药物遗传学

世纪60年代高达90%，目前发达国家已下降至5%～10%。
（二）胰岛素抵抗
胰岛素：胰岛β 细胞合成分泌的一种蛋白激素。 胰岛素受体：为大分子跨膜糖蛋白，由α 和β 两个亚单位 各2分子构成（α 2β 2） 。当胰岛素和受体结合后，激活酪 氨酸激酶，启动细胞内信号转导过程产生胰岛素效应（增 强细胞对葡萄糖的摄取利用等）。 胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)：胰岛素作用的
异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种 族存在较大差异。 慢代谢者：
埃及人：83%
白种人：49%～68%
黄种人：5%～20%
爱斯基摩人：5%
异烟肼代谢
分类 N乙酰基转移酶 活性（基因型） 快灭活者 慢灭活者
治疗效应
不良反应 （机制）
（二） 琥珀酰胆碱敏感性 案例13-2
临床诊断： G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。
三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，
以溶血性贫血为主要临床表现。
全世界约2亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈 南高北低的分布特点，患病率为0.2%～44.8%。主要分
布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、
案例13-1 （一）异烟肼代谢
患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺 结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、 盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、 利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方 痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹 不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约 为70分钟。 患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型 肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。 治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅 感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约 为200分钟。
药物
膜蛋白转运
药物反应的遗传基础
结构基因
药物的代谢过程：
吸收
与血清蛋白结合运输
分布
与靶细胞（受体）相互结合
生物转化（降解、解毒---）
一系列酶促反应
排泄
第一节
药物反应的遗传基础
一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢
（一）异烟肼代谢
（二）琥珀酰胆碱敏感性 二、药物受体遗传与药物效应 （一）恶性高热 三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症
效应：① 受体合成障碍；
② 受体转运障碍；
③ 胰岛素结合亲和力降低； ④ 酪氨酸激酶活性降低；
⑤ 加速受体降解。
（二）胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是非胰岛素依赖性糖尿病的重要发病原因。 胰岛素受体突变的患者，特别是具有两种突变等位基 因者，对胰岛素极度抵抗，常常需要每天数千个单位的外 源性胰岛素，这是一种罕见的极端胰岛素抵抗综合征。
三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症
(glucose-6-phosphate ehydrogenase,G6PD)
案例14-4
患儿陈某，男，9岁，因发热4天，面色黄、解茶色尿1天 入院。入院前4天患儿因发热（38.4℃）服用磺胺类药和 解热镇痛药，服药后体温下降。2天前患儿不明原因出现头 晕、乏力、面色苍白，1天前症状加重出现面黄、解茶色尿、 阵发性脐周痛等症状，无呕吐和发热症状。体格检查：一 般情况差，呈贫血貌，皮肤巩膜轻度黄染，脐周轻压痛。 辅助检查：血常规：Hb70g/L；尿常规：尿胆原++，尿 胆红素+；Heinz小体（+）， G6PD/6PGD定量比值 0.43（正常值﹥1.0），其父G6PD/6PGD定量比值为 1.70，其母G6PD/6PGD定量比值为0.75。
停止时间可以持续1小时或几小时，如不及时抢救可引起死亡，称
为琥珀酰胆碱敏感性。
（二） 琥珀酰胆碱敏感性
丁酰胆碱酯酶 (BCHE)
CH2-COOH-胆碱 CH2-COOH-胆碱 CH2-COOH CH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （活性很低） CH2-COOH CH2-COOH
＋胆碱
琥珀酰胆碱 (有活性）
（一）恶性高热
恶性高热是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常
性疾病。
遗传方式：AD（不完全显性，具遗传异质性）。 病因：雷诺定（ryanodine）受体基因（RYR1）突变。 RYR1基因的产物是一种Ca2+释放通道蛋白——ryanodine
受体，该受体的功能是接受信号释放Ca2+，同时也作为 骨骼肌肌浆网和T小管的桥梁结构。
异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应
不良反应 快灭活者——肝炎
N－乙酰基转移酶 异烟肼 乙酰化异烟肼 肝脏中降解 异烟酸＋乙酰肼 肝内形成酰化剂 导致肝组织坏死
异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应
不良反应 慢灭活者——多发性神经炎
