药理学第十七章_药物在体内的转运和代谢转化
第17章药物在体内的转运和代谢转化
葡萄糖醛酸转移酶不能催化逆反应。
* 催化酶： 葡萄糖醛酸基转移酶
(UDP-glucuronyl transferases, UGT)
举例：
苯酚
+ UDPGA
OH
UGT
HOOC
HC H
C OH
OH C H
O O
C H
H C
OH
苯 -β-葡萄糖醛酸苷
+ UDP
一般来说，酚羟基比醇羟基易于葡萄糖醛酸结合。
肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）
4. 药物代谢的研究方法：
药物代谢和一般正常代谢的研究方法类似。
临床观察 动物整体实验 （血，尿，胆汁、组织、粪便） 动物离体实验 （组织切片、匀浆、细胞微粒体或
离心上清液，在适当条件下与药物 保温，）
分离和鉴定代谢转化产物。
代谢产物分离、分析技术：
2. 硫酸盐结合
含硫氨基酸分解可产生硫酸根，半胱氨酸是主要来源
SO42- + ATP
AMP - SO3- (腺苷-5`-磷酸硫酸)
+ ATP
3 ' -PO3H2—AMP—SO3(3'-磷酸腺苷-5'-磷酸硫酸，PAPS)
腺嘌呤 HO
O CH2 O P O
OH
OPO3H2
SO3- PAPS的结构
PAPS带有活性硫酸根， 是体内硫酸基的供体
氧化反应 还原反应 水解反应 结合反应
药物代谢第一相反应（非结合反应） 药物代谢第二相反应（结合反应）
生物转化反应的特点
➢转化反应的连续性: 一种物质在体内的转化往往同时 或先后发生多种反应，产生多种产物。 ➢反应类型的多样性: 同一种或同一类物质在体内也可 进行多种不同反应。 ➢解毒与致毒的双重性: 一种物质经过一定的转化后， 其毒性可能减弱（解毒）, 也可能增强（致毒）。
药物代谢与体内转换机制
药物代谢与体内转换机制药物代谢和体内转换是指一个药物在人体内的代谢和转化，并且这个过程会影响药物的功效及毒副作用。
药物代谢过程通常包括三个主要的步骤：吸收、分布和排泄。
在其中，代谢是最重要的一步，因为药物的代谢机制使其在人体内分解，从而影响药物的谷浓度及持续时间。
药物代谢通常发生在肝脏内，这是因为肝脏是人体最大的代谢器官。
药物进入肝脏后，经过一系列化学反应，最终被分解成无毒物质、次级代谢物或者被排泄出体外。
药物代谢在体内完成的过程通常可由肝脏和代谢酶协同完成。
代谢酶是一类酶，存在于肝细胞中，并参与药物代谢的过程中。
代谢酶可分为两类：相位一代谢和相位二代谢。
相位一代谢通常是将药物分解成更加活跃的代谢物，有很多药物都是通过这种代谢方式实现可溶性的转变，然后被从体内排泄出去，这是药物代谢的第一步。
相位一代谢酶主要包括细胞色素P450酶系列。
细胞色素P450酶系列主要负责氧化反应，其中的CYP3A4酶是现今最重要的代谢酶之一，它能够代谢大多数口服药物。
若药物在经过相位一代谢后仍为活跃进则需要进行相位二代谢。
相位二代谢通常是将相位一代谢产生的代谢物转移到毒性较低的水溶性物质，以便于被肾脏排泄。
相位二代谢酶的种类比较多，但主要包括乙酰化、甲基化、硫酸化、葡萄糖苷化、甘氨酸胺化等，这些转化过程可以增加药物的溶解度，使其排泄转化为液态。
相位二代谢可提高药物的极性，从而增加药物在体内的水溶性，增加药物在肾脏中的分泌。
除了肝脏以外，其他器官如小肠、肾、肺和皮肤等也可以完成药物代谢的过程，这就是所谓的外围药物代谢。
外围药物代谢通常发生在治疗的早期阶段，并且小肠的代谢酶较少。
在药物代谢中，基本方程式为：药物+代谢酶→代谢产物而产生的代谢产物可以使药物失去治疗作用或者增加药物的效果，并对人体产生副作用。
因此在药物的治疗中，药物的代谢而导致变化是一个非常重要的因素。
同时，药物代谢的速率及表现力会受到人体生理学因素、疾病、环境因素、基因等因素的影响，因此药物治疗的个体差异和不良反应及其发生机制需要进一步研究。
第十七章药物在体内的转运和代谢转化
（1）醛酮还原酶：主存在于胞液
还原产物：醇
如：三氯乙醛（催眠药物）还原为三氯乙醇
CCl3CHO
CCl3CH2OH
2H
（2）偶氮或硝基化合物还原酶：存在(cúnzài)于线粒体
还原产物：相应胺类
供氢体：NADH、NADPH
共六十五页
硝基化合物多见于食品防腐剂、工业试剂等。偶氮化合 物常见于食品色素、化妆品、纺织与印刷(yìnshuā)工业等。 有些可能是前致癌物。
