1苯基3甲基5吡唑酮酰化反应的密度泛函研究罗灿洲

第37卷第6期2009年12月福州大学学报（自然科学版）Journal of Fuzhou University（Natural Science Edition）Vol.37No.6Dec.2009文章编号：1000－2243（2009）06－0914－05 1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮酰化反应的密度泛函研究罗灿洲，樊佳，王文峰，袁耀锋（福州大学化学化工学院，福建福州350108）摘要：采用酰化方法对1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮进行合成得到二茂铁基吡唑酮，并用密度泛函方法计算了它的3种互变异构体，解释了酮式是最稳定异构体的原因.同时，根据计算得到的分子轨道图推测出1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的酰化反应位置，计算结果得到实验结果验证.关键词：1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮；酰基化；二茂铁基；密度泛函中图分类号：O641.12文献标识码：ADFT study on the acylation of1-phenyl-3-methyl－5-pyrazoloneLUO Can－zhou，FAN Jia，WANG Wen－feng，YUAN Yao－feng（College of Chemistry and Chemical Engineering，Fuzhou University，Fuzhou，Fujian350108，China）Abstract：Ferrocenyl pyrazolones were obtained by acylation of1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone，threetautomers of1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone were also calculated.The results revealed the reason thatthe ketone－form was the most stable.The position of acylation of1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone waspredicted by the orbital map，the veracity of predicted result had been proved by experimental result.Keywords：1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone；acylation；ferrocenyl；DFT吡唑酮化合物已经在生物化学和制药化学领域得到了广泛应用［1－5］，如安替比林和氨基比林都是具有止痛和退热功能的药物［6］.吡唑酮类化合物由于能形成多种互变异构体而性质不太稳定，一般通过两种方法克服这个缺点：一是把所有N上的H都取代，如羟基保泰松和安替比林（见图1）；二是将吡唑酮在N或O原子上酰化.酰化的吡唑酮不但稳定，还具有新的生物活性，如抗病毒［7］、植物生长调节和除草［8］.二茂铁杂环化合物的生理活性近年来也受到高度重视，一些化学家已经把二茂铁引入核苷、胸腺嘧啶脱氧核苷、DNA磷酸基团、嘌呤等生物活性基团研究其抗氧化和抗癌等生理功能［9，10］.本研究通过对吡唑酮的酰化，将二茂铁基团引入吡唑酮环，期待目标产物具有更高的药物活性.图1吡唑酮衍生物的结构Fig.1The structures of some pyrazolone derivatives吡唑酮通常由取代肼和乙酰乙酸乙酯反应得到，因此1位往往带有取代基，如本研究所合成的1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮（见图1）.此时能酰化的位置只剩下2位的N、4位的C以及连在5位上的O.从文献报道来看，在碱性条件下，比如加入Ca（OH）2，总是酰化在4位的C上［11－13］，原因是4位C上的H原子酸性较强，碱性下容易脱去形成C负离子而酰基化.中性条件下酰化则主要发生在O上生成酯［6，14］.但收稿日期：2009－06－23作者简介：罗灿洲（1982－），男，硕士生；通讯联系人：王文峰，副教授.基金项目：福建省教育厅科研资助项目（JA07017）；福建省自然科学基金资助项目（2006J0112）第6期罗灿洲，等：1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮酰化反应的密度泛函研究也有报道表明2位的N 也能发生酰基化［15，16］.