的１．５～２．５倍。

治疗达到稳定水平后，可改为每日１次测定ＡＰＴＴ。

对于每日需要应用较大剂量普通肝素（一般指剂量＞３５０００Ｕ／ｄ）仍不能达到治疗范围ＡＰＴＴ的患者，推荐通过测定抗Ｘａ因子水平以指导普通肝素剂量［２］。

普通肝素可引起血小板减少症（ｈｅｐａｒｉｎｉｎｄｕｃｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏ－ｐｅｎｉａ，ＨＩＴ），在使用３～６ｄ注意复查血小板。

ＨＩＴ诊断一旦成立，应立即停用普通肝素。

一般停用１０ｄ内血小板数量开始逐渐恢复［３］。

肝素治疗的患者若出现严重的出血，应立即停用或减量，一般４ｈ后抗凝作用消失。

严重者可用硫酸鱼精蛋白中和，硫酸鱼精蛋白注射液１～１．５ｍｇ可中和１ｍｇ肝素。

２．１．２　低分子肝素　低分子肝素（ｌｏｗｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔｈｅｐａｒｉｎ，ＬＭＷＨ）由普通肝素直接分离或由普通肝素降解后再分离而得，其平均分子量大约是普通肝素的１／３。

ＬＭＷＨ主要与ＡＴ、Ｘａ因子结合形成ＬＭＷＨ－ＡＴ－Ｘａ复合物发挥抗凝作用。

低分子肝素半衰期较长（约４ｈ），皮下注射使用方便，一般情况下无需监测凝血指标，ＨＩＴ发生率也显著低于普通肝素，目前已逐步取代普通肝素。

临床上按体质量给药，每次１００Ｕ／ｋｇ，１次／１２ｈ。

但需要注意的是，对于有高度出血危险的患者、以及严重肾功能不全的患者，抗凝治疗应该首选普通肝素而不是低分子肝素。

２．１．３　磺达肝癸钠磺达肝癸钠是选择性Ｘａ因子抑制剂。

一般５～７．５ｍｇ皮下注射，１次／ｄ，无需监测，但由于其消除随体质量减轻而降低，对体质量＜５０ｋｇ的患者慎用。

中度肾功能不全的患者（肌酐清除率３０～５０ｍｌ／ｍｉｎ）应减量５０％使用。

严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜３０ｍｌ／ｍｉｎ）禁用［４］。

２．１．４　华法林　华法林通过减少凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ与Ⅹ的合成等环节发挥抗凝作用。

只有所有依赖于维生素Ｋ的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分抗凝作用，因此华法林的多于连续服药４～５ｄ后达到最大疗效，停药５～７ｄ后其抗凝作用才完全消失。

华法林最佳的抗凝强度为ＩＮＲ２．０～３．０，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。

有学者认为中国患者服用华法林出血风险高，宜采用较低的国际标准化比值（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｎｏｒｍａｌｉｚｅｄｒａｔｉｏ，ＩＮＲ）目标值（１．８～２．５），但这一观点缺乏大型临床研究证据。

美国胸科医师学会抗栓治疗与血栓预防指南第９版（ＡＣＣＰ９）建议［５］，对于健康的门诊患者，华法林起始剂量为５～１０ｍｇ／ｄ，２ｄ后根据ＩＮＲ调整剂量。

但亚洲人华法林肝脏代谢酶较西方人有较大差异，我国人群达到ＩＮＲ目标值所需的华法林剂量通常低于欧美国家患者，因此，在应用华法林治疗时应从较低剂量（如１．５～３．０ｍｇ／ｄ）开始，并根据ＩＮＲ结果调整剂量直至其达到目标值。

特殊人群（如老年人、体质虚弱、营养不良、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者）应从更低剂量（如＜１．５ｍｇ／ｄ）开始用药。

服用华法林期间应定期监测ＩＮＲ，其监测频率视患者具体情况而定。

治疗初期，至少应每３～５ｄ检测一次，当ＩＮＲ达到目标值、华法林剂量相对固定后，每４周检测一次即可。

如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。

一旦出现严重出血，应立即停用华法林，缓慢静脉注射维生素Ｋ１（１０ｍｇ），必要时输注凝血因子，随时监测ＩＮＲ，病情稳定后需要重新评估应用华法林治疗的必要性。

若口服华法林过程中没有出现严重出血，但ＩＮＲ数值偏高，则需要尽快将ＩＮＲ数值调整到治疗范围内。

对于３．０＜ＩＮＲ＜５．０的患者，华法林应该减量至ＩＮＲ回到治疗范围内。

对于５．０≤ＩＮＲ＜９．０的患者，应停用华法林，口服维生素Ｋ１（≤５ｍｇ），６～１２ｈ后复查ＩＮＲ决定是否追加维生素Ｋ１；ＩＮＲ＜３后重新以小剂量华法林开始治疗。

