质量控制质量保证

我国GMP标准和法规存在问题

中国GMP发展与现状

制药行业质量管理理论与实践水平落后于其它行业

没有在产品设计中考虑质量 历史性发明和改进受到限制 缺乏灵活性法规环境 关注符合性，不是科学的和基于风险的方法 行业利润无法提供变更的动力 GMP没有提供“完全现代的”质量体系 始于1970年代，仅增加了一些内容 没有将ISO质量管理思想纳入 需要完善
质量控制实验室管理

在文件编制中注意写入新版GMP的相关要求，同时要符合现行中国药 典和相关法定技术标准的要求，如：

取样的基本要求和操作有详细规定
方法应科学、合理、保证代表性 样品容器标签除基本信息外，还应标明取自哪一包装容器 注意无菌物料的取样

检验操作规程：依据、检验方法、使用的仪器和设备、计算方法 新版GMP对留样、成品留样、物料留样均提出了原则的和具体的要求 检验记录应按照规定的十项必要的内容设计和填写 微生物检验方法、无菌检验方法、细菌内毒素检验方法的验证 检验数据 环境监测数据 制药用水微生物检测数据

工具要求

药典、标准图谱 标准品、对照品等相关标准物质
质量控制实验室管理

文件应在新版GMP明确要求的必要的七方面基础上编制详细文件

质量标准 取样、留样操作规程和记录 检验操作规程和记录 检验报告书 环境监测操作规程和记录 制药用水监测操作规程和记录 检验方法验证报告和记录 仪器校准和设备使用、清洁、维护的操作规程和记录 试剂、试药、培养基、标准品/对照品管理规程和记录 毒剧化学品、检定菌等管理规程和记录 中药标本、标准溶液管理规程和记录 长期稳定性试验管理规程和记录 实验动物管理规程和记录 检验结果超标管理规程和调查、处理记录
2008年2月 14日，欧盟 已将ICH Q9 纳入GMP附 录20，并将 风险管理作为 GMP体系的 基本要素。
目标状态
质量源于设计 ( Q8/QbD)
质量风险管理 (Q9)
质量体系 ( Q10/PQS)
中国GMP发展与现状

中国GMP仅有20余年发展历程 第一个10年
1988年卫生部发布第一版GMP 1992年发布修订版，要求制药企业执行
药品GMP国际化趋势

国际GMP发展的40多年中，管理理念不断提升
经典的GMP理念 最新的GMP理念 管理体系 质量源于设计（ QBD） 质量风险管理 药品生命周期质 量管理体系 工艺控制 设计空间 工艺分析技术 (PAT) 实时控制
管理体系 操作文件化 文件规范化 QA质量监控 严格监督检查
该药品质量体系指南（Q10）的指导思想是融合ISO质量管理制度的 概念，补充现有GMP法规的不足 在现有GMP和ISO概念的基础上建立一个完整的适用药品整个生命周 期的质量管理制度 促进企业从原来较为单一的GMP生产管理阶段向一个综合的药品质量 管理范畴转移 确保来自企业、管理当局以及病人等各方的质量需求能得到充分的体 现和满足

第二个10年
1998年SFDA发布其成立后的GMP 2002年要求企业按剂型分阶段实施GMP认证 2007年发布修订的GMP检查条款

第三个10年
2011年2月12日卫生部79号令发布2010修订GMP 2月24日国家药品监督管理局发布无菌药品等5个附录作为配套 文件，自2011年3月1日起施行。
中国GMP发展与现状

质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识

不少企业把GMP规范作为质量管理的最高标准，而不是最低标准， 没有把药品GMP思想、理念、做法植根于日常生产和质量管理之 中

有些企业甚至“把拿到GMP证书当成唯一目的”，从而造成GMP 认证后的“反弹”或“回潮”
由于缺少对药品质量负有最终责任的质量受权人，企业在违反 GMP或出现质量事故时难以确定最终责任
药品GMP(2010年修订) 与时俱进