第二相反应 结合 反应 (jiéhé)
* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。
* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不 大，必须与某些极性更强的物 质结合, 即第二相反应，才最终排出。
共六十五页
（一）药物代谢第一相反应 1、氧化(yǎnghuà)反应类型、酶系和作用机制（最多见）
（1） 微粒体药物氧化酶系： 又称微粒体依赖P450的加单氧酶系或羟化酶，
上腺素能药物，如5-羟色胺、儿茶酚胺、酪胺
等都可以被此酶作用。
共六十五页
（3）醇及醛氧化酶
存在(cúnzài)部位：胞质和线粒体中 催化(cuī huà)的反应
醇脱氢酶催化醇类氧化成醛。
醛脱氢酶催化醛类生成酸。
共六十五页
共六十五页
肝微粒体乙醇(yǐ chún)氧化系统
（microsomal ethanol oxidizing system, MEOS）
还原反应
硝基/偶氮还原酶类
肝细胞微粒体
水解反应
多种水解酶系 肝细胞线粒体或胞液
第二相反应(结合反应)
共六十五页
生物转化(shēnɡ wù zhuǎn huà)的反应类型（掌握）
反应类型
酶类
生物化学课件 17.药物在体内的转运和代谢转化
没食子酚抑制O-转甲基酶，肾上腺素灭活抑制。 非竞争性抑制剂SKF525A抑制药代酶，延长药物作用时间。
二、其他因素对药物代谢的影响
种族差异：不同动物代谢不同 个体差异： 性别差异：
动物实验显示雌性对药物感受性大于雄性 年龄差异：胎儿新生儿老人对药物敏感 肝脏功能正常为正常药物代谢的保证 营养状态亦是
注意药物配伍禁忌 药物可刺激另一药物的代谢，也可刺激本身的代谢（耐药性）
有些药物对某些药物代谢促进；对另一药物代谢有抑制作用（保泰 松对氨基比林和洋地黄甙代谢促进作用，对甲丁脲和苯妥英钠代谢有 抑制作用）
（二）药物代谢的抑制剂 竞争性和非竞争性抑制
1.药物抑制另外药物的代谢转化
氯霉素等抑制肝药酶，加强其他合用的药物毒性等。
用时间。
4.其他 化学合成改变结构，降低原药物的毒性（活性
不变）
六、对某些发病机制的解释 化学致癌
七、为临床合理用Βιβλιοθήκη 提供依据 如肝代谢的药物，不口服，而经注射入体内；
药物注意之间的配伍效应。
4.药物代谢研究方法
临床观察、动物整体和离体实验 药物分析则用多种方法（层析、电泳、质谱、荧光 分析、同位素技术等等）
一种药物在体内可进行多种代谢转化（氧化、 还原、水解、结合代谢），因此一种药物在体内有 多种代谢产物，分离鉴定复杂。
三、药物代谢转化类型和酶系
药物代谢转化：（主要是脂溶性药物） 非结合反应（第一相反应）:
结合反应（第二相反应）
多种结合剂参与的结合反应
第二节 影响药物代谢转化的因素
一、药物相互作用
（一）药物加速另外药物的代谢转化－ 药物代谢的诱导剂
多为脂溶性，非专一性。各类药物均有。 促使药物代谢增强，由于刺激诱导酶的生成。 治疗上苯巴比妥防止胆红素血症： 原理：苯巴比妥诱导肝葡萄糖醛酸转移酶生成。促进胆红素 和葡萄糖醛酸结合而易排出体外。 诱导酶意义：加强药物的代谢转化
药物的体内外转化与代谢动力学
药物的体内外转化与代谢动力学药物的体内外转化与代谢动力学是药物学领域中的重要研究内容，它涉及药物在人体内的转化过程以及药物代谢的速率和机制。
了解药物的体内外转化与代谢动力学对于合理用药、药物疗效评价以及药物安全性的研究都具有重要意义。
本文将从药物转化的定义和分类、药物代谢的动力学过程以及相关因素等方面进行论述。
一、药物转化的定义和分类药物的转化是指药物在体内发生化学变化的过程。
一般将药物的转化分为两类：体内转化和体外转化。
1. 体内转化：体内转化指药物在机体内部发生的化学变化。
主要通过药物在人体内的各个组织和器官中发生的代谢反应来实现。
体内转化是药物代谢的重要一环，其中最主要的代谢器官是肝脏。
2. 体外转化：体外转化是指药物在体外发生的化学变化，主要包括体外代谢和体外降解。
体外转化对于药物的稳定性和降解速率具有重要影响。
二、药物代谢的动力学过程药物代谢的动力学过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节。
其中，代谢是药物经过体内转化最主要的环节。
1. 吸收：药物进入人体后，通过消化道、呼吸道、皮肤等途径吸收到血液循环中。
