红外 血糖

[1] 红外无创血糖浓度监测的研究
糖尿病是一种常见的非传染性却严重危害人类健康的慢性疾病，延缓糖尿病及其并
发症的重要手段是对患者的血糖浓度进行频繁的测定。

据此本文设计一种结构简单，以
C8051F005单片机为核心的无创血糖检测系统，在走进千家万户的保健医疗方面有着广
阔应用前景。

本文依托比尔定律以近红外光的漫反射原理为基础，提出系统的整体设计方案。

本
系统主要由光学系统、电信号处理、数据采集和驱动控制及化学计量学软件四大部分组成。

进行血糖检测前，先利用有创检测血糖浓度值与近红外漫反射光谱数据进行数据建模；检测时，利用所建模型，通过测得的光谱数据得到预测血糖浓度值。

系统光路部分
采用全光纤结构，由光源、光纤传导、光纤探头和光电检测器组成，对入射光加以耦合，在接收漫反射光时加一个全反镜系统并对漫反射光加以准直来提高精度。

系统的硬件电
路设计采用了模块化设计原则，系统的电路主要包括MCU模块，电流的采集及放大电路，A／D转换模块，串口通信模块，键盘和液晶显示模块。

然后介绍系统软件的总体设计，主程序框架和主要子程序模块，并将低功耗设计的思想融入其中，最终通过系统数据采集、光谱分析可实现血糖浓度的建模与测试。

本设计对系统的可靠性进行了分析，考虑
了相关的噪声因素。

因为血糖浓度无创监测的重要性，无创血糖浓度监测已成为科技发达国家的研究重
点。

多家公司及科研机构对其进行了持续和深入的探讨，并不断取得实质性的进展。

Stephen F.Malin等人进行了人体无创血糖浓度测试
[7]
，选用的漫反射光谱区域为
1050nm～2450nm,他们建立血糖浓度的预测模型有两种方法:第一是用3个健康人采用口
服耐糖监测，在几天之内，每隔3.5个小时收集他们的近红外光谱，来观察他们血糖浓度的变化；第二是采集7个糖尿病人在35天中任意选取的多个血糖浓度的近红外光谱图。

实验结果是:利用健康人口服耐糖实验中血糖的近红外光谱做出的校正模型的标准偏差
是1.1mmol/L，用糖尿病人血糖的近红外光谱得出的校正模型其标准偏差为1.41mmol/L。

这说明使用近红外光进行无创漫反射实验所建立校正模型选用的波长范围为1050nm～2450nm之间是可行的，但模型的长期稳定性和可靠性还待考察。

Heise等人提出使用去水样品和短光程的方法
，以排除由于水的吸收率较大而形成
的干扰，在无创测量人体血糖浓度方面，采用人体口腔内静脉血作为样品收集，运用漫
反射技术来建立血糖浓度的校正模型。

光谱的采集区为两个水的吸收峰较高处之间的区域，这样建立的校正模型误差大约在2.5mmol/L左右。

我国无创伤血糖测量的研究起步较晚
，清华大学的丁海曙、中国医科大学宪政进
行了近红外无创血糖浓度检测技术的基础研究，西安交通大学王炜在甘肃自然科学基金
和国家自然科学基金的支持下，进行了红外多波长器阵列，进行全血中血糖浓度检测实
验研究。

北京大学吴瑾光小组在国家自然科学基金项目下，使用了中红外A TR测量方法
进行人体血糖浓度检测的方法研究。

西安交通大学王炜在甘肃自然科学基金和国家自然
科学基金的支持下，进行了红外多波长器阵列的设计，也进行了全血中血糖浓度检测实验，除此之外，还有其它一些也正在进行无创伤检测血糖方面的研究。

