趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用

趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用研究概述

趋化因子是目前成员最多的细胞因子家族，在人和小鼠中大概有50个内源性趋化因子。这些因子大约结合20多个跨膜受体。趋化因子的主要作用是控制免疫细胞的迁移模式，对细胞运动至关重要。趋化因子系统在初始T细胞产生，决定细胞的分化（如效应细胞和记忆细胞），影响调节性T细胞的功能，调节免疫细胞迁移和定位，已达到体内平衡。趋化因子在急性炎症和淋巴系统中对免疫反应的产生和调节具有重要作用。趋化因子在炎性疾病及癌症中的作用使其成为新的药物靶点。

趋化因子可以控制骨髓、血液及外周组织中的免疫细胞运输。CXCL12由CAR细胞产生，可以使发育中的中性粒细胞、B细胞和单核细胞保留在骨髓中。DC前体、肥大细胞前体和发育中的嗜酸性粒细胞通过未知机制保留在骨髓中。在没有CXCR4信号传导或CXCR2信号传导的情况下，嗜中性粒细胞离开骨髓并进入血液。B细胞通过CB2信号进入骨髓，并通过S1P1信号传导进入血液。B细胞可以使用CCR7、CXCR4和CXCR5信号进入淋巴结构。单核细胞响应CCR2信号进入血液以及CXCR4信号传导减少。单核细胞分化为促炎症（CCR2+）和抗炎（CX3CR1+）单核细胞。抗炎单核细胞可以通过CX3CL1进入外周组织。DC前体通过未知机制进入血液，并可以通过CCL20离开外周组织。在人类中，CXCL14也可能在抗炎单核细胞和DC前体迁移到外周组织中起作用。肥大细胞前体通过未知机制离开骨髓，并在CXCR2介导的信号后迁移至肠道。CCR3信号通过CCL11和CCL24（人和小鼠）以及CCL26（人）后，嗜酸性粒细胞进入血液并离开外周组织。

趋化因子精细控制免疫细胞前体的发育及分化，发生在原发性淋巴器官-骨髓和胸腺。在胸腺中，T细胞祖细胞产生的CCL21、CCL25和CXCL12与CCR7、CCR9和CXCR4相互作用决定胸腺中T细胞的发育。在骨髓中，免疫细胞的稳态保留和发育在很大程度上依赖于CXCL12/CXCR4相互作用。研究发现CXCL12/CXCR4相互作用对于多种免疫细胞系的正常发育是必需的，比如B细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、天然杀伤（NK）细胞和浆细胞样树突状细胞（pDC）。因此，使用拮抗剂阻断CXCR4信号导致嗜中性粒细胞异常增加并进入外周血。随着嗜中性粒细胞在骨髓中成熟，CXCR4的表达逐渐降低，允许嗜中性粒细胞从骨髓中释放并在血液和外周组织中定位。CXCR4和CCR2信号传导控制来自骨髓的单核细胞释放。CXCL12与CXCR4相互作用以将单核细胞保留在骨髓中，CXCR4的阻断引起外周血单核细胞数量的小幅增加。CCR2介导的信号的丢失阻止单核细胞从骨髓中的排出。B细胞祖细胞发育依赖于CXCR4，CXCR4缺乏可以导致未成熟B细胞从骨髓中退出，进而减少原始B细胞数量，造成B细胞功能缺陷。

在次级淋巴器官（SLO）中，趋化因子在介导细胞募集和细胞类型的结构分离中起着下游作用。SLO包括淋巴结构（LNs）、脾脏和Peyer’s斑块。SLO在淋巴管的特定位置发展，通过CXCL13聚集。在成熟的SLO中，趋化因子的稳态生成可以维持SLO的结构。CXCL13和CXCR5相互作用促进B细胞的体内平衡定位。在脾脏中，边缘区域B细胞依赖于CXCR7表达用于其稳态定位。用CXCR7拮抗剂治疗小鼠，导致脾边缘区B细胞数量减少。同时，成纤维细胞网状细胞（FRCs）产生CCL19、CCL21和CXCL12，通过受体CCR7和CXCR4，促进T 细胞和树突状细胞（DCs）进入和定位。因此，即使在没有免疫应答的情况下，初始淋巴细胞和抗原呈递细胞（APC）也主动迁移并保留在SLO中。