吸收速度和程度决定了药物的起效时间和生物利用度。
2. 分布：药物在血液中被输送到各个组织和器官，进一步影响药物的疗效和药物浓度的分布情况。
3. 代谢：药物在体内经过代谢反应，被转化成代谢产物。
代谢是药物从活性到非活性的过程，也是药物清除体内的主要途径。
4. 排泄：药物及其代谢产物通过尿液、粪便、呼出气等途径排出体外。
排泄速率和途径对药物的持续时间和清除效果具有重要影响。
三、影响药物代谢的因素药物代谢的速率和机制受多种因素的影响，主要包括以下几个方面：1. 遗传因素：不同人群的药物代谢能力存在差异，由个体基因决定。
2. 年龄和性别：儿童和老年人的药物代谢速度通常较慢，性别也可能对药物代谢有一定影响。
3. 肝功能和肾功能：肝脏和肾脏是药物代谢和排泄的主要器官，其功能状态可以影响药物代谢速率。
第十七章药物在体内的转运和代谢转化教学案例
谷胱甘肽-S-环氧化物
GSH
转移酶
H OH H OH
二氢二醇衍生物
SG OH
谷胱甘肽结合物
B、侧链的羟化或脂肪烃的羟化 芳香环侧链或者脂肪烃羟化生成醇，醇进一步氧化成 醛，醛进一步氧化成羧酸，一般是在胞液中醇脱氢酶和醛 脱氢酶催化下进行，以NAD+为辅酶
羟化酶
醇脱氢酶
醛脱氢酶
R-CH3
5 4
1
2 NADPH细胞色素P450还原酶
3
4
6
8
2H
+
7
e Cytb5 2e FP2
2e NADH+H+
NADH-Cytb5还原酶系
1）羟化 包括芳香环的羟化、芳香环侧链的羟化、脂肪烃链的羟化 A、芳香环的羟化 苯羟化生成苯酚 乙酰苯胺羟化生成乙酰氨基酚或邻羟基乙酰苯胺 水杨酸胺羟化生成龙胆酰胺
第三篇 药学生化
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物体内过程 药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的 动态变化，称为药物的体内过程 药物转运 药物在体内吸收、分布及排泄过程称为药物转 运（trans-portation of drug） 生物转化 药物在体内代谢变化过程称为生物转化 （biotransformation） 药物消除 药物的代谢和排泄合称为消除（elimination）
（二）药物代谢的抑制剂 1. 药物抑制另外药物的代谢转化 2. 非药用化合物抑制药物的代谢
二、其他因素对药物代谢的影响
第三节药物代谢转化的意义
一清除外来异物 二、改变药物活性或毒性
三、对体内活性物质的灭活
四、阐明药物不良反应的原因 1. 药物吸收 2. 药物分布 3. 药物消除
药物在体内的过程和药代课件
•药物在体内的过程和药代
•30
药动学的基本概念
2. 零级消除动力学(zero order kinetics)：其特点为血浆中的药物在单位 时间内按恒量消除，其消除速率与血药 浓度无关。多为药量过大，超过机体最 大消除能力所致。其特点如下：
1）某些药物剂量过大，机体对其 消除能力有限，体内药物浓度以最大速 率衰减。其时量曲线以普通坐标表示时 为直线，当改为对数坐标时为内凹曲线；
4. 某些疾病、老年血浆蛋白含量降低，血中自由
型药物增加。
•药物在体内的过程和药代
•11
药物的体内过程
（三）分布(distribution):
影响药物在体内分布的因素：
1. 药物的理化性质；
2. 体液的pH和药物的解离度；
3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
• 药物转化酶：1）专一性酶；2）非专一 性酶—肝微粒体混合功能氧化酶。
•药物在体内的过程和药代
•13
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。
• 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。
• 肝药酶诱导剂：诱导肝药酶，使其 活性增强，如巴比妥类、苯妥英钠 等。
• 肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，使其 活性降低，如异烟肼、保泰松等。
•药物在体内的过程和药代
•16
药物的体内过程
（五）排泄(excretion)：
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
