肝功能不全与合理用药
肝功能障碍患者合理用药 房文通
2020/3/22 23
肝功能损害程度与药物清除的关系
肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者 的临床表现、实验室检查来评估严重程度。
Child分级法：1964年Child根据肝病患者的3项
临床指标（腹水、神经症状、营养状态）及2项实验 室检查指标（胆红素、白蛋白），将严重度分为A、
肝功能不全临床用药
南京医科大学第一附属医院 《临床药理学》教研室
房文通
肝功能障碍 1. 药效增强 2. 药效降低
肾功能障碍 药物蓄积
药
肝脏代 谢
肾脏排泄
物
（失活）
（活化）
胆道排泄
2020/3/22
经肾及胆汁双通道排泄的 药物，在肾功能障碍时，胆汁 排泄可以代偿性增加
肝脏－肾脏与药物体内处置
2
肝功能不全（hepatic insufficiency）
游离药物增加； 药物清除率下降；
药物蓄积
吗啡的F由正常的 47%增加到 100%,清除率下 降59%,剂量应减 半
肝肾综合症 肝衰竭；
（HRS） 肾衰竭；
2020/3/22
药物清除严重受阻，羧苄青霉素的t1/2
药物蓄积
由正常的1h延长 至24h
21
肝功能障碍患者药动学相关问题： 肝功能障碍与肝清除率 不同肝脏疾病对药代动力学的影响 肝功能损害程度与药物清除的关系
肝功能不全患者的用药选择
肝功能不全患者的用药选择
肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。会导致体内药物浓度过高而中毒。长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物肝功能不全患者的药动学改变的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。特别是给予肝毒性的药物时更需慎重[1]。
一、肝功能不全患者如何选用抗菌药物
患者选择抗菌药物时，除应考虑抗感染治疗的一般原则外，还应考虑肝功能不全患者使用此类抗菌药物是否会增加肝脏损害程度[2]、是否会发生药物相互作用增加毒性或对药物动力学等体内过程的影响等。虽然目前还不能根据肝功能状态对抗菌药物的给药剂量做出非常准确的调整，但临床上遇到肝功能损害的患者, 在选择药物时一定要重视并考虑这个问题。
（1）主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒
性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中
需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）林可霉素、克林霉
素属此类。
（2）药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、
肝功能不全患者的临床用药.精选PPT
一、肝功能损害程度的分级
二
肝功 能不 全临 床用 药注 意事
项
（一）尽量选择不经肝脏消除的药物，禁 用或慎用对肝功能损害的药物 （二）精简用药种类，减少或停用无特异 性治疗作用的药物 （三）避免选用前体药，直接选用活性药
（四）应注意减少剂量或延长给药间隔时间
（五）正确解读血药浓度监测结果
（六）充分考虑肝功能不全时某些药物 敏感性的变化
肝硬化时由于肝小叶结构破坏、再生结节
门脉高压 库红普细弗 胞细以胞及（监视ku杀pff伤er肿ce瘤ll）细是胞存。在于肝窦内的巨噬细胞，形可吞成噬、清除胶来自原肠纤道的维异物增、多病毒等、细原菌因及毒，素等对，并肝参窦与清及除衰肝老破碎的
门静脉系统和腔静脉系统之间存在许多交通支，当门静脉压力增高时，血液通过门-体侧支循环进入腔静脉系统，并因此造成侧支血管
节 （一）对药物敏感性增高
（二）精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物 第一节 肝功能不全的病理生理特点
库普弗细胞（kupffer cell）是存在于肝窦内的巨噬细胞，可吞噬清除来自肠道的异物、病毒、细菌及毒素等，并参与清除衰老破碎的
三、生物转化功能障碍 红细胞以及监视杀伤肿瘤细胞。
（一）尽量选择不经肝脏消除的药物，禁用或慎用对肝功能损害的药物
第 二 节
肝功 能不 全对 药动 学和 药效 学的 影响
肝功能不好的原因和养护
肝功能不好的原因和养护
肝脏是人体最大的腺体和重要的解毒器官，负责代谢、解毒、储存和免疫等多项关键功能。随着现代生活方式的改变，越来越多的人面临肝功能不好的问题。了解肝功能不好的原因并采取适当的养护措施，对于维持身体健康至关重要。本文将深入探讨肝功能不好的各种原因，并提供科学的养护方法，帮助读者有效改善肝脏健康。
