第三章+化学结构与药物代谢Ⅱ相(四)(五)

谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。 当多卤代烃如氯仿在体内代谢生成酰卤或光气时会对体
内生物大分子进行酰化产生毒性。谷胱甘肽通过和酰卤 代谢物反应后生成酰化谷胱甘肽，解除了这些代谢物对 人体的毒害。
五、乙酰化轭合
乙酰化反应是含伯胺基(包括脂肪胺和芳香胺)，氨基酸， 磺酰胺，肼，酰肼等基团药物或代谢物的一条重要的代 谢途径，前面讨论的几类结合反应，都是使亲水性增加， 极性增加，而乙酰化反应是将体内亲水性的氨基结合形 成水溶性小的酰胺。
二甲氧嘧啶
硫吡腙
磺酰胺类抗菌药物磺胺二甲氧嘧啶(Sulfadimethoxine，3-96)经轭合 反应后生成水溶性较高的代谢物，不会出现在肾脏中结晶的危险。 C-葡萄糖醛酸苷化反应通常是发生在含有1，3-二羰基结构活性碳原 子上，如:保泰松及硫吡腙(Sulfinpyrazone，3-97)。
一、葡萄糖醛酸的轭合
和葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应，生成 的轭合产物含有可解离的羧基(pKa3.2)和多个羟基，无生物活性， 易溶于水和排出体外。
葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)作 为辅酶存在，在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物 轭合。在UDPGA中葡萄糖醛酸以α -糖苷键与尿苷二磷酸相联，而 形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以β -糖苷键结合。轭合反应是亲 核性取代反应。
在硫酸酯化轭合反应中，只有酚羟基化合物和胺类化合物能生成稳 定的硫酸化轭合产物。醇和羟胺化合物形成硫酸酯后，由于硫酸酯有 一个很好的离去基团，会使轭合物生成正电中心，因后者具有亲电能 力，而显著增加药物的毒性。 酚羟基在形成硫酸酯化轭合反应时，具有较高的亲和力，反应较为 迅速。如:支气管扩张药沙丁醇胺(Albuterol，3-98)，结构中有三个羟 基，只有酚羟基形成硫酸酯化结合物，而脂肪醇羟基硫酸酯化轭合反 应较低，且形成的硫酸酯易水解成为起始物。
四、谷胱甘肽轭合
谷胱甘肽(GSH)是含有硫醇基团的三肽化合物，硫醇基(SH)具有较 好亲核作用，在体内起到清除由于代谢产生的有害的亲电性物质， 此外，谷胱甘肽还有氧化还原性质，对药物及代谢物的转变起到重 要的作用。
谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应(SN2)，芳香环亲核取代反应、酰 化反应、Michael加成反应及还原反应。具体反应类型和典型药物见表3-6。
六、甲基化轭合
甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是，对一些内源 性物质如肾上腺素，褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物 活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常 重要的作用。
甲基化反应也降低被结合物的极性和亲水性，只有叔胺化合物甲基 化后生成季铵盐，有利于提高水溶性而排泄。
谷胱甘肽结合物不是最终的代谢形式，而通常经历进一步的生物转 化，最后，谷胱甘肽结合物降解成N-乙酰硫醚氨酸(3-108)，被排出体 外。 SN2的亲核取代反应，主要发生在sp3碳原子上，该碳原子连有较强 的离去基团。这类反应还用于许多含卤素的药物，如:氯霉素中二氯乙 酰基(Cl2CHCO-)和氮芥类抗肿瘤药物β -氯乙胺基(ClCH2CH2N)的结合 代谢。
注：D-葡萄糖醛酸的羟基与羧基同侧的是β-D-葡萄糖醛酸， 反之则为α-D-葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸的轭合反应共有四种类型：O-，N-，S-和C-的葡萄糖醛酸苷化
在含有多个可结合羟基时，可得到不同的结合物，其活性亦不一样。 如:吗啡(Morphine，3-95)有3-酚羟基和6-仲醇羟基，分别和葡萄糖醛酸 反应生成3-O-糖苷物是弱的阿片拮抗剂，生成6-O-糖苷物是较强的阿片 激动剂。 O-葡萄糖醛酸苷化反应通常和O-硫酸酯反应是竞争性反应，前者在 高剂量下发生，后者在较低剂量下发生，其原因是糖苷化反应具有低 亲和力和高反应容量，而硫酸酯化是高亲和力和低反应容量。
十烃溴铵(Decamethonium) 氯化琥珀胆碱(Suxamethoniumchloride)
如：肌肉松弛药十烃溴铵(Decamethonium，3-112)
是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药，但在手 术后会引起肌肉疼痛。 若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解的酯基，得 到氯化琥珀胆碱(Suxamethoniumchloride，3-113)。氯化琥珀胆碱中 两个氮正离子之间的距离和十烃季铵相同，产生的肌肉松弛作用相同， 但氯化琥珀胆碱在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩 短了其作用时间，减少了副作用。
若结构中没有儿茶酚羟基的药物，但经生物第Ⅰ相转化反应可生 成儿茶酚结构，也可进行甲基化反应。 如:非甾体抗炎药双氯芬酸(Diclofenae，3-111)，经代谢后会产生 3’，4’-二酚羟基代谢物，经甲基化生成3’-羟基-4’-甲氧基双氯 芬酸。
胺类的N-甲基化反应在体内一般很少发生，因为，生成的甲基胺很易 被氧化脱甲基。
但杂环氮原子，如咪唑和组胺的吡咯氮原子很易发生N-甲基化。吡啶 氮原子发生甲基化后，形成季铵离子比较稳定，不易发生脱N-甲基， 且极性和亲水性增加，易于代谢。
巯基化合物经甲基化后形成硫醚，进—步被氧化代谢在药物研究中的作用
Role of Drug Metabolism in Drug Research
甲基化轭合反应一般不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这 些物质的生物活性。