在三级淋巴器官（TLOs）中，趋化因子的作用机制尚不清楚。炎性细胞因子诱导淋巴细胞吸收趋化因子CXCL13和CCL19的表达，一起作用促进淋巴细胞进入TLO。在通过淋巴毒素、CXCL13、CCL19或CCL21的异位表达研究TLO发展实验中，强调了无细胞因子阳性反馈环的存在。鉴于TLO在感染和病理性自身免疫应答中的局部免疫激活中的作用，该趋化因子反馈环可以呈现出有效的靶向和减弱自身免疫应答的区域。

在天然T细胞中，趋化因子受体CCR7和CXCR4得以表达。CCR7结合由HEV产生并呈现在腔内皮上的CCL21，以及由FRC网络产生的CCL19，并跨越HEV穿过腔内皮细胞。天然T细胞上的CXCR4还通过结合CXCL12促进LN进入，CXCL12由FRC产生并转染，呈递在HEV 腔上。一旦进入LN，T细胞将CCL19和CCL21跟踪到T细胞区域，这使得它们能够作用于DC。

在天然B细胞中，趋化因子受体CCR7、CXCR4和CXCR5得以表达。天然B细胞还表达CXCR5，其结合由FDC产生的CXCL13，并且可以通过HEV转胞吞素后呈递。CXCR5缺陷型B 细胞在很大程度上受到Peyer’s斑块的限制，但是似乎几乎不发挥作用。一旦进入LN，B细胞迁移到卵泡以响应CXCL13。

Foxp3 +调节性T细胞（Tregs）是免疫反应的重要介质。在没有感染或炎症的情况下，Treg广泛分布在大多数淋巴组织和非淋巴组织中。在小鼠中，趋化因子受体表达的破坏可以改变这种广泛的分布并导致致病性炎症反应。例如，Treg中CCR4的缺失可防止其在皮肤和肺中的稳态积累，并导致这些特定器官发炎。在人类中，趋化因子受体在Treg细胞中表达随发育生长而变化。在新生儿脐带血中，趋化因子受体CCR7、CXCR4和L-选择蛋白以及去神经受体CCR9得以表达。在三周岁以前，人类血清中的Treg大多数似乎具有记忆表型，使得肠道CCR9表达下调，而皮肤、肺部及炎症归巢的趋化因子受体获得表达，如CXCR3、CCR2、CCR4、CCR5、CCR6和CCR8。

趋化因子控制炎症中骨髓、血液和外周组织之间的先天免疫细胞运输。在炎症期间，G-CSF导致骨髓中CXCL12的产生减少，并通过嗜中性粒细胞增殖降低CXCR4的表达。CXCR4介导减少，CXCR2介导的出血信号的丧失，促进中性粒细胞释放到血液中。人类中的BLT1、CCR1（或CXCR1）和嗜中性粒细胞上的CXCR2受体与其配体结合，促进嗜中性粒细胞进入外周组织。在组织中，嗜中性粒细胞可能受到CCR1（小鼠）、CXCR1（人）、CXCR2和BLT1信号传导影响，而产生到感染或损伤。单核细胞通过全身病原体相关分子模式（如TLR配体）产生的CCL2迁移出骨髓，通过CXCR2信号粘附于发炎的内皮，并通过CCR2信号转移到外周。肥大细胞前体能够通过CXCR2、BLT1或CYSLT1信号转导到外周。嗜酸性粒细胞离开骨髓并通过CCR3信号迁移到外周组织。最后，成熟的组织DCs上调CCR7并通过CCL21迁移到淋巴管中以排出外周组织。