第一部分：肝功能不好的原因
●不良饮食习惯
o高脂肪高糖饮食：摄入过多的高脂肪和高糖食物，会增加肝脏的代谢负担，导致脂肪肝和肝功能减退。
o缺乏均衡营养：饮食中缺乏必要的维生素和矿物质，如维生素A、维生素B 群、维生素C和锌等，影响肝脏的正常代谢功能。
o过量饮酒
o酒精性肝病：长期过量饮酒会导致酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化，严重损害肝功能。
o肝细胞损伤：酒精对肝细胞具有直接毒性作用，会导致肝细胞坏死和纤维化。
o药物滥用
o药物性肝损伤：长期滥用或误用药物，如某些抗生素、解热镇痛药、降脂药等，容易导致药物性肝损伤。
o肝脏解毒负担加重：药物代谢过程中产生的有害物质需要肝脏解毒，长期过量使用药物会增加肝脏的解毒负担，影响其功能。
o病毒感染
o病毒性肝炎：乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）是引起慢性肝炎的主要病原，长期感染可导致肝硬化和肝癌。
o急性病毒感染：如甲型肝炎病毒（HAV）和戊型肝炎病毒（HEV）引起的急性肝炎，也会对肝功能造成损害。
o不健康生活方式
o缺乏运动：缺乏运动会导致脂肪堆积和代谢紊乱，增加脂肪肝和肝功能不全的风险。
o睡眠不足：长期熬夜和睡眠不足会影响肝脏的修复和再生能力，导致肝功能下降。
肝功能不全患者合理用药方案
肝功能不全患者合理用药方案
作者：赵栋
来源：《中国社区医师》2008年第04期
肝脏是许多药物代谢的主要场所，大多数药物的体内过程都与肝脏有关。在慢性肝脏疾病时，常伴有部分肝细胞的坏死和不同程度的肝细胞纤维化，使肝脏的血流量降低，微粒体内代谢酶减少、活性降低，从而使药物的代谢减慢、药物半衰期延长。如果不适当减少给药剂量或延长给药时间，会导致体内药物浓度过高而中毒。长期的肝脏疾病可使肝脏的蛋白合成能力减弱，使血中的血浆蛋白的数量降低或结合部位的性质发生改变，对药物的蛋白结合减少，使游离型药物的浓度增加，容易引起不良反应，甚至发生蓄积中毒。当肝功能不全时，药物生物转化减慢，药物排泄减慢，血中游离型药物增多，从而影响药物的效应并增加毒性。因此，必须减少用药剂量及用药次数，特别是给予肝毒性的药物时更需慎重。
肝功能不全时的药动学
一般来说，不同程度的肝功能损害时，药动学均有不同程度的改变。主要的改变是药物的吸收、体内分布及代谢清除。
对药物吸收的影响肝脏疾病时，可出现肝内血流阻力增加，门静脉高压，肝内外的门体分流以及肝实质损害，肝脏内在清除率下降。内源性的缩血管活性物质在肝内灭活减少，影响高摄取药即流速限定药物的摄取比率，药物不能有效地经过肝脏的首关作用，使主要在肝脏内代谢清除的药物生物利用度提高，体内血药浓度明显增高而影响药物的作用，同时，药物的不良反应发生率也可能升高。
对药物在体内分布的影响药物在体内的分布主要通过与血浆蛋白结合而转运。药物的血浆蛋白结合率主要与血浆蛋白浓度减少程度密切相关，血浆中与药物结合的蛋白质主要是白蛋白、脂蛋白和酸性α－糖蛋白。酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物主要与脂蛋白和酸性糖蛋白结合。在肝脏疾病时，肝脏的蛋白合成功能减退，血浆中白蛋白浓度下降，使药物的血浆蛋白结合率下降，血中结合型药物减少，而游离型药物增加，虽然血药浓度测定可能在正常范围，但具有活性的游离型药物浓度增加，使该药物的作用加强，同时不良反应也可能相应增加，尤其对于蛋白结合率高的药物，其影响更为显著。
肝功能障碍患者合理用药
（根据症状及脑电图分为0-4共5级）
无
轻度
中度
总胆红素(mg/dl)
1-2
Biblioteka Baidu
2-3
>3
白蛋白(g/dl)
>3.5
2.5-3.5
<2.8
凝血酶原时间（秒）
1-4
4-10
>10
总分
5-6
7-9
>9
严重程度
轻
中
重
2019/12/17
共5项指标，每项3分，总分15分
19
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致
情形一：下降慢且程度较小
CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低 重度肝损时尚有50%以上
情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19
轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%
2019/12/17 20
B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级
的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，
