新药制剂处方工艺研究探讨

实验数据表明，对碱和碱性离子不稳定，易变为红黑色或紫色。硫酸根离子和氯离子会导
致药物从水中析出，而亚硫酸根离子无此反应。 建议：不宜与碱性金属离子及其化合物接触。
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研究主要内容
溶解度的pH依赖性 作为处方前研究的一部分，考察了AQ溶解度与pH之间的关系。 当pH值大于6时， AQ极易溶于水；pH值为8时，其溶解度大于 250mg/mL；pH小于或等于6时，其溶解度大约为35 mg/mL。
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研究主要内容
水溶液中pH稳定性
采用下列缓冲液，考察pH值对AQ水溶液稳定性的影响： 醋酸盐缓冲液(pH=3) 醋酸盐缓冲液(pH=5) 磷酸盐缓冲液(pH=7) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=9) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=11)
图1 25ºC条件下pH值对AQ溶液含量的影响
实验记录要求
实验记录注意事项
书写:碳素/钢笔，不可用铅笔，英文缩写首次须中文注释 修改：修改处画斜线，不可涂黑，并由修改人签字 图片、照片：不得贴在记录纸背面，打印纸折叠或剪贴在记录纸上。
第二部分
国外处方工艺研究内容 ——注射剂
研究主要内容
处方前研究
◆原料药的理化性质 ◆ 离子相容性 ◆ 储存条件的影响 ◆ pH 调节剂的影响 ◆ 气体的影响 ◆等张（等渗）调节剂的影响
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研究主要内容
处方筛选研究
◆ 处方组成 ◆ 制备过程 ◆ 各批次产品的稳定性数据 ◆ 上市产品的稳定性数据 ◆ 注射剂的重点考察项目 ◆ 有效期和储存条件建议
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研究主要内容
制备工艺的优化
◆ 加料顺序 ◆ 灭菌方法的选择 ◆ 光稳定性研究 ◆ 温度偏离研究
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研究主要内容
容器相容性评价
◆管道相容性
核查要点
4 研制记录 *4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。
★4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内 进行。 4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试 制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样 品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》 的要求。
a 管道浸入大量药液 b 药液滞留管道内 ◆滤器相容性
a 化学相容性评价
◆ 容器相容性
a.溶液在316L不锈钢容器内的保持时间实验
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研究主要内容
原料药的理化性质
吸湿性、静电性、溶解性、流动性、稳定性 （杂质控制）、残留溶剂
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研究主要内容
离子相容性研究
研究可能的离子与成品制剂的相容性。将适宜的离子或化合物加入制剂溶液中， 40℃下加 速实验，以监测溶液外观变化，变化的结果按时间进行记录。保证实验条件始终得到有效控制。
核查要点
4 研制记录 4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺
一致。 4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关
系应对应一致。
核查要点
• 4 研制记录 • 4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体
内容。 与资料相同，照抄资料，具体试验过程不详细：称量数据 （天平的精确度）、搅拌时间、如干燥温度、时间（起 始—结束）。
不良反应 安全系数 治疗指数
有效剂量 有效时间 作用机制
药物成分 药物质量 释放速度
报告内容
一、处方工艺研究现场核查与原始记录 二、国外处方工艺研究内容
第一部分
处方工艺研究现场核查与原始记录
核查要点
处方工艺研究及试制 1. 研究及试制条件、设备
*1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设 备和仪器。 仪器设备型号、编号，使用记录
新药研究的任务
有效
化合物
安全
药物
可控
新药研究是一个严谨和复杂的过程
新药研究的主要内容
临床前研究 ● 内容：药化、分析、制剂、药效、 药理、药代和毒理学 ● 目标：为临床研究提供安全、有效、 可控的药物
新
安全性
药
一般药理学 急、慢性毒理
临
床
前
研
药效学
究
有效性
的
药代学
主
要
内
化学合成
容
可控性
药物分析
制剂学
核查要点
• 真实性 • 原始性
实验记录要求
实验设计
研究题目 实验目的 理论依据 研究方法 预期结果 工作进度 实验材料 经费预算
实验记录要求
实验记录
实验名称：本次实验的题目 实验时间：2013.06.14 实验环境：温度、湿度 实验目的：本次实验目的 实验材料：仪器、试剂、辅料、动物（批号、来源） 研究方法：新建、引用 实验结果：数据、表格、图片 结果讨论：分析数据，做下一步实验设计。
*1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
核查要点
2. 原料药 *2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药 生产企业销售情况进行核查。 *2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。 *2.3 购入量应满足样品试制的需求。 原料药购置量小于使用量
表1 离子及其来源
析出性离子
可能的来源
加入的化学品
钠
玻璃瓶
氢氧化钠
钾
玻璃瓶
氢氧化钾
钙
玻璃瓶
氢氧化钙
镁
橡胶塞
氧化镁
铝
橡胶塞
氧化铝
锌
橡胶塞
硫酸锌
亚硫酸盐
橡胶塞
偏亚硫酸氢钠
硫酸盐
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橡胶塞
硫酸
氯
橡胶塞
盐酸
铵
橡胶塞
氨水
铁
橡胶塞
铁屑
碳
橡胶塞
药用活性炭
硅
玻璃瓶
二氧化硅胶体
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研究主要内容
表2 离子相容性实验结果
加入试剂 无处理的溶液
核查要点
3．样品 3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。
• 处方筛选后小试2~3批，检验处方工艺的重复性与稳定性， 一批进行影响因素实验，确定包装、贮存条件，然后中 试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三批 模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。
核查要点
3．样品 3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资 料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利 用检测仪器设备进行鉴别检验。
钠 钾 钙 镁 铝 锌 亚硫酸盐 硫酸盐 氯 铵 铁 碳 硅
最初的外观 透明红色溶液 紫色溶液 紫色溶液 紫色溶液 带沉淀的红黑色溶液 暗红色溶液 带沉淀的红色凝胶 透明红色溶液 带沉淀的凝胶 透明红色溶液 紫色溶液 红黑色溶液 红黑色溶液 透明红色溶液
放置7天的外观 透明深红色溶液 紫色溶液 紫色溶液 紫色溶液 有沉淀的红黑色溶液 暗红色溶液 带沉淀的红色凝胶 透明红色溶液 药物从水中析出 药物从水中分离 紫色溶液 红黑色溶液 红黑色溶液 透明红色溶液