＋PAPS
HO
硫酸转移酶
HO3SO
+PAP
雌酮硫酸酯
雌酮
3.乙酰化反应
OCNHNH 2
乙酰基转移酶
OCNHNHCOCH
3
+ CH3CO N
~ CoA
N
+ HS-CoA
异烟肼
乙酰辅酶A
乙酰异烟肼
辅酶A
水溶性降低，在酸性环境中易结晶，因此在给病人磺胺类药物 时给一定量的碳酸氢钠（小苏打）酸化尿液，防止磺胺结晶。
3、药物代谢酶：
指催化药物在体内代谢转化的酶系。
细胞内的分布：微粒体（主要）、胞液、线粒体
定位不同酶系不同
4、药物代谢的研究方法：
临床观察、动物整体实验、离体实验等
通过血、尿、粪便、胆汁、组织、细胞、匀浆液等，
分离并鉴定代谢转化产物。
一种药物在体内可进行多种代谢转化、形成多种代谢
产物，其分离鉴定是十分复杂的。
生物转化的反应类型（掌握）
反应类型 第一相反应 酶类 部位 肝细胞微粒体 肝细胞线粒体
加单氧酶系
氧化反应 还原反应 水解反应 第二相反应(结合反应) 单胺氧化酶系
脱氢酶系
硝基/偶氮还原酶类 多种水解酶系 葡萄糖醛酸转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶 甲基转移酶 酰基转移酶 谷胱甘肽S-转移酶
肝细胞线粒体或胞液
抑制药物代谢酶活性，可以延长药物作用时间，也
可促使药物的活性或毒性增加
1. 药物抑制另外药物的代谢转化 痛风症的治疗机制
使6-巯基嘌呤、硫嘌呤 代谢减慢，毒性增加
活性抑制
鸟嘌呤
黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶
尿酸
次黄嘌呤
别嘌呤醇
2. 非药用化合物抑制药物的代谢
药物在体内的转运跟代谢转化资料文档
水解反应
•多种水解酶类
结合反应
结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的 药物、毒物或激素均可发生结合反应
结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、 甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团
1. 葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结 合反应
葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
2NAD+
（二）药物代谢抑制剂
药物抑制另外药物的代谢转化 非药用化合物抑制药物的代谢 药物代谢抑制剂具有重要的药理意义，它
可以增强药物的药理作用。
二、其他因素对药物代谢的影响
影响因素：年龄、性别、疾病、营养状况、 诱导物、抑制物等
新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶 少）；老年人的药物代谢转化能力下降，用药 需要谨慎。
能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物 分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混 合功能氧化酶。
细胞色素P450
产物：羟化物或环氧化物 举例：
NH 2
HO
NH 2
多环芳烃的生物转化过程
非酶促反应 分子重排
多芳香烃
加单氧酶系 加氧
环氧化物 （致癌物）
O
水化酶 水化
谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶
空腹状态 肝糖原分解↑
饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖
2、肝在脂类代谢中的作用
作用：在脂类的消化、吸收、合成、分 解与运输均具有重要作用。
回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？
脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成、酮体的生成、 胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的 合成、脂蛋白的降解
2NADH + 2H+
药物在体内的转运和代谢转化