质量保证系统 国外GMP归纳为四大要素：
保证所有食物、药物和医疗设备是纯净，安全和有效的(To ensure that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective ) 做你（文件）所说的，记录你所做的！(Do what you say, document what you do !!!) 做到整个过程的可追溯，从原材料到最终产品运输(Complete traceability for entire process, from incoming raw material to the shipping of final product ) QA质量保证系统作为一个过滤器来帮助消除产品污染、混淆和差错 (QA system acts as a filter to help eliminate product contamination, mix-ups, and errors )
中国GMP发展与现状

质量管理部门的地位在我国药企对未得到充分认识



很多企业高管层未充分认识到质量管理部门的地位和作用 认为药品生产质量责任是质量管理部门的事 对企业质量方针、目标和职责既无清楚认识又未担当责任 更多的企业领导心目中质量管理部门的地位远低于生产部门、营销 部门 对质量管理体系完善与否、运行有效与否的重要性无深刻认识，导 致质量保证职责严重不到位
药品GMP(2010年修订) 与时俱进

引入质量管理体系的新理念


强调全员参与质量 树立“企业是药品质量第一责任人”宗旨 特别强调企业负责人，包括质量管理负责人、质量受权人等高层管 理人员的质量职责 细化了对构建实用、有效质量管理体系的要求 强化药品生产关键环节的控制和管理 促使生产企业及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量 事故的发生

质量控制实验室管理

留样

物料留样
用于制剂生产的每批原辅料、与药品直接接触的包装材料都应留样； 如成品留样，与药品直接接触的包装材料可不必单独留样 留样量至少满足鉴别需要 留样时间至少保存至产品放行后两年 原辅料有效期短的、稳定性差的留样时间可相应缩短 储存条件应符合规定，必要时包装密封
质量控制实验室管理


质量管理人员素质及培训未达到要求，人员频繁更换并流失严重、 数量不足
药品GMP(2010年修订)发布实施

修订目的 适应国际药品GMP发展趋势


促进我国医药产业结构调整，利于产业长远健康发展 增强药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入 国际市场

药品安全自身的要求 新版药品GMP贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的 理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了 与世界卫生组织药品GMP的一致性
中国GMP发展与现状

我国药品GMP认证制度

我国药品GMP认证制度是法律性的强制要求，是药品生产企业的 基本要求和生存的基础 至今已有4800多家原料药及制剂企业通过药品GMP认证 缺乏配套的GMP指南文件，很多内容缺少明确要求和操作指南 药品“注册批准”的界定不清 质量保证体系的职责分工要求不够清晰 药品管理法和配套法规尚有不足，如技术转让、委托加工等情形下 各方职责规定，原料药供应商必须接受现场审计的规定等
ห้องสมุดไป่ตู้
采用便于趋势分析的方法保存数据，如：

质量控制实验室管理

检验

确保按照注册批准进行全项检验 检验方法验证
新的、变更的、药典法定标准未收载的、法规规定的

检验方法确认
不需要验证的检验方法应进行确认，以确保检验数据准确、可靠

严格按照检验操作规程操作并规范、真实记录
中间控制（包括生产人员进行的控制）应按质量部批准的方法进行， 检验应有记录

检验结果超标应严格执行相关的操作规程
质量控制实验室管理

留样

留样目的

留样范围：物料、成品 留样基本要求 成品留样
用于药品质量追溯； 用于稳定性考察的样品不属于留样
按操作规程对留样进行管理 应具有代表性， 每批产品均需留样；如分次包装，每次至少留一个市售最小包装 留样量至少足够两次全检量（不含无菌和热原检查） 包装形式与市售相同，原料药可模拟包装 如不影响包装完整性，每年至少目检观察一次，并做记录 发现异常情况及时调查处理，必要时召回有效期内产品，做好记录 留样储存条件应符合注册批准，保存期为有效期后一年 如企业终止药品生产，应将留样移交受权单位 保存，并告知当地药监部门