异烟肼可与VitB6发生化学反应生成异烟腙，导致 VitB6失活，从而导致维生素B6缺乏性神经损害。
琥珀酸( 无活性)
呼吸暂停延长
突变型BCHE与其底物的结合力比正常BCHE 低，因而水解琥珀酰胆碱的效力差。
BCHE：3q26.1 – 3q26.2
遗传方式:常染色体隐性遗传（AR） BCHE基因突变类型很多，并且常有一个个体 该基因上多位点突变的现象。 最常见的突变是BCHE基因第2外显子第209位 A→G突变，使第70位天冬氨酸被甘氨酸取代， 引起酶活性降低。 突变发生率具有人种差异：约3%-4%的白人 为该型突变的杂合子，东方人和黑人比较少见。
（二） 琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱（succinylcholine） 是一种肌肉松弛药，能在神经肌肉接头处阻断神 经冲动传递到骨骼肌纤维，使肌张力下降，骨骼 肌松弛，便于进行外科手术。该药常作为麻醉辅 助药，以维持全麻气管插管或手术中的肌肉松驰。
琥珀酰胆碱的作用时间很短（60~90S起效，维持10分
N—乙酰基转移酶2 （NAT2）
野生型等位基因（R）：NAT2*4
常见的慢型NAT2突变等位基因（r）：
快灭活者：RR/Rr（酶活性正常） 慢灭活者：rr（酶活性降低）
异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应
治疗效应
快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以 痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。 慢灭活者：疗效好。
二、药物受体遗传变异与药物效应 （一）恶性高热
案例14-3
患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入院。 采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂 量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管插管 较困难。插管后药物维持麻醉并开始手术。随后发现患者 心动过速，血压升高超过正常值。开腹腹肌较紧张，至手 术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困 难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者心跳 升高至170～190次／分，体温骤升至42.3℃ ，全身皮肤 显著红热，PCO2 增高，呼吸深快，BP 180～170／ 110～100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。
的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。
N—乙酰基转移酶 （N-acetyltransferase, NAT）
NAT基因簇
NAT1 8p21.1– p23.1
NAT2
NATP
NAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责某 些芳基胺药物的N－乙酰化； NAT2：870bp可读框，编码蛋白质分子量为31kD，负责异 烟肼等药物灭活，有多态性。NAT2基因的错义突变可 使其基因产物——肝脏N－乙酰基转移酶不稳定活性降 低。 NATP: 假基因
四川等省为高。
三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症
患者平时无症状，但在食用蚕豆或服用伯氨喹啉等具有氧 化性的药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血的 临床表现，溶血具有自限性，一般能恢复。严重的急性溶 血性贫血因红细胞破坏过多，如不及时处理，可引起肝、 肾、或心功能衰竭，甚至死亡。 G6PD缺乏症又是新生儿病理性黄疸的主要原因。据中山 医科大学的一项统计表明，患G6PD缺乏症的新生儿中， 约50%的患儿会出现新生儿黄疸，其中约12%可发展为 核黄疸，导致脑部损害，引起智力低下。
（一）异烟肼代谢
异烟肼（isoniazid，INH）是异烟酸和肼的化合物。
由肾排出 由肾排出
人群中不同个体对异烟肼代谢的速度不同： 快灭活者（ rapid inactivator ）： 口服异
烟肼后，药物可被较快灭活 ，血浆半衰期为
45～110分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟 肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间
临床诊断：恶性高热。
（一）恶性高热
恶性高热（malignant hyperthermia, MH）：主 要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮 等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异 常高代谢状态，是麻醉时发生的一种并发症。
临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42℃以 上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、 产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症 状。
一、药物代谢酶遗传多态性与药物代谢
遗传多态性（genetic polymorphism）：正常 Description of 群体中的同一个基因位点上具有多种等位基因。
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参与药物代谢和药物效应的相关蛋白普遍存
在遗传多态现象，由此导致药物和机体相互作用
出现多种表型。
案例14-1
靶器官对胰岛素作用的敏感性下降导致正常剂量的胰岛素 产生低于正常生物学效应的一种状态。
原因：胰岛素受体缺陷
（二）胰岛素抵抗
胰岛素受体基因：
基因定位：19p13.23，大于120kb，含22个外显子。 1-11外显子：α 亚单位；12-22外显子：β 亚单位