将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用的是Child-Pugh分级法
2019/12/17 18
Child-Pugh分级法
肝功能不全如何选择药物？这篇文章讲全了，值得收藏
肝功能不全如何选择药物？这篇文章讲全了，值得收藏
肝不好时，就不要用这些药物惹它了！
肝脏是人体非常重要的器官，也是人体内最大的腺体，具有分泌、排泄、合成、生物转化及免疫等多种功能。
肝脏常常因为疾病而导致肝功能变化，这会影响药物的体内过程，同时药物由于自身或其代谢的的作用而造成肝脏的进一步损害(即药物对肝脏的毒性)，进而影响临床用药的安全性与有效性。
对于肝功能不全患者，药品说明书或书上所提供的药物信息有限，那么，肝功能不全患者究竟该如何选择药物呢？
一
肝功能分级
美国和欧盟食品药品管理局发布了肝功能不全患者的药动学研究指南，均推荐使用肝功能分级(Child.- Turcotte-pugh，CTP)评分评价肝功能。
CTP评分5-6分：轻度肝功能不全；7-9分：中度肝功能不全；10-15分：重度肝功能不全。
二
肝功能不全时患者用药原则
•明确诊断，合理用药。
•避免或减少使用对肝脏毒性大的药物。
•注意药物相互作用，特别应避免与肝毒性的药物合用。
•肝功能不全而肾功能正常的患者可选用对肝毒性小、并且从肾脏排泄的药物。
•初始剂量宜小，必要时进行TDM，做到给药方案个体化。
•定期监测肝功能，及时调整治疗方案。
•根据情况给予相应的保肝药，如解毒类药物、促肝细胞再生类药物、利胆类药物、促进能量代谢类药物等。
二
临床用药需考虑的问题
•药物是否主要经肝脏消除：肝脏有疾病情况下，肝功能减退，使主要经肝脏消除的药物易于在体内蓄积，毒性作用或不良反应也随之增加。所以，当功能明显异常时，主要经肝脏消除的药物不宜使用。
•药物是否经肝、肾双途径消除：肝功能减退但肾功能正常时，经肝、肾双途径消除的药物可不用减量使用，但如肝、肾功能均明显减退时，双途径消除的药物则需减量使用。
特殊人群用药指导：肝肾功能减退时用药指导
一、肝功能减退时的合理用药
糖代谢
(低血糖)
蛋白质代谢
(低白蛋白血症)
能量代谢 障碍
肝细胞数和功能
胆汁分泌排泄
高胆红素血症 胆汁淤积症
生物转化
清除率、半衰期改变
解毒功能
脑病 内毒素血症
Fra Baidu bibliotek肝脏疾病
电解质代谢
(低血钾 低血钠)
维生素（多种维生素）
凝血因子
(合成 消耗 血小板量质异常)
免疫功能
补体 纤维粘连蛋白 内毒素吞噬能力
（一）肾功能不全者药代动力学特点
药动学
生理性改变
临床意义
吸收 分布
体液中尿素氮增加、胃pH升高； 肌肉、组织水肿
影响口服药物吸收；肌注药物吸收延迟
白蛋白丢失、摄入减少；血浆白蛋
白下降
活性的游离药物浓度增高
代谢 肾性贫血导致组织供氧减少
代谢产物排泄受阻，影响药物氧化反应、代谢
排泄 经肾排泄的药物量减少
药名
拉贝洛尔 利多卡因
哌替啶 茶碱
健康者的生物利用 度（%）
33 33 48 72
肝硬化患者的变化（%）
生物利用度
+91 +122 +80 +18
清除率
-44 -57 -36 -41
AUC
+190 +157 +102 +29
肝功能障碍患者合理用药-房文通ppt课件
轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%
2020/5/3
.
31
三、肝功能障碍对药物反应性/药效学的影响
严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：
1. 敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 2. 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 3. 肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起
2020/5/3
.
14
胆汁分泌减少对药物吸收的影响：
1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮
2 无机盐（钙、铁）吸收减少
胃肠粘膜水肿影响药物吸收→减少
2020/5/3
.
15
—— 分布
1. 低蛋白血症：
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
效应结果：
➢ 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物 体内消长的重要影响因素之一
➢ 肝肠循环：延长药物作用的时间
2020/5/3
.