甲基化反应是在甲基转移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)为辅 酶进行的反应。
酚羟基的甲基化反应主要对象是具儿茶酚结构的活性物质。
如：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺等。 甲基化具有区域选择性，仅仅发生在3-位的酚羟基上。 非儿茶酚结构，一般不发生酚羟基甲基化，如：支气管扩张药特 布他林(Terbutaline，3-110)含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合 代谢。
溴苯那敏
例如:抗组胺药溴苯那敏(Brompheniramine，3-102)经生物转化的第 Ⅰ相反应代谢后形成羧酸化合物(3-103)，然后和甘氨酸反应，形成甘 氨酸的结合物(3-104)。
马尿酸
水杨酰苷氨酸
在氨基酸轭合反应中，主要是取代的苯甲酸参加反应。如:苯甲酸和 水杨酸在体内参与结合反应后生成马尿酸(3-105)和水杨酰苷氨酸(3106)。
新生儿由于体内肝脏UDPG转移酶活性尚未健全，因此会有代谢上的 问题，导致药物在体内聚集产生毒性。如:新生儿在使用氯霉素时，由 于不能使氯霉素和葡萄糖醛酸形成结合物而排出体外，导致药物在体内 聚集，引起“灰婴综合症”。 参予N-葡萄糖醛酸苷化反应的胺类化合物有芳香胺、脂肪胺、酰胺 和磺酰胺。芳香胺的反应性小，轭合反应也比较少。脂肪胺中碱性较强 的伯胺、仲胺结合能力强，反应较易进行。吡啶氮及具有1~2个甲基的 叔胺也能和葡萄糖醛酸进行糖苷化反应，生成极性较强的季铵化合物。
参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸； 参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或
是从食物中可以得到的氨基酸。 以甘氨酸的轭合反应最为常见。
轭 合 反 应 是 在 辅 酶 A 的 作 用 下 进 行 的 ， 首 先 羧 酸 和 辅 酶 A 上 的 SH(CoASH)形成酰化物(3-100),该酰化物再在氨基酸N-酰化转移酶 的催化下，将(3-100)的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成N-酰化氨 基酸结合物(3-101)。
药物代谢日益成为药学领域中一个重要的组成部分。 通过对药物代谢的研究，人们能从定性、定量及动力学 方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的 过程。 对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认 识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。
一、对新药分子合理设计研究的指导作用
(一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内生
羟胺及羟基酰胺是磺基转移酶较好的底物，在形成磺酸酯后，由于 N-O键的非均一性，极易分解断裂生成氮正离子，后者具有较高的亲 电性，引起肝脏毒性和致癌性。 如:解热镇痛药非那西汀(Phenacetin)，在体内会引起肝、肾毒性。
三、氨基酸轭合
氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要 轭合反应。
对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid)
轭合反应一般分两步进行：首先是内源性的小分子物质被活化成活 性形式，然后经转移酶的催化与药物或药物在第Ⅰ相的代谢产物结合 形成代谢结合物。 药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮 原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行多种不同的结 合反应，如:对氨基水杨酸(P-aminosalicylic acid, 3-94)。
乙酰化反应一般是体内外来物的去活化反应。
乙酰化反应是在酰基转移酶的催化下进行的，以乙酰辅酶A(3-109) 作为辅酶。
首先乙酰辅酶A对N-乙酰转移酶上的氨基酸残基进行乙酰化，然后， 再将乙酰基转移到被酰化代谢物的氨基上，形成乙酰化物。
乙酰化反应的类型及典型药物见表3-7。
对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行得较少， 即使进行结合率也比较低。但对于大多数芳香伯胺由于其碱性中等极 易进行乙酰化反应。 对于羟基化合物，也能进行乙酰化反应。芳香羟胺化合物乙酰化 时主要得到O-乙酰化物，因为，在分子内会发生N，O-乙酰基转移反 应，即使是羟胺的N-乙酰化物也会在体内转变为O-乙酰化物。
二、硫酸酯化轭合
药物的硫酸酯轭合反应不如葡萄糖醛酸苷化结合那样普遍。硫酸酯 化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。
硫酸酯化轭合过程是在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸 化剂3’-磷酸腺苷-5’-磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物 形成硫酸酯。
参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟氨基，见表3-5。
第四节 第Ⅱ相的生物转化
PhaseⅡBiotransformation
第Ⅱ相生物转化又称轭合反应(Conjugation)，是在酶的 催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基 酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产 物中。 通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利 于从尿和胆汁中排泄。