自从2000年开始
徐可欣在天津大学成立了无创伤血糖浓度测量小组，进行近红外人体血糖浓度测量的专
门攻克。

该项目前后得到多项国家基金的资助，并在AOTF分计的设计、无创血糖检测
系统设计等多个技术方案上的国家发明专利及国际专利。

多年来，在无创血糖检测方面
的竞争非常激烈，并不断有新的研究成果出现。

但据今为止，没有任何公司推出的无创
血糖测量仪能够真正实现临床精度要求，也没有任何无创血糖测量仪能够通过美国的
FDA认证。

在技术发展角度方面，使用近红外光的漫反射原理进行血糖浓度无创伤检测
的研究方案被认为是无创伤测量人体血糖浓度的有效方法。

[2] 刘蓉，徐可欣.近红外光谱无创血糖检测中体温变化的影晌分析.天津大学学报.2008(1)
:利用光学方法无创伤地检测人体血糖浓度是目前的一个研究热点.分析了经皮漫反射光谱测量人体血糖的原理，针对信号微弱、生理背景噪声难以直接定量等现状，利用Monte Carlo 模拟方法初步计算了血糖浓度和人体温度变化导致的没反射光强，并通过葡萄糖水溶液实验对模拟计算的有效性进行了验证，最后根据两名糖尿病患者的口服葡萄糖耐量实验，估计了活体实验中的温度变化对血糖浓度模型误差的影响.结采表明，在37 "c附近，体温降低0.1 "c 引起的漫反射光强与血糖浓度升高2.7 mmol/L 相当，而对基于近红外光谱的元创血糖预测，体温是一个非常重要的误差源，它对模型的影响占总误差的50% 以上。

目前，无创血糖检测作为-个国际前沿热点课题，世界上许多机构正在此领域展开激烈的竞争，主要测量方法包括偏光法、拉曼光谱法、光散射系数法、近红外光谱法、多参数综合计算法等，相对于中红外光，在近红外区域，体液和软组织相对透明光的穿透力强，是理想的无创检测光谱段.近红外光谱人体血糖放度无创检测主要基于葡萄糖分子在近红外区域具有的特征吸收，并利用现代化学计量学的手段建立血糖浓度与光谱之间的回归模型.随着激光光源的使用以及化学计量学的快速进步，目前它被认为是最有潜力的无创检测技术，但还没有任何机构推出的元创血糖测量仪能够真正满足临床精度要求，影响检测精度的主要难点，也是实现临床意义上无创血糖检测的瓶颈问题，主要包括信号微弱、测量条件变化复杂、人体生理背景难以定量等国尤其是来自人体内部的生理背景噪声，由于其变化本身具有不可预测性，很难进行单独定量分析，是目前血糖无创检测中最大的障碍.根据Malin等人的研究结果，大多数可以测量的组织成分的变化与血糖浓度的变化并不相关以.因此，在本文中主要考虑易于测量的体温变化对血糖元创检测的影响
温度主要通过改变分子间的作用力来影响分子的振动光谱. V enyaminov 等人在2600~4000cm-l 和1430 - 2350 cm- 1 范围内，使用3.5 um的透射样品地测量了温度从25 't:变化到50 't:对水光谱的影响,Hazen 等人在葡萄糖的合频区域，通过带通滤波的方式消除温度从32 't:变化到42 't:引起的基线变化,Jensen 等人在中红外和近红外区域，讨论了光程分别为0 .4um和50μm 时温度对水和葡萄糖的吸收光谱的影响，崔厚欣等人在15 't:、20 't:、25 "c、30 "c、35 't:和4O"C等6 种温度下，研究了葡萄糖水洛液在提长1100~1700n m 范围内各温度点模型的相互预测效果，但该研究仅从离体实验角度大致估计了温度对葡萄糖预测模型的影响.
人体组织是一种复杂介质，属于不均匀性的散射系统，吸收与散射同时存在.当人射光进入组织后，与粒子发生碰撞，其中→部分光子被粒子吸收而损耗，另一部分光子被粒子散射.前向散射光子由组织的另一侧射出，构成透射光，而后向散射光子由人射侧射出，构成漫反射光-由于透射光在组织中传输的光程较长，光衰减十分严重，因此一般采用漫反射的测量方式.其有效光程长与径向检测距离有关，且不受整个组织厚度差异的影响.笔者选用的测量
部位为相对比较平整的于掌，并利用于掌的纹路进行精确定位。

[3] 张洪艳，张来明等.近红外漫反射光谱在人体血糖无创监测中的应用.激光与红外.2005(2)
采用近红外漫反射光谱技术对人体血糖进行了无创检测。

实验使用Nexus-870傅立
叶红外光谱仪及其光纤附件,采集了6名不同年龄健康志愿受试者手腕处的近红外漫反射光谱。

对光谱进行了平滑、基线校正和二次求导预处理,采用偏最小二乘(PLS)方法在含有葡萄糖吸收峰的7500~8500cm-1波段建立同一个体、相同年龄段的不同个体、以及不同年龄段的不同个体的校正模型。