对于儿童、老年人、孕妇和身体虚弱的人来说，药物在体内的转运和代谢转化可 能有所不同，研究这些特点有助于制定更合理的用药方案。
新药研发的指导
药物作用机制的阐明
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于阐明药物的 作用机制，为新药的研发提供理论支持。
新药筛选和评价
通过研究药物在体内的代谢转化，可以筛选和评价潜在的新 药，提高新药研发的成功率和效率。
05
药物转运和代谢转化的研究意义
药物疗效的预测和优化
预测药物疗效
了解药物在体内的转运和代谢转化过程，有助于预测药物的疗效，从而为临床 用药提供科学依据。
优化药物剂量
通过研究药物在体内的代谢转化，可以优化药物的剂量，提高药物的疗效并减 少不良反应的发生。
个体化用药的指导
个体差异的考虑
不同个体在药物转运和代谢转化方面存在差异，研究这些差异有助于指导个体化 用药，提高治疗效果。
药物的电离度
药物的电离度影响其在体内的溶解度和转运，弱酸 性或弱碱性药物在适当pH值下更容易透过细胞膜。
机体因素
80%
生理状态
机体生理状态如年龄、性别、健 康状况等对药物在体内的转运和 代谢转化有显著影响。
100%
酶的活性
机体内的酶对药物的代谢转化起 着关键作用，酶的活性差异影响 药物在体内的代谢速度和程度。
药物分子中的氢原子在 酶的作通常发生在肝 脏内，由肝细胞内的酶 催化完成。
某些药物经过氧化代谢 后会产生有毒的代谢产 物，对人体造成损害。
药物的还原代谢
01
02
03
04
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
还原代谢是指药物在体内通过 还原反应进行代谢的过程。
药物的转化概念
药物的转化概念药物的转化概念指的是药物在体内经历的一系列转化过程，包括吸收、分布、代谢和排泄。
这些转化过程对药物的药效、药物代谢动力学和药物副作用具有重要影响。
一、吸收转化吸收转化是指药物通过不同途径进入体内后，从给药部位到达血液循环的过程。
根据给药途径的不同，吸收转化可分为口服、经皮、肌肉注射、静脉注射等。
对于口服给药而言，药物需要被胃肠道吸收，而经过胃肠道吸收的药物需要经过首过效应，即经过肝脏的“第一次通行”，部分药物被肝脏代谢，导致其生物利用度降低。
二、分布转化分布转化指的是药物在血液循环中的分布过程。
药物通过血液输送到达不同组织或器官，并在组织或器官中发挥作用。
药物的分布受到多种因素的影响，包括药物的脂溶性、蛋白结合率、组织灌注情况等。
此外，药物在组织间的平衡是一个动态过程，药物在不同组织间的分布可能会发生转化。
三、代谢转化代谢转化是药物在体内被生物转化为代谢产物的过程。
药物的代谢通常发生在肝脏中的细胞器，主要是细胞质内涉及到细胞色素P450酶系统的氧化代谢作用。
药物在代谢过程中往往发生结构的改变，通过代谢转化后的药物可能具有不同的活性、药效，甚至是有毒作用。
代谢转化既可以使药物的作用增强，也可以使药物的作用减弱。
四、排泄转化排泄转化是指药物从体内被排出的过程，主要通过尿液、粪便、呼吸和乳汁等途径。
主要的排泄器官是肾脏，通过肾脏的滤过、分泌和重吸收等过程来使药物从体内排出。
此外，肝脏和肺也具有一定的排泄能力。
药物的转化过程不仅影响药物的药效和药物代谢动力学，还与药物的安全性息息相关。
例如，药物在代谢转化过程中产生的代谢产物可能对机体具有毒性，导致药物不良反应。
药物在肾脏排泄过程中，如果发生肾功能受损，可能会导致药物在体内积聚，引发药物的毒性作用。
因此，对于特定个体来说，药物的转化速率可能会有所不同，这也是造成个体差异的一个原因。
除了上述的转化过程之外，药物还可能经历其他一些变化，如在体外和体内被酶催化分解、与体内其他物质发生反应等，这些变化也会对药物的药效产生影响。
药物的代谢转化
药物经过体内代谢转化，一般来说水溶性增加，但也有 例外。磺胺的乙酰化，水溶性反而降低，易患尿道结石。
两种药物合用常引起药效的降低或毒副作用增加。 一种药物长期服用常产生耐受性。 药物代谢有种族、个体、年龄、性别、病理、营养及 给药途径的差异。
目录
本章小结
• 掌握药物代谢转化的概念、部位
目录
（四）生物转化的第二相反应： 结合反应(Conjugation)
结合对象：
凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素 等均可发生结合反应。