19
效应变化：
肝脏疾病或胆道梗 阻时，由于胆汁分泌 减少或胆汁淤积，都 能影响药物经胆汁排 泄
1、胆汁排泄↓
药物体内蓄积
2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！
2020/5/3
中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等 麻醉镇痛药时，剂量应减半
肝功能障碍患者合理用药-房文通
反映肝脏功能损 害的指标
基本功能
合成：白蛋白，前白蛋白，PT，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：胆红素，胆汁酸，色素(靛青绿等) 代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等) 免疫：γ 球蛋白(肝巨细胞)
Markers
肝细胞损伤：转氨酶,乳酸脱氢酶, 腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素, 胆汁酸, 胆固醇等 肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：AFP，GGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1
肝功能不全临床用药
南京医科大学第一附属医院 《临床药理学》教研室
房文通
肝功能障碍 1. 药效增强 2. 药效降低
来自百度文库
肾功能障碍 药物蓄积
药
肝脏代谢
物
（失活） （活化）
肾脏排泄
胆道排泄
2019/12/6
经肾及胆汁双通道排泄的 药物，在肾功能障碍时，胆汁 排泄可以代偿性增加
肝脏－肾脏与药物体内处置
2
肝功能不全（hepatic insufficiency）
B、C三级 Child-Pugh分级法：1973年，Pugh在Child分级
的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，
将严重度分为轻、中、重三度。 目前临床使用的是Child-Pugh分级法
2019/12/6 24
Child -Turcotte Pugh分级 (CTP)
肝功能障碍患者合理用药 房文通
肝性脑病 严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢
产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊
乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。
2020/3/24 3
2020/3/24 14
胆汁分泌减少对药物吸收的影响： 1 脂溶性高的药物吸收减少
脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮 2 无机盐（钙、铁）吸收减少 胃肠粘膜水肿影响药物吸收→减少
2020/3/24 15
—— 分布
1. 低蛋白血症：
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
1、抗结核治疗药物利福平、异烟肼都有肝损害，应定期检查 肝脏功能（转氨酶、胆红素等） 2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量
中度肝硬化患者术中及术后使用吗啡、芬太尼等 麻醉镇痛药时，剂量应减半
兴奋性增加，诱发肝性脑病； 4. 不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有
效循环血量减少，诱发肝昏迷。
2020/3/24 34
四、肝功能障碍时的6项用药原则
肝功能障碍对药物的影响主要是：
1. 在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均 降低
2. 具有首过消除效应的药物：生物利用度增大
肝、肾功能不全患者的给药护理
肝、肾功能不全患者的给药护理
肝脏是人体内进行解毒及药物代谢的重要器官，大部分药物经肝脏代谢。肝功能不良者，药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节均受到不同程度的影响，主要表现为首过消除降低，经肝脏代谢的药物消除变慢，药物与血浆蛋白结合减少及经胆汁排泄的药物转运减慢，可以使药物的药理效应和不良反应增强，甚至蓄积中毒，加重肝脏功能的损害。
肾脏是药物排泄的主要器官。大部分药物经肾脏排泄，肾功能减退时，主要经肾排泄的药物消除变慢，t1/2延长，药物蓄积体内，致使药物作用增强，甚至产生毒性反应；肾功能减退者常伴有低蛋白血症，使得弱酸性药物与血浆蛋白结合率降低，游离药物浓度增加，血药浓度增加，药物不良反应亦增加。因此，肝、肾功能不良者的给药护理，对于合理用药，减少药源性疾病及药物治疗事故极为重要。
一、药物对肝、肾的毒性
(一)药物对肝脏的毒性
1.药源性肝毒性分型
①细胞毒型。药物直接损害肝细胞，临床表现为：乏力、食欲缺乏、恶心、上腹不适、黄疸，血清氨基转移酶升高、絮状反应阳性，BSP潴留、凝血酶原时间 (PT)延长等。细胞毒型可以由内在性肝毒性(即药物本身引起的肝毒性)和个体特异性肝毒性 (即过敏反应或
特异质反应)所引起。②胆汁淤积型。损害为胆汁滞流和黄疸，临床表现为：肝内阻塞性黄疸、BSP潴留、血清氨基转移酶升高、碱性磷酸酶 (ALP)正常或偏高或偏低等。胆汁淤积型也可以由内在性肝毒性或个体特异性肝毒性引起。
2.引起肝毒性的药物
①抗精神失常药。氯丙嗪的肝毒性主要为胆汁淤积，有1%～8%引起黄疸，大多在治疗1个月内出现，反应的发生通常与剂量无关，一般能于停药1～2个月后恢复，极少数死于肝衰竭。吩噻嗪类药及地西泮等也可引起氯丙嗪类似的肝损害。②抗癫痫药。苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、卡马西平、三甲双酮等偶可发生肝损害，表现为肝细胞坏死，兼有ALP升高。③解热镇痛抗炎药。阿司匹林和水杨酸类具有潜在肝毒性，与药物的剂量有关，及时停药后肝功能可恢复正常。对乙酰氨基酚给1次大剂量或长期超量滥用可致中毒性肝炎，如与乙醇同时应用，则对肝脏的损伤更严重。大剂量保泰松可致肝损害，产生肝炎、黄疸，并可因继发肝硬化而致死。④抗生素、抗结核药及抗肿瘤药。四环素类抗生素、红霉素、依托红霉素及多数抗肿瘤药等均可引起肝损害；林可霉素、克林霉素、羧苄西林、氯唑西林、黏菌素偶致血清氨基转移酶升高；氯霉素、磺胺类药、利福平、异烟肼、对氨基水杨酸等可能导致黄疸；可引起肝炎、肝坏死，甚至导致死亡。