采集漫反射光谱的同时抽适量的血样在752型紫外光栅分光光度计上标定血糖的实际值,并对校正模型计算值和实际标定值进行了比较,结果表明个体建模的相关性很好,相关系数达到0. 99980,均方差在≤0. 346,误差分布在±0. 8mmol/l之间。

对部分不参与建模的样品进行了预测,结果表明个体建模的自我预测结果好于该模型对其它个体样品的预测结果,预测误差≤0. 89544mmol/l。

近红外漫反射光谱被广泛应用于各个领域的无损检测。

近红外光谱作为一种快速的分析方法,可以对各种样品提供快速、精确的定性、定量分析而不损伤样品。

人体的骨骼、肌肉、脂肪、皮肤、及体液等在近红外光谱区吸收系数小,NIR谱区范围内的光容易穿透人的体表,从而得到深层丰富的较强吸收信号。

葡萄糖是血糖的主要成分,葡萄糖分子中含有的-OH、-CH、-C=O 在NIR区域有强吸收,并且葡萄糖在人体组织和血液中分布广泛。

当近红外光进入人体组织时被吸收和散射,出射光为包含人体组织多种成分信息的漫反射光谱。

所以测量血液中近红外漫反射光谱可以测定人体的血糖浓度。

近红外光谱分析常用的化学计量学方法为多元校正方法,主要包括:多元线性回归(MLR)、主成分分析(PCA)、主成分回归(PCR)、偏最小二乘法
(PLS)和人工神经网络(ANN)方法等。

MLR、PCR和PLS方法主要用于样品的质量参数与变量间呈线性关系的关联。

而ANN等方法常用于非线性关系的关联。

PLS是目前近红外光谱中使用最多和效果最好的一种分析方法。

它是将因子分析和回归分析结合的方法。

PLS通过因子分析将光谱压缩为较低维空间数据,其方法是将数据向协方差最大的方向投影。

将原近红外光谱分解为多种主成分光谱,通过对主成分的合理选取,仅让有用的主成分参与质量参数的回归。

该方法对参加关联的数据可随意选取,可以是全谱,也可以是其中的部分数据。

PLS在降维的同时考虑了性质阵的作用,因而应用其得到的校正模型更稳健。

实验结果表明,利用近红外漫反射光谱采用合适的预处理方法在7500~8500cm-1区域内无创定量检测了人体血糖。

在此波段内应用PLS算法个体建模的结果好于多个个体建模的结果,个体校正模型的相关性都在0. 93858以上,误差分布在±0. 8mmol/l之间,小于文献中提到的2. 5mmol/l。

采用个体建立的校正模型对属于该个体样品的自我预测的结果要好于其对不属于该个体样品预测的结果。

个体样品自我预测差值≤0. 89544mmol/,l这一结果也小于文献中提到的1. 1mmol/l[9]。

本实验的所有过程都是在室温25℃的条件下进行的,避免了温度的变化对建模结果的影响。

我们下一步将考虑人体组织的其它成分对建模和样品预测结果的影响。

[4] 杨星，季忠等.近红外透射法血糖无创检测光学子系统的构建与分析.中国生物医学工程学报.2012(2)
研究血糖的无创检测技术，对于减轻糖尿病患者的检测痛苦，实现血糖浓度的实时监测具有重要意义。

传统的光学方法大都需要利用光谱仪扫描样品光谱，虽获取的数据信息量大，
但实验设备复杂，不便于实际推广。

使用1 300和1 550 nm 两个特定波长的LED 并结合光纤结构，构建基于近红外透射原理的血糖无创检测系统。

通过对50 个1 300 nm波长下光强数据、75 个 1 550 nm 波长下光强数据以及30 个空白对照实验数据进行总体分布的秩和检验，证明系统采集到的1 300和1 550 nm 两波长下的近红外光强信号与空白对照信号具有显著差异性。