结合物：
葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、
甘氨酸等物质或基团。
意义：结合反应一般是使药物毒性或活性降低和极 性增加而易于排出。所以它是真正的解毒反应。
（体内）
普鲁卡因
脂酶
失活，作用时间短
水解
普鲁卡因胺
作用时间延长
目录
3. 合成生理活性前体物 有些生理活性物在体内易代谢破坏，可 以人工合成其前体物，在未代谢转化之前不
易排出，但在体内可以代谢成为活性物质，
使其作用延长。脂化丙 Nhomakorabea睾酮（前体物）
（体内）
缓慢水解
睾 酮
（C17上羟基）
睾 酮
发挥作用
目录
4. 其它 可通过化学合成改变结构，使原活性强而 有效的化合物降低活性（也即解毒） 可通过配伍药物发现药物新的作用 ＋ 环磷酰胺
HOR HOCOR HHNR HSR
葡萄糖醛酸 转移酶
（微粒体） 专一性低
UDPGA
COOH O H H H OH H O OH H OH
＋ UDP OR OCOR HNR SR
许多药物如吗啡、可待因、樟脑、大黄蒽醌衍生物、类固醇 （甾族化合物）、甲状腺素、胆红素等在体内可与葡萄糖醛酸 结合。 葡萄糖醛酸结合物都是水溶性的，因分子中引进了极性糖分 子，而且在生理pH条件下，羧基可以解离。所以葡萄糖醛酸结 合几乎都是活性降低，水溶性增加，易从尿和胆汁排出。
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O
+PAPS
O +PAP
HO
雌酮
HO3SO
雌酮硫酸酯
类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合
PAPS：活性硫酸根 3′- 磷酸腺苷-5′- 磷酸硫酸
（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）
作用：参与硫酸酯的生成 参与硫酸化氨基糖生成
补充
❖激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素在肝中转化、降解或失去活性 的过程。
2、药物代谢转化的部位
主要在肝进行；也有的在肺、肾、肠 肠粘膜等处进行。
3、药物代谢酶
（1）催化药物在体内代谢转化的酶系 称为药物代谢酶。
（2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体， 其次是细胞可溶性部分，也有少 数是在线粒体进行。
4、药物代谢的研究方法
与一般正常代谢的研究方法类似，有 临床观察、动物整体实验、离体实验等。
一、药物的体内过程
1、药物的体内过程：
是指药物在体内的吸收、分布、代谢 及排泄过程的动态变化。
吸收： 消化道吸收：口腔黏膜、胃肠道
非消化道吸收：注射、肺吸入、皮肤
吸收后的药物经血液向个组织器官分布， 在作用部位发挥药物效应或被代谢转化，最 终经肾从尿中或经胆从粪便中排出。
其中： 药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。 消除：药物的代谢和排泄的合称。
OCOCH3 酯酶
-COOH
OH -COOH
OH -COOH
乙酰水杨酸 （阿司匹林）
水杨酸
OH
羟基水杨酸
排出
葡萄糖醛酸苷 等结合产物
（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
结合反应：是指药物或其初步（第一相反应） 代谢物与内源结合剂的结合反应， 由相应的基团转移酶催化。
结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、 甲基化剂和氨基酸等。
灭活方式：
水溶性激素－内吞作用进入肝细胞 脂溶性激素－与GA、PAPS等结合
灭活过程对H作用的长短、强度有调控作用
3、乙酰基化结合反应:
肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙酰 基转移到芳香族胺化合物。
例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失 去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种 形式灭活。