对于ＩＮＲ≥９．０的患者，停用华法林，口服维生素Ｋ１（５～１０ｍｇ），６～１２ｈ后复查ＩＮＲ决定是否追加维生素Ｋ１；ＩＮＲ＜３后重新以小剂量华法林开始治疗；若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子。

２．１．５　新型口服抗凝药　目前ＶＴＥ的长期治疗仍以华法林为主。

但由于华法林不能根据剂量预测抗凝强度，容易受饮食及其他药物影响，需要监测ＩＮＲ，出血风险高，使其应用受到了一些限制。

而近年来迅速发展的新型口服抗凝剂，一定程度上克服了以上缺点。

对比华法林，新型口服抗凝药有以下优点：（１）不需要常规监测抗凝强度；（２）除非特殊情况（肾功能不全、高龄、低体质量等），一般治疗人群不需要调整剂量；（３）口服后吸收快，血药浓度较快达到峰值并发挥抗凝作用；（４）半衰期较短，停药后抗凝作用消失较快，（５）不受食物影响。

由于其使用方便安全，使得新型口服抗凝药得到了越来越广泛的应用。

目前已用于临床的新型口服抗凝药有两类。

（１）直接凝血酶抑制剂。

这一类临床应用较多的是达比加群，它能够结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断血栓形成，发挥抗凝作用。

达比加群口服后约２ｈ血清浓度达到峰值，抗凝起效快，半衰期１２～１７ｈ，不需要ＩＮＲ监测，药物相互作用发生率低。

大部分患者给予１５０ｍｇｂｉｄ，对于肝肾功能不全及有高出血倾向的患者需要酌情减量或停药［６］。

（２）Ｘ因子抑制剂。

这一类临床应用较多的是利伐沙班。

它通过与Ｘａ因子直接、可逆地结合阻断凝血连锁反应。

它对Ｘａ因子的作用具有高度选择性，是其他凝血因子的１００００倍，可抑制游离、结合的Ｘａ因子和促凝血酶原活性而不需要其他辅助因子［７］。

口服３～４ｈ血浆浓度达峰值，半衰期在年轻患者中为５～９ｈ，老年患者为１１～１３ｈ，主要经肾脏代谢。

大部分患者都可以口服固定剂量的利伐沙班而不需要监测。

对于急性ＶＴＥ患者的治疗剂量是１５ｍｇ、２次／ｄ，３周后改为２０ｍｇ、１次／ｄ。

对于肌酐清除率３０～４９ｍｌ／ｍｉｎ的患者，应进行获益－风险评估，若出血风险超过ＶＴＥ复发风险，必须考虑将剂量从２０ｍｇ、１次／ｄ，降低为１５ｍｇ、１次／ｄ。

对于肌酐清除率１５～２９ｍｌ／ｍｉｎ的患者应慎用［８］。

与华法林相比，新型口服抗凝药导致的危及生命的出血显著降低，但胃肠道出血并不少见，临床同样需要密切随访，及时发现并处理患者可能的出血事件。

新型口服抗凝药半衰期短，一般在停药１２～２４ｈ后，体内凝血系统功能即可恢复正常。

但肾功能不全的患者，恢复时间可能延长至３６ｈ，甚至４８ｈ以上。

目前临床上缺乏特异性对抗剂逆转新型口服抗凝药物的抗凝作用，如果需要迅速止血，可使用凝血酶原复合物浓缩物（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎｃｏｍｐｌｅｘｃｏｎｃｅｔｒａｔｅ，ＰＣＣ），活化的ＰＣＣ（ａＰＣＣ）或活化的基因重组Ⅶ因子（ｒＦⅦａ）纠正凝血功能。

２．２　新型口服抗凝药与传统抗凝药物的替换治疗［９］ 新型口服抗凝药替换华法林：当ＩＮＲ＜２．０时，即可立即开始新型口服抗凝药物的治疗，同时停用华法林。

当ＩＮＲ在２．０～２．５之间时，停用华法林并第２天开始新型口服抗凝药物治疗。

如果ＩＮＲ＞２畅５，应根据ＩＮＲ的实际值和华法林的半衰期估计ＩＮＲ降到２．５以下所需时间，并根据再次测定的ＩＮＲ值决定新型口服抗凝药开始治疗的时间。

新型口服抗凝药替换肝素或低分子肝素：静脉使用肝素停用后即可开始新型口服抗凝药治疗。

对已使用低分子肝素者，可在预期下次使用低分子肝素的时间开始新型口服抗凝药治疗。