同时，两组光强信号均符合正态分布，其中1 300 nm 波长下光强信号实验样本值X ～N( 4. 601，1. 1392) ，1 550 nm 波长下光强信号Y～N ( 4. 446，1. 078 2)。

研究表明，所构建的系统可有效检测含有血糖信息的近红外光强信号，为后续的数据处理和模型建立奠定基础。

通过验证 1 300 和 1 550 nm 两个波长透射光强与空白组的统计差异性，证实了比尔-朗伯定律下指尖组织对不同近红外光的吸收情况，同时也说明1 300和1 550 nm两个波长的透射光携带了各自相应的血糖信息。

通过处理分析这些光强信号，利用其中的有效血糖信息，使得近红外的无创血糖检测成为可能。

根据血液葡萄糖对近红外的吸收特性，适当地选取利用特定波长的LED 光源，从而实现了近红外血糖的无创检测，具有成本低、实现容易等优点。

实验证明，结合比尔-朗伯定律，通过1 300和1 550nm 两个特定波长的LED 光源，运用近红外透射法，能够有效采集到近红外血糖信号，为后续的数据处理和模型建立奠定了基础。

[5] 近红外无创血糖测量——基于P3 和漫射近似的浮动基准点的理论研究
近红外光谱无创血糖检测技术是至今尚未实现临床应用的国际前沿课题，主要是受到复杂多变的人体环境和外界干扰等影响，导致血糖浓度的测量无法达到要求，针对这个问题本课题组提出了浮动基准方法。

本论文围绕浮动基准方法展开，从理论、模拟、实验三方面对浮动基准点的存在性进行研究，并且分析了漫射近似和P3近似的理论模型的适用性，用于浮动基准点的计算。

本文首先介绍了光在生物组织中的传输模型，并且分析了基于光纤接收和光纤发射的蒙特卡洛模拟。

在Mie 散射理论的基础上，开发了Mie 散射程序，计算组织光学参数，研究葡萄糖浓度对光学参数的影响。

基于漫射近似和P3近似，建立了单点源半无限外推边界的漫反射率对葡萄糖灵敏度的表达式。

通过漫反射率对光学参数的灵敏度的分析，结合葡萄糖浓度对光学参数的影响，得出了吸收系数和约化散射系数的灵敏度在总的灵敏度中占主导地位，验证了浮动基准位置理论上的存在性，并给出了一定的变化规律。

本文以intralipid 溶液为样品，研究浮动基准点的存在性，以及理论模型的适用性。

理论和模拟的结果表明，浮动基准点存在，在散射系数比较大的情况下，漫射近似和P3近似的结果跟模拟比较接近。

并且当约化反照率a'>0.93 的时候，漫射近似比P3近似更接近于模拟得到的浮动基准点的结果，当约化反照率0.93>a'>0.3 的时候，P3近似比漫射近似更接近于模拟结果。

搭建了双光纤径向检测的实验系统，1313nm 波长的实验结果验证了浮动基准位置点确实存在，并且不随着葡萄糖浓度的改变而改变。

比较发现，基于光纤接收和光纤发射的蒙特卡洛模拟比MCML 模拟更加接近实验结果，P3近似比漫射近似更接近模拟和实验结果。

根据漫反射光强的变化(Iglu/Inet)随着径向距离呈直线分布的规律，我们找到了一种大间距测量直线拟合的寻找浮动基准位置的方法。

近红外无创血糖浓度测量是一个全世界都在研究的重要课题，但因为测量精度尚未达到临床上的要求，所以一直没有得到应用。

本课题组在国家及天津市各级科技部门的支持下，在该
领域开展了研究工作，并提出了独创的浮动基准方法。

本论文将基于浑浊介质，对漫反射测量条件下的浮动基准方法进行理论，模拟和实验研究，从理论、模拟和实验三方面验证浮动基准点的存在性，并且研究理论模型的适用性。

为了更好的介绍本文的工作，本章将首先阐述无创血糖检测的重要意义，并对现有的无创血糖检测技术及国内外研究情况加以概述。

在分析了近红外无创血糖检测主要困难的基础上，提出了本论文的研究内容，最后将对本论文的结构安排做简单的介绍。

目前，血糖检测技术大体上可以分为三类：有创，微创，无创，如图1-1。

而目前医院大都采用手指采血式血糖仪来进行，这种设备体积小，采血少，操作方便，已逐步取代了自动生化分析仪测量设备。

快速血糖仪测量血样为全血，通常采用针刺法从指尖取血，由血糖仪上的一次性试纸通过虹吸作用吸取血样，快速检测出结果，目前德国的拜耳公司（Ames/Miles），美国强生（Lifescan）公司，瑞士罗氏（Boehringer Mannheim）公司，美国雅培（Medisense）公司等都在生产这些产品。