4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝 细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。 S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
Transportation and metabolism of drug
朱贵明 副教授 基础医学院生化教研室
教学目的
1、掌握药物代谢转化的类型和酶系。 2、熟悉药物在体内代谢转化的概念、意义。 3、了解影响药物代谢转化的因素。
第一节 药物代谢转化的类型和酶系
一、药物相互作用
（一）某种药物加速其他药物的代谢转化 ——药物代谢的诱导剂
（1）作用机理：刺激诱导药物代谢酶的生成 （2）药理意义：加强药物的代谢转化，使其
活性或毒性降低，促进其排除及灭活。
（3）常见的药物代谢诱导剂：
镇静催眠药（巴比妥）、麻醉药（乙醚）、 抗风湿药（氨基比林）、中枢兴奋药、安 定药、降血糖药、甾体激素致癌剂（3-甲 基胆蒽）等。
偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化 合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相 应的胺类。酶系主要存在于肝线粒体。
-NO2 硝基苯
-NO 亚硝基苯
-NHOH 苯胲
-NH2 苯胺
-N=N-
-N-N-
2
-NH2
偶氮苯
苯胺
3、水解反应
微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷 酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相 应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反 应，以利排出体外。酶系多存在于微粒体。
其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA 硫酸盐结合反应→PAPS 乙酰化结合反应→乙酰辅酶A 甲基化结合反应→SAM
1. 葡萄糖醛酸结合反应 ——最普遍
※ 葡萄糖醛酸基的直接供体：
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)
H2O
2NAD+
2NADH
UDPG脱氢酶
葡萄糖醛酸结合反应：
※催化酶：葡糖醛酸基转移酶(UGT)
CH3CONH-
［O］ CH3CONH-
-OH
乙酰苯胺
乙酰氨基酚
注： ①许多致癌物本身并没有致癌作用，但
由于在体内的羟化而成为致癌物，如 3，4苯吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素。
②与上述羟化酶不同的是，肝细胞可溶 性部分含有非常活跃的醇脱氢酶及醛 脱氢酶可催化醇类氧化成醛，再生成酸。
醇脱氢酶
醛脱氢酶
ROH
－OH
＋
UDPGA
Hale Waihona Puke 葡萄糖醛酸 转移酶苯酚
－OGA＋ UDP
苯--葡萄糖醛酸苷
－COOH＋
UDPGA
葡萄糖醛酸 转移酶
苯甲酸
－COOGA+UDP
苯甲酰--葡萄糖醛酸苷
N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强
2、硫酸结合反应: 各种醇、酚和芳香胺类 均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸 供体来自PAPS。
-CO~SCOA+H2N-CH2COOH
-CONHCH2COOH
胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生 成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。
6、硫氰化物的生成
CN—在体内可转化为CNS—。
CN— + S2O32—硫氰酸酶 CNS— + SO32—
毒性大
毒性小
S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。
第二节 影响药物代谢转化的因素
第三节 药物代谢转化的意义