本文采用量子化学计算讨论了吡唑酮的互变异构问题和酰化位置问题，从微观结构层次解释了目前已知的实验结果.1实验部分1.1主要仪器和试剂实验中所有使用的化学试剂均为分析纯.红外光谱在傅立叶变换光谱仪上测试得到.核磁共振谱在400兆核磁共振仪上测试得到.1.2量子化学计算方法采用密度泛函的B3LYP 方法，在6－311G*水平优化所有体系.全部计算用Gaussian03软件包完成.1.3合成路线合成路线见到图2所示.图2二茂铁基吡唑酮3和5的合成路线Fig.2The synthetic route of ferrocenyl pyrazolone 3and 51.4合成方法1）1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮（1，俗名依达拉奉，Edaravone ）的合成.参照文献［17］合成，得率80%，白色晶体，熔点127 128ħ.2）二茂铁甲酰氯（2）和二茂铁丙烯酰氯（4）的合成.从二茂铁出发，参照文献［18］经多步合成反应得到，使用前制备，随后使用.3）二茂铁甲酸-1-苯基-3-甲基-5-吡唑酚酯（3）的合成. 2.3g （10mmol ）二茂铁甲酰氯用50mL 干燥二氯甲烷溶解，加入1.74g （10mmol ）依达拉奉1，室温下搅拌12h.反应完成后，将烧瓶内溶液依次用饱和NaCl 水溶液、5%NaOH 溶液和水洗涤，除去副产物HCl 和二茂铁甲酸，剩余的有机相（二氯甲烷溶液）用无水硫酸镁干燥.干燥后蒸除二氯甲烷，剩余液体进行柱层析，洗脱剂为石油醚（60 90ħ）：乙酸乙酯=8ʒ1（体积比），R f =0.20（展开剂与洗脱剂相同），得红色晶体1.6g ，产率41%，熔点137 138ħ；1HNMR （CDCl 3，400MHz ）δʒ2.42（s ，3H ），4.10 4.94（m ，9H ），6.24（s ，1H ），7.38 7.53（m ，5H ）；IR （KBr ）v ：3472（宽峰），3084，2900，1745，1561，1507cm －1；C 21H 18FeN 2O 2理论值为：C 65.31，H4.70，N 7.25；实验值为C 65.31，H 4.68，N6.76.4）二茂铁丙烯酸-1-苯基-3-甲基-5-吡唑酚酯（5）的合成.2.56g （10mmol ）二茂铁丙烯酰氯用50mL 干燥二氯甲烷溶解，加入1.74g （10mmol ）依达拉奉，室温下搅拌2h ，反应完成后，将烧瓶内溶液依次用饱和NaCl 水溶液、5%NaOH 溶液和水洗涤，除去副产物HCl 和二茂铁丙烯酸，剩余的有机相（二氯甲烷溶液）用无水硫酸镁干燥.干燥后蒸除二氯甲烷，剩余液体进行柱层析，洗脱剂为石油醚（60 90ħ）：乙酸乙酯=8ʒ1（体积比），R f =0.45（展开剂与洗脱剂相同），得红色晶体1.9g ，产率46%.熔点125 126ħ；1H NMR （CDCl 3，400MHz ）δʒ2.32 2.38（s ，3H ），4.20 4.56（m ，9H ），6.07 6.11（d ，J =15.6Hz ，1H ），6.19（s ，1H ），7.32 7.63（m ，5H ），7.76 7.80（d ，J =15.6Hz ，1H ）；IR （KBr ）v ：3448（宽峰），2924，2853，1733，1611，1561，1505cm －1；C 23H 20FeN 2O 2－C 6H 14理论值为：C 69.88，H 6.88，N ·519·福州大学学报（自然科学版）第37卷5.62；实验值为C 70.10，H6.65，N 5.29.2结果与讨论2.11-苯基-3-甲基-5-吡唑酮（依达拉奉）互变异构研究依达拉奉有3种互变异构体（见式（1））.从表面上，酚式应当最稳定，因为只有这种结构中五元环才有芳香性，但实验已显示酮式才是最稳定的结构.依达拉奉的化学名称显然也是按照酮式结构来命名的.酮式最稳定的原因目前尚不明了，所以先对3种异构体进行了全优化计算，结果见图3.（1）图31-苯基-3-甲基-5-吡唑酮3种互变异构体的结构式和相对能量Fig.3The structures and relative energies of three tautomers of 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone计算结果显示酮式的能量确实最低，与实验结果一致.3种结构中，只有在酮式中上面的吡唑环与下面的苯环才是共平面的，此时苯环与吡唑环形成一个大共轭体系；而氨基式和酚式中这两个环均不能共平面，两个环平面的夹角都大约为30ʎ，所以苯环和吡唑环不能形成大共轭体系.显然这是酮式最稳定的主要原因.在氨基式中，N2上的H5原子与C10上的H10产生排斥，导致吡唑环和苯环不能共平面；在酚式中，羟基O 上的孤对电子和C6上的H6原子互相排斥，排斥后的原子间距离是0.230nm.如果吡唑环和苯环保持共平面，则O 和H 原子间距离将大大小于0.230nm ，势必形成较强的排斥作用.