但是无论这些产品怎么先进，毕竟还是有创、间断的方法，频
繁的取血测量会给病人带来很多的痛苦以及被感染的危险，限制了血糖测定的频率，直接影响了血糖变化曲线的精度，从而使得不能用药物进行血糖浓度的精确的调节。

植入式测量技术也是有创人体血糖检测的一个研究方向。

美国Medtronic 公司开发的MiniMed Paradigm REAL-Time Insulin Pump and Continuous GlucoseMonitoring System 是一套完整的血糖实时检测，控制，胰岛素自动注入的系统，其中血糖检测的模块为植入式的，透过插管将传感元件放入人体腹部的皮下组织，进行血糖测量。

美国的Dexcom 公司也发开了一套SEVEN PLUS 系统，该系统使用一次性的传感器，植入到人体的腹部用于连续的测量，能够使用7天。

为了减轻有创检测方法带来的痛苦以及心理的恐惧，目前世界上很多的公司和科研机构都在致力于微创伤血糖检测技术的研究，其主要原理是以皮肤间质组织液中的葡萄糖含量来反映糖尿病患者的血糖浓度值。

如美国加州的Cygnus 公司所发展的Gluco Watch 产品，是以渗透原理用微电流方式从皮肤表面萃取间质组织液，间质组织液在传感器中发生化学反应，从而获取血糖的浓度值。

美国乔治亚州的SpectRx 公司与雅培公司合作研发微创伤血糖检测系统，其方式为透过激光在受试者表皮组织产生微小浅洞，通过间质组织液测量血糖值。

美国佛罗里达州的TCPI 公司研发产品为TD Glucose Monitoring System，它将经皮贴剂贴在皮肤上约 5 分钟后萃取约0.5 微升的间质组织液，组织液中的血糖经化学反应会使得贴剂薄膜的颜色变化，再透过光电检测技术将之转换为血糖值。

不同公司的产品主要是在取组织液的方式上有所区别。

微创血糖检测虽然比有创检测是一种进步，但也是一种有创伤的检测方式，加上皮下组织的组织液提取技术并不成熟，所以并没有得到市场的认可和很好的市场应用前景，Cygnus 公司的GlucoWatch 被Animas 收购，没有继续出售GlucoWatch G2 Biographer system 产品，TCPI 也因为经费的问题停止了继续研发TD Glucose Monitoring System。

由此可见，开发一种无创血糖浓度测量的方法才是真正的大突破，才是真正的市场需求。

它对于减轻糖尿病患者的痛苦、连续实时的检测血糖有着非常重要的现实意义。

当前国内外无创血糖浓度测量的方法有很多，从研究方法上看，包括光学方法、光声技术、微波检测技术、阻抗法、热发射光谱以及超声技术等等。

因为无创血糖浓度检测的重要性，所以国际上有很多的科研机构和公司都在致力于这项研究。

美国爱荷华大学的M. A. Arnold 团队在NIDDK (NationalInstitute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) 和NIH (National Institutesof Health) 的连续资助，进行了很多近红外光谱血糖检测的基础研究，在于开发出一套基于近红外光谱的连续血糖检测系统。

德国的H.M.Heise 研究组提出使用去水样品和短光程的方法以排除由于水的吸收率较大而形成的干扰，运用近红外光漫反射技术来建立血糖浓度的校正模型。

另外2000 年，日本成立了包括日机装、Terumo、松下电工等公司及北海道大学、东京工业大学、熊本大学、产业技术研究中心、国立循环病研究中心等单位参加的血糖无创伤检测的项目组，该项目组投资经费 6.4 亿日元，在1200-1800nm 波段范围内测量血糖浓度。

美国Glucolight 公司运
用OCT 的技术开发了Sentris-100TM系列，从皮肤上识别出与血糖浓度变化密切相关的特定解剖区域，实现对血糖的无创连续监测。