一、清除外来异物 将外来的各种物质清除以 保证机体的生理功能正常。
二、改变药物活性或毒性
药物
活性降低、毒性降低 毒性增加
三、对体内活性物质的灭活 激素灭活 神经递质灭活 其他活性物质灭活
四、对寻找新药有重要意义
1.低效转化为高效——磺胺类药的发现 2.短效转化为长效——普鲁卡因的酰胺化 3.合成生理活性前体物质——丙酸睾酮 4.其他——合成新药，改变基团，增加活性
生物转化的概念更为广泛，针对所 有非营养物质。
➢ 非营养物质
内源性：如激素、神经递质、 胺类等
外源性：如食品添加剂、 药物、毒物等
（2）药物代谢转化的结果
➢ 大多数转化为毒性或药理活性较小、 水溶性较大而易于排泄的物质； ➢ 有的经过初步转化，其毒性或药理活 性不变或比原来更大； ➢ 有的经转化溶解度反而变小。
DH+O2+NADPH+H+
特点：
DOH+NADP++H2O
能直接激活O2
DOH
O2
H2O
加单氧酶(混合功能氧化酶)
❖ 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲 霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌 呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌 发生的重要危险因素。
②药物氧化酶系的组成成分：
机制：刺激药物代谢的诱导酶的生成。
（4）举例：
预防胆红素血症
巴比妥 GST生成 胆红素代谢和排出 。
巴比妥 促使非那西汀羟化成毒性更大的
物质，故两者不能合用。
（二）药物代谢的抑制剂
许多化合物可以抑制某些药物的代谢，这 些化合物被称为药物代谢的抑制剂。
1、药物抑制另外药物的代谢转化：
氯霉素、异烟肼 肝药酶
反应类型：
第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）
第二相反应：结合反应（增强水溶性）
第一相反应
第二相反应
RH
ROH
R-O-CH3 R-O-SO3H
R-O-GA
（一）药物代谢第一相反应
1、氧化反应类型、酶系和作用机制 （1）微粒体药物氧化酶系：
其催化反应类型有：
1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基 的羟化，以及脂肪族烃链的 羟化。如：
细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上， 为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞 色素。以P450 2+-CO在450nm有强吸收 峰而得名。能与氧直接作用，且与一 种含非血红素铁（NHI）和硫的铁硫蛋 白结合成复合体。
NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类， 以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催 化NADPH和P450之间的电子传递。
O-脱烃基 O-脱烃基
S-脱烃基
3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。
R2CHNH［2 O］R2C（OH）NH2-NH3 R2C=O -H2O
R2C=NH［O］R2CNOH+H2OR2CO -NH2OH
4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。
巴比妥 活性 苯妥英钠 毒性
甲苯磺丁脲
单胺氧化酶抑制剂
酪胺
苯丙胺
升压
左旋多巴
毒性
拟交感胺
2、非药用化合物抑制药物的代谢
没食子酚
O-转甲基酶
肾上腺素等活性
SKF-525A
抑制药物代谢酶
药效延长
二、其他因素对药物代谢的影响
因素： 种族、个体、性别、年龄、营 养、给药途径、病理情况等。
如：性别——雌性对药物感受性大，雄性差。 年龄——新生儿缺乏药物代谢酶， 老年人药物代谢酶减弱， 对药物比较敏感。 病理情况——肝功能不全，降低药 物代谢。
五、对某些疾病的发病机制的解释
黄曲霉素 代 芳香胺 谢
致癌 致癌
肝癌 膀胱癌
六、阐明药物不良反应的原因
1. 药物吸收 2.药物分布 3.药物消除 七、为临床合理用药提供依据