试剂、试液、培养基、检定菌的管理要求


试剂和培养基应当从可靠的供应商处采购，必要时对供应商进行评估 应当有接收的记录，必要时，应当在容器上标注接收日期 应当按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基 特殊情况下，在接收或使用前，应当对试剂进行鉴别或其他检验 试液和已配制的培养基应当标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制 （包括灭菌）记录 不稳定的试剂、试液和培养基应当标注有效期及特殊贮存条件 标准液、滴定液应当标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录 配制的培养基应当进行适用性检查，并有相关记录。应当有培养基使用记录 应有检验所需各种检定菌，建立检定菌保存、传代、使用、销毁的规程和相应记录 检定菌应有适当标识，至少包括菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人 检定菌应按规定条件贮存，贮存方式和时间不应对检定菌的生长特性有不利影响。

质量控制与质量保证

质量管理部门的地位和重要作用
是整个企业是否能达到
GMP要求的基础和根本 必须对其的责任和权力予
以充分说明和明确规定，因为
无论怎样强调质量管理部门的 地位和作用都不过分 从 GMP 现场检查范围上讲， 质量管理部门也是重中之重
质量控制与质量保证
系统 质 量 保 证 质量 控制 实验 室 人员 现状 未建立系统的QA工作流程 未建立质量信息系统 未建立CAPA机制 QA职能、职责及人员有欠缺 取样管理严谨性不够 未实施检验方法验证、确认 OOS没有有效实施 稳定性实验管理有效性不够 风险意识和手段缺乏 质量体系意识缺乏 改进措施 建立关键流程 建立质量信息数据库 建立CAPA机制 制定全面的QA职能、职责 QA人员的补充与培训 完善取样管理 进行方法学验证 进行OOS管理 稳定性试验加强分析、总结 培训
质量控制实验室管理

新版GMP对质量控制实验室提出了全面的、详细的管理要求 原则

质量控制实验室人员、设施、设备与产品性质、生产规模相适应
实验室人员数量和能力是否满足需要是诸多企业面临的大问题

人员要求

质量控制实验室负责人
足够的管理资质和经验

检验人员
学历相关专业中专以上或高中 培训经历：实践培训与考核
工艺控制 关键的设备、工 艺步骤、参数和检 测方法的确认和验 证 过程监控检测
特点：重视标准制定、严谨、 略死板 检查员掌握GMP规范，考察执行情况
特点：风险意识、个性、灵活、鼓励创 新、持续改进 检查员还应有风险评估和产品研发知识
药品GMP国际化趋势

国际GMP的最新关注：ICH Q8，Q9和Q10
药品GMP(2010年修订) 与时俱进
引入质量风险管理的理念 增加了一系列新制度，如：




持续稳定性考察 变更控制 偏差管理 纠正和预防措施（CAPA） 供应商的评估和批准 产品质量回顾分析等
药品GMP(2010年修订) 与时俱进

建立现代有效的质量管理体系

2003年7月布鲁塞尔ICH会议提出制定一个可协调的药品质量管理 体系指南用于药品整个生命周期，以强调将质量风险管理和科研一 体化
药品GMP国际化趋势

药品GMP的国际化、标准化及动态管理成为药品GMP管 理的必然趋势


国际化:现实施GMP的国家和地区已有近百个； 标准化:GMP规范呈现向国际规范标准靠拢、等同或直接采用的 趋势,并与ISO的质量管理思想衔接,欧盟2008年3月将ICH Q9作 为附录20发布执行 动态管理:体现GMP规范向全面质量管理深入发展。在实施GMP 的过程中确保持续的验证状态，在偏差处理、变更控制、CAPA、 产品质量回顾分析等基础上，不断完善建立与产品关键质量特性 相关联的GMP动态管理体系。
质量控制与质量保证

质量管理部门的地位和重要作用

最重要的理念：质量应该是有机地结合在产品中的，而测试不是唯 一保证产品质量的手段；产品质量是从对每一个生产步骤的控制中 来保证的；产品最后的测试只是验证经过质量控制，是否达到产品 预期的质量实验论证 质量管理 部门:是最关键的职能部门，从职能上讲，企业能否达到 GMP要求就要看质量管理部门能否适当和有效地发挥它的作用;建 立一个有效的质量管理部门会给产品质量带来长期的稳定的一致的 保证;给企业带来的收益将会远远大于最初的投入