该公司四年的时间开发了四代产品，目前已经在临床试验，并且2009 年通过了美国FDA的关键性测试。

2007 年，以色列OrSense 公司也研制出NBM-200G 无创血糖连续监测仪，在600nm-1000nm 波段使用闭塞光谱方法进行手指的透射测量，实验证明有95.5%的测量结果能够在医学上接受的A区和B区范围内(A区：69.7%，B 区25.7%)，通过了欧洲的CE 认证，但美国FDA的认证还在受理当中。

我国也有不少科研单位在进行无创血糖测量的研究。

北京大学的吴瑾光等使用中红外A TR 测量方法对健康者和糖尿病患者进行了血糖浓度测量。

中国科学院长春光学精密机械与物理研究所的张洪艳等用近红外光谱技术对血糖浓度进行测量。

南京航空航天大学生物医学工程系的凌明胜等提出根据血糖荧光特征峰强度进行全血血糖的浓度测量，他们以365nm的激光进行荧光激发，研究了血液各组份和全血的荧光光谱，另外在光声检测血糖方面也有些研究。

清华大学，华中科技大学，西安交通大学等等大学的科研机构也有相关的研究。

2000 年至今，徐可欣教授在天津大学成立了近红外无创伤人体血糖浓度测量研究小组。

课题组得到了多项国家基金和科技支撑项目的立项资助，在无创血糖仪设计、AOTF 分光系统设计，测量条件（如位置和压力）的重现，光谱数据的处理方法，浮动基准方法等方面取得了进展，申请了多项国家发明专利及国际专利，取得了许多阶段性研究成果。

光学方法中，近红外光谱法具有快速、无耗材、安全等特点，所以被认为是解决无创血糖检测的一种有效的方法，但是该技术在实现起来却存在相当的难度。

由于组织的光学特性相当的复杂，存在吸收和散射特性，使得近红外光不能穿透厚层组织，无法采用定光程的透射测量法，而漫反射测量也存在着光程不定，提取血糖信号微弱等等问题。

另外，血糖浓度在人体上比较低，一般只在几或者几十毫克每分升的范围内变化，使得血糖的信号十分的微弱，容易被人体组织中其他的成分干扰，而温度的变化，测量条件的变化，仪器的漂移等等问题也会对近红外光谱产生干扰，从而影响血糖浓度测量的精度。

简单的说，近红外无创血糖检测是在复杂多变的人体环境和外界干扰中，从重叠的光谱信号中提取微量的葡萄糖浓度信息。

需要涉及组织光学，化学计量学，光谱学，信号处理，仪器仪表，生物医学，生物化学等等学科，给解决问题带来了很大的难度。

目前，提高血糖检测精度的方法可以分为以下几种：
(1) 通过控制光谱的测量条件、测量位置、提高仪器信噪比等途径减少外界干扰对光谱的影响。

(2) 对光谱进行预处理，从而消除光谱中的外界干扰。

(3) 对每一个人在同一测量位置建立各自的预测模型，但这一方法是一项很费时也很庞大的工作。

(4) 背景扣除的方法。

背景扣除的方法是一种很实用也很有效的方法，但是这种方法在人体血糖浓度测量过程中并不能得到成功的应用。

这是因为在人体光谱测量中使用扣除方法时，需要测量背景参考物的光谱，所以需要在人体中寻找光学特性与测量组织相似的参考物，而且该参考物的光谱变化与测量部位光谱中的背景变化必须具有同步性和一致性。

另外作为参考物，需要参考物本身并不包含血糖的信息，但是，在人体中并不存在着某个不含葡萄糖的位置。

所以在人体寻找光学特性要与测量位置相似，并且不含糖信息的参考位置是很困难的。

针对近红外光谱无创血糖测量过程中无法应用背景扣除方法这一问题，本课题组提出了对光谱进行参考测量的浮动基准方法。

该方法寻找在某一径向检测距离或者某一波长点下，空间分辨漫反射变化与待测对象的浓度无关，这就是我们寻找的浮动基准位置和浮动基准波长。

在浮动基准位置或浮动基准波长下的信号可以只认为是背景的信号，这就为光谱的修正提供。