肝肾功能不全患者的合理用药
三、肾功能障碍患者给药方案的调整
• 剂量不变，延长给药间隔 • 给药间隔不变，减小剂量 • 同时调整给药剂量和间隔时间
（一）根据肾功能损害程度粗 略估计药物剂量
三、肝功能障碍患者的用药原则
• 尽量选择不经肝脏清除又对肝脏无毒性的药物。 • 精简用药种类，减少或停用无特异性治疗作用的药物。 • 避免使用需在肝脏中代谢活化的前体药物，直接选用活
性药物。
• 正确评估肝功能受损程度，合理选药： ①必须使用有肝毒性的药物时，应严密实施生化监护； ②必须使用经肝脏清除的药物时，应调整给药剂量。
• 正确解读血药浓度监测结果。 • 禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物。 • 避免使用ACEI和NSAIDs。
第二节 肾功能障碍患者的合理用药
• 肾功能障碍对药动学的影响 • 肾功能障碍对药效学的影响
• 肾功能障碍患者给药方案的调整
一、肾功能障碍对药动学的影响
• 吸收 • 分布 • 生物转化 • 排泄
• fe ：药物经正常肾脏排泄分数
– 可在有关药物文献中查询 – 如 fe无法查询则可根据正常的药物半衰期(T1/2nl)和肾
功能终末期的药物半衰期 (T1/2an)求算：
»fe=1- T1/2nl ／ T1/2an • Kf 肾功能不全患者的Ccr与正常Ccr之比值
肝功能不全与合理用药
3.高血压 糖尿病并发高血压的患者首选降压药为ACEI或 ARB，这两类药物能防止尿蛋白浓度增加，而且在肝 功能不全时不需要调整剂量。 首先选用培哚普利，用药3 d后血压降为140/90 mmHg，同时伴有剧烈干咳，药师建议改用氯沙坦。 用药后，血压为135/85 mmHg，继续服用1周，维持 降血压效果，且无明显不良反应。
>3-10 ULN
>10 ULN
注:a:无症状；b:同时出现疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛、发热、 发疹或嗜酸细胞增多。
生化指标与肝功能损害分型
生化指标
肝细胞型 胆汁淤积型
混合型
ALT或AST或ALP ALT>2-3 ULN
ALP>2 ULN
ALT>2-3 ULN且ALP>2 ULN
ALT/ALP
≥5
持剂量25mgq12h
NA
剂量减半
减量至少50%
起 始 剂 量 为 正 常 维 维持剂量减少1/2 不建议使用
持剂量的1/2
对于尚无肝功能不全患者药动学研究资料的 药物， CTP A 级患者应用该药物时剂量减半； CTP B 级患者剂量减 75% ，同时还应考虑根据 药效和毒性调整剂量；CTP C 级患者应使用经
入院诊断：肝功能不全、原发性高血压、2型糖 尿病、肺部感染、老年性白内障。
用药分析
1.肺部感染 开始给予头孢唑林 bid，应用72 h后，听诊肺部仍
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
首过效应与肝提取率
口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏 中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终 进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“首过 效应”（first pass effect)。
引起首过消除减少的原因主要有： 门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进 入肝脏的药物量减少； 肝病时肝细胞对药物的提取率下降
肝功能不全与合理用药
与首关代谢有关的重要药物
心血管系统药 地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异
山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛
尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米
呼吸系统药物 沙丁胺醇、特布他林
神经系统药物 双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明
镇痛药
阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、
喷他佐辛、哌替啶
抗精神病药 阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林
肝功能不全与合理用药
患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余 年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地 平20mg bid，依那普利10mg qd，血压控制尚可。 近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红 霉素0.5g tid。随后，患者诉出现阵发性头晕、 黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院， 后用多巴胺静滴维持血压。
物 • 避免选用前体药物，直接选用活性母药 • 评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选
择用药 • 充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变
化
肝功能不全与合理用药
2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量
1964年，Child和Turcotte提出了肝功能损害分 级系统—Child-Turcotte评分，用于肝硬化患者门体 分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、 营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将 肝硬化患者分为A、B、C级。
病例1
肝功能不全与合理用药
