杨冰冰 制药0932 吉非替尼

编号：

台州职业技术学院

毕业设计

课题名称：吉非替尼生产工艺选择及原料成本核算专业：生化制药技术

班级：制药0932

学生姓名：杨冰冰

指导教师：蒋军荣

2010 /2011学年度第二学期

(生化系制药专业作者姓名：杨冰冰)

摘要：本文在查阅大量文献资料基础上对吉非替尼合成的工艺方法进行了综合分析，确定了一条具有经济合理可行性的工艺路线。以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，与DMSO、醋酸甲脒反应，在于L-甲硫氨基酸、DMSO、甲烷磺酸反应，在于1,2-二氯乙烷、醋酸酐、吡啶反应，在于1，2-二氯乙烷、SOCl2、异丙醇、3-氯-4-氟苯胺反应，然后与NaOH、甲醇反应，最后1-氯-3-溴丙烷、KI、无水、K2CO3、吗啉、无水DMF反应得到4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉(吉非替尼)。

本文在确定该工艺路线的基础上对原料、溶剂等进行物料衡算，估算生产1kg吉非替尼消耗的原料成本，进而作经济合理性分析，为是否有利于投产提供参考依据。

关键词：吉非替尼;合成路线;实验操作步骤;物料衡算

1.吉非替尼综述

1.1 化学名：

4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6(3-异构亚丙氧基)喹唑啉1.2 结构式：

O

N O

N N

H3CO HN

F

1.3介绍药物：

吉非替尼是一种治疗非小细胞肺癌的靶向抗癌药物，2003年最早在美国上市，随后又获准包括我国在内等30多个国家上市。

吉非替尼（通用名Gefitinib,商品名：易瑞沙、Iressa,ZD1839）是阿斯利康公司生产的一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。吉非替尼已被认为主要是通过与三磷酸腺苷竞争结合至EGFR胞内酪氨酸激酶功能域、由此抑制受体自磷酸化而阻止下流信号传导、最终产生抗肿瘤作用的。更加明确的药理学原理还需要科研工作者的不断努力研究，才能根本上了解其抗癌本质。

对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。吉非替尼主要用于肺癌等治疗既往接受过化学治疗或不适应化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。吉非替尼是一种效果很好的辅助癌症治疗药物，用于癌症的手术和放疗的辅助治疗中使用。从而达到很好的综合治疗的目的。极大的提高患者生活质量和延长患者的存活时间。

1.4 合成路线：

路线一：

O

N

O

N

N

H 3CO

HN

Cl

F

O N N

H 3CO

Cl O N

NH

H 3CO

O

O NH 2

NH 2H 3CO

O

O

N

O NH 2CN H 3CO

O NO 2CN H 3CO

O CN

H 3CO

CN

H 3CO

HO CHO

H 3CO

路线一

我们可以看到本路线3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为原料，在甲酸钠、甲酸、硫酸羟胺的条件下氰基化。与其他的路线的不同之处是其先将带有吗啉的脂肪链在主化合物上。方法是在DMF 溶剂与吗啉的氯化物反应，然后进行硝化。再将硝基还原成为氨基、再氰基进行酰基化。合成化合物7在进行环合，环合产物用氯化亚砜进行氯化。最后再与3-氯-4-氟苯胺反应形成吉非替尼。（这条反应路线的收率在12%左右）

路线二：

HO N N H 3CO

HN

F HO N

N H 3CO

Cl

N NH

H 3CO

O

HO NH 2

H 3CO COOH H 3CO 3COOH H 3CO

H 3CO H 3CO

NO 2

NO 2

HO O

N

O N N

H 3CO

HN

Cl

F

路线二

该路线以3,4-二甲基苯甲酸为原料经硝化硝化、脱甲基、还原、关环、氯化、氨解，然后烃基化得到吉非替尼。此路线还是有反应步骤长的缺点。硝化时产生副产物，这与苯环

的取代基的定位效应有关，只有很好的控制反应条件才能得到很好的硝化产物。氯代仍用到高危险性，高污染的卤化试剂二氯亚砜，三氯氧磷等，且氯化这一步是副反应较多，收率低。

路线三：

HO COOCH H 3CO

O N N

H 3CO

HN

Cl

F

O

N

O H 3CO O

N

O NH 2

COOCH 3H 3CO

COOCH O N

NH

H 3CO

O O N

N

H 3CO

Cl 路线三

该路线以3-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，首先通过侧链烷氧基化，引入3-吗啉丙氧基，然后再经硝化，还原，关环，氯代，芳胺的亲核取代等六步反应合成吉非替尼。但由于此合成过程硝化的副产物较多，很难纯化，不是环境友好的合成路线，路线较长。也给其工业化带来了困难。

路线四：

AcO N

N

H 3CO

HN

F

N NH

H 3CO

O

H 3CO COOH H 3CO

3O

N

O N N

H 3CO

HN

Cl

F NH 2

N NH

H 3CO

O HO N

NH

H 3CO

O

AcO H 3路线四

本路线以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸为原料，经过环合、脱甲基、乙酰化、氯化、胺基化、水解、缩合等反应得到吉非替尼。

首先以4,5-二甲基-2-氨基苯甲酸与盐酸甲脒或醋酸甲脒环合形成喹唑啉化合物。再与L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲基，用醋酸酐保护，在进行氯化，与3-氯-4-氟苯胺进行胺化，脱去保护基，然后与吗啉的氯化物反应。

经L-甲硫氨基酸选择性脱掉甲氧基得到6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮，将羟基用醋酐