现在需要解释酮式中羰基氧上也有孤对电子，它和H6原子间距离为0.222nm ，为什么羰基O 原子和H6原子却不会产生排斥？·619·第6期罗灿洲，等：1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮酰化反应的密度泛函研究图41-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的HOMO －2轨道Fig.4HOMO-2of 1-phenyl-3-methyl-5-pyrazolone已知羟基氧肯定是sp 3杂化的，但羰基氧是什么杂化形式则很少报道，普遍认为应是sp 2杂化.对吡唑酮的计算表明，该分子中的羰基氧是sp 杂化，因为O 上孤对电子占据的是一个未杂化的p 轨道（该轨道垂直于C －O 键），如图4所示；如果是sp 2杂化则O 的两对孤对电子都占据sp 2杂化轨道（该轨道不垂直于C －O 键）.众所周知，sp 杂化的原子电负性比sp 3杂化的大，如同炔基碳电负性比烷基碳电负性大一样（炔氢有酸性即源于此），所以羰基氧电负性大于羟基氧.更高的电负性容易使电子云收缩使电子不易失去，所以它的电子云更不容易与别的原子的电子云产生排斥；另外，羰基O 的孤对电子与H6原子指向不同，也不容易引起排斥.本研究认为这是酮式结构中羰基氧原子不与H6原子排斥而能使上下两个环保持共平面的主要原因.2.2依达拉奉酰化位置的量子化学计算研究1-苯基-3-甲基-5-吡唑酮的互变异构体中虽然以酮式为最稳定，但是酮式结构中N 原子和O 原子上都没有H ，不能被酰化.只有4位的C 原子上有H 原子，但是许多实验事实表明只有在强碱夺去4位的H原子的前提下4位C 才能酰基化，而本实验没有采用碱性条件，4位也不可能被酰化，所以本实验中依达拉奉不可能以酮式结构被酰化.依达拉奉的氨基式和酚式结构中，氨基和羟基都可以被酰化.按照常规判断，氨基式肯定酰化在N 上，生成酰胺；酚式肯定酰化在O 上，生产酯.但酰化反应是一个亲核反应，理论上说应该是前线轨道中（主要是HOMO 或HOMO －1）电子密度大的位置优先被酰基化，所以先计算了这两种结构的前线π轨道图，结果如图5所示.图5氨基式（左）和酚式（右）中的前线π轨道图Fig.5Frontier πorbitals of NH －form （left ）and OH －form （right ）图5结果显示，氨基式前线轨道中O 上电子密度大于N ，应当酰化在O 上；酚式前线轨道中N 上电子密度大于O ，应当酰化在N 上.这个结果与常规判断刚好相反，这种现象可以用共振论进行解释.根据共振论观点，氨基式中由于O 上带负电荷，所以酰化在O 上；酚式中由于N 上带负电荷，所以酰化在N 上.计算得到的电荷布居数（图6）证实了共振论观点，氨基式中O 和N 的电荷数分别是－0.38和－0.11，O 电子密度明显大于N ；酚式中O 和N 的电荷数分别是－0.15和－0.25，N 的电子密度明显大于O.由于氨基式比酚式稳定，依达拉奉主要以氨基式形式被酰化，结果是O 原子被酰化生成酯.图6氨基式和酚式异构体的共振杂化Fig.6The resonances of NH －form and OH －form of edaravone·719·福州大学学报（自然科学版）第37卷2.3依达拉奉酰化位置的实验确定结果Maruoka ［6］对依达拉奉进行苯甲酰化，得到了N 端和O 端酰化产物.经过比较红外光谱和核磁共振谱，容易确认本文合成得到的是O 端酰化产物.3结语依达拉奉的酮式结构中由于上下两个环能保持共平面，所以是最稳定的异构体.但酮式异构体中没有可以酰化的H 原子，所以依达拉奉应当以氨基式结构被酰化.氨基式结构中O 的电子密度大于N ，所以酰化在O 原子上，得到一个酯.该理论推测得到了实验结果的确认.参考文献：［1］赵剑锋，徐丽敏，雷玉平，等.1-苯基-3-甲基-2-吡唑啉-5-酮衍生物的合成［J ］.化学与生物工程，2007，24（7）：30－31.［2］宁美英，李庭芳，李青山.1，3-二甲基-4-酰基-5-吡唑酮二烃基锡抗癌配合物与单核苷酸作用的研究［J ］.药学学报，2002，37（6）：433－436.［3］Pégurier C ，Collart P ，Danhaive P ，et al .Pyrazolone methylamino piperidine derivatives as novel CCR3antagonists ［J ］.BioorgMed Chem Lett ，2007，17：4228－4231.［4］Golebiowski A ，Townes J A ，Laufersweiler M J ，et al .The development of monocyclic pyrazolone based cytokine synthesis in-hibitors ［J 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