2011年，《加拿大医学会杂志》上一篇文章指 出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患 者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌 药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是大环 内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首 过效应或清除率，延缓其代谢，增加药物引起低血 压及休克的发生率。
细胞毒类
氟尿嘧啶、巯嘌呤
其他
多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡
喹酮
1.4 分布
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
效应结果：
高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高
Vd低→疗效显著影响 毒副反应↑ 低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明
显
肝功能不全与合理用药
肝硬化时游离型药物浓度改变（%）
肝功能不全与合理用药
Child-Turcotte评分方法
项目
A级
血清胆红素(umol.L-1) <34.2
血浆白蛋白(g.L-1)
>35
腹水
无
脑病
无
营养
好
B级 34.2-51.3 30-35 易控制 轻度 良好
C级 >51.3 <30 难控制 重度 差
肝功能不全与合理用药
此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性 包括:①非连续性评分;②主观性强，评估腹水、 脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响 较大主观指标；③各项指标独立评价。
物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害。
肝功能不全与合理用药
1.1 影响肝功能的病因
肝功能不全与合理用药
1.2肝功能障碍时的病理生理改变
病理生理改变
肝血流量下降 侧支循环的建立 蛋白质合成减少 生物转化功能障碍胆汁排 泄障碍
肝功能不全与合理用药
药动学变化
吸收 分布 代谢 排泄
1.3 吸收
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
肝功能不全时需要调整剂量的药物 ①具有中度或高蛋白结合率 ②肝提取率高( EH＞0.77) ③主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用 ④主要经胆汁排泄 ⑤治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能
达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应
肝功能不全与合理用药
2.2 用药原则
• 尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物 • 精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药
肝功能不全与合理用药
普通药物
前体药物
生物转化
t1/2↑ 百度文库效增强、药 物蓄积，生物利用度 增强
活性代谢产物生成减 少，药理效应降低
肝功能不全与合理用药
1.6 排泄
肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或 胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。
胆汁排泄↓ 药物体内蓄积
肝功能不全与合理用药
胆汁浓度<血清
药物
结合型% 游离型增加%
甲苯磺丁脲
＞70
115
保泰松
98
400
1.5 代谢
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低 2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及
程度不一致 a. 下降慢且程度较小
CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低重度肝损时尚 有50%以上 b. 降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不 到20%
肝功能不全与合理用药
药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：
CA：进入肝的药浓；CV：流出肝的药浓 ER：0~1 ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。 ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。
肝功能不全与合理用药
药物生物利用度 增大，活性增加
前药分解减少/活性 代谢产物减少
药效增加
药效降低
青霉素G 阿莫西林 头孢呋辛 头孢他啶 万古霉素
胆汁浓度=血清
氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星
胆汁浓度>血清
头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素 甲硝唑
肝功能不全与合理用药
2、肝功能异常时的合理用药
2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动 学特征和各种病理因素
①代谢途径和代谢酶的活性； ②肝提取率； ③蛋白结合率； ④肝血流灌注的变化； ⑤肝脏疾病引起的肝内和肝外分流； ⑥肝病类型。
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
主要内容
肝功能不全与合理用药
肝功能不全与合理用药
1、肝功能异常对药物代谢的影响
肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重 要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代 谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。
肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代 谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药