新药制剂处方工艺研究探讨
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中药新药研发【中药复方新药研发中工艺研究需关注的问题】编者按：中药复方新药多源于临床经验方或院内制剂，是中药新药研发的主体。工艺研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管随着《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》和《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》等指导原则的颁布，中药复方新药的研究水平有了较大提高，但在审评过程中发现复方新药工艺研究申报资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。1 关于工艺路线设计思路中药新药工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从饮片中富集有效物质、除去杂质的过程。中药复方新药工艺研究的目的是使复方新药制剂优化临床经验方的有效性和安全性，使其符合工业化生产的要求，并达到质量的稳定和均一。工艺路线决定了复方新药发挥作用的物质基础。设计科学、合理的工艺路线是至关重要，它是工艺研究的基础和核心。中药复方新药成分十分复杂，基础研究比较薄弱，有效成分往往不明确或者含量极低，且其作用的发挥常是多成分、多靶点综合发挥作用。复方新药的工艺路线可以按照原临床用药工艺来进行设计，当然这是最低要求，也可以设计采用与原临床用药工艺不同的工艺路线，但应有充分的研究数据证明该工艺路线的科学性、合理性和可行性，符合中药复方新药“更安全、更有效”的要求。中药复方新药工艺路线设计是在认真分析或研究处方中每味药物性质及所含主要成分的基础上，针对临床治疗病症，结合传统临床用药工艺进行设计，并充分考虑其安全性和有效性。若设计的工艺路线与传统临床用药工艺有较大不同时，还应与传统临床用药工艺进行比较研究，证实其优效性，以及有效成分或指标成分的转移率等说明其工艺路线设计的合理性。2 关于工艺评价指标的选择问题2.1 未针对临床治疗病症选择合适的指标成分作为工艺研究的评价指标由于中药
制剂药学研究的技术要求
制剂药学研究的技术要求
一、名称及命名依据
申报制剂首先应确定名称，制剂的名称包括中文名、汉语拼音、拉丁名。制剂的命名应参照《补充规定》附件十和卫生部下发的《中药命名原则》。
二、制备工艺及其研究资料
新药的研究在处方决定以后，首先要进行与质量研究相结合的制备工艺的研究，在得到稳定的工艺以后，才能制备出质量可靠、能充分发挥疗效的样品，以保证在新药的药理、毒理、临床、质量标准及质量稳定性研究中获得可靠的结果。工艺不合理，会影响新药的疗效，工艺不稳定，会影响各项实验的结果，工艺不成熟，会影响新药的正式投产。
例如有些工艺中采用了毒性大，易燃易爆成本高的有机溶剂提取或洗涤，无法进行放大生产。
有些含有以挥发性有效成分为主的处方，采用水煎煮较长时间的提取方法，使挥发性成分大量逸失，如桂皮醛、丹皮酚等，影响疗效。
有些药味中的主要有效成分遇热不稳定，却采用长时间加热提取、浓缩、干燥、使有效成分遭到破坏，影响疗效。
有些药味的有效成分在醇中不溶，却采用水煎酒沉的工艺，使有效成分在高浓度醇中被大量沉淀而损失，影响疗效。
有些药味中的有效成分在水中不易溶出，用一般的煎煮时间，提取不完全，有效成分仍大量存在于残渣中，影响疗效。
因此工艺研究是新药研究中十分重要的组成部份，它具有提高疗效、稳定质量，便于生产的作用。
（一）工艺研究的要求
1．制剂研究目的
首先应根据临床对治疗作用的需要选择适宜的剂型，如要求奏效的快慢，作用时间的长短、给药的途径，给药的方式，作用的部位，全身或局部作用等。其次再进一步考虑应尽可能使制剂内的有效部份含量高，生物利用度好、治疗剂量小、质量稳定性好。质量可控性强，安全度高及使用方便等。
新药处方工艺研究ppt课件
实验记录要求
实验记录注意事项
书写:碳素/钢笔，不可用铅笔，英文缩写首次须中文注释 修改：修改处画斜线，不可涂黑，并由修改人签字
图片、照片：不得贴在记录纸背面，打印纸折叠或剪贴在记录纸上
。
第二部分
国外处方工艺研究内容 ——注射剂
。 • 处方筛选后小试2~3批，检验处方工艺的重复性与稳定性 ，一批进行影响因素实验，确定包装、贮存条件，然后 中试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三 批模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。
核查要点
3．样品
3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资
料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利 用检测仪器设备进行鉴别检验。
1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
核查要点
2. 原料药 *2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药
生产企业销售情况进行核查。
*2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。 *2.3 购入量应满足样品试制的需求。 原料药购置量小于使用量
核查要点
3．样品
3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致
研究主要内容
1
研究主要内容
1
研究主要内容
中药制剂现代化研究进展
现代中药制剂相对于传统中药制剂，是指在中医药理论指导下，经现代药理研究和临床验证， 用最新的药剂学技术、方法和手段，将中药传统剂型经过改进或创制新剂型，使其成为安全、 有效、稳定、可控的新一代药物制剂。
一.传统中药制剂作用特点与发展趋势
传统中药制剂剂型选 择原则与制备理论
以临床疗效和药物性质百度文库作为选择剂型的原则
❖可行性就是要考虑完成课题的条件，只有将中医药理论与现代科学知识、技术相结合，具 备必要的科学知识和技能的研究队伍，注重相关学科渗透与交叉开展联合攻关，以及先进、 配套的仪器设备条件等，才有可能研制出具有时代特点的现代中药制剂。科学性指的是处方 来源是否可靠？是否符合中医药理论？是否药材来源充足？是否国内外市场急需？特别是背 景资料较充实、基础工作要充分、研究指标的合理、研究手段的先进、研究过程的真实。
❖创新性是关系到出成果、出人才、创效益的关键问题，现代中药制剂研制的起点高不高？ 采用的工艺路线、质控方法及有关技术指标是否有特色？有一定的先进性是十分重要的，具 有创新的新制剂才具备竞争优势。效益性主要包括科学效益、社会效益和经济效益，对多数 应用研究来说，一般均以经济效益作为指标来评价成果的价值。
制剂处方及工艺研究课程
❖ 后国产制剂→普通胃溶型制剂，临床疗效有 明显提高。
局部用药局部起效
常用的透皮吸收促进剂可主要分为有机 醇类、酯类、月桂氮卓酮、表面活性剂、 角质保湿剂、萜烯类等 。
1. 剂型的选择要有依据
主要考虑因素： (1) 药物的理化性质、稳定性和生物学性 质 (2) 临床治疗的需要 (3) 临床用药的安全性、顺应性 (4) 工业化生产的可行性
❖《化学药品技术标准》规定 ---
❖ 制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研 究基本技术指导原则》的基本要求 选择剂型时应综合考虑: -----药物的理化性质、稳定性和生物学特 性 ----- 临床治疗的需要 ----- 临床用药的顺应性
关于发布化学药品注射剂和多组 分生化药注射剂基本技术要求的通 知
---(国食药监注[2008]7号)
（二）处方研究资料撰写的 基本要求和评价要点
药物制剂设计是新药研究和开发 的起点，是决定药品的安全性、有效 性、可控性、稳定性和顺应性的重要 环节。
重点关注：
1.剂型的选择要有依据 2.辅料的筛选要优化 3.处方的研究考察要全面
（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定 性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不 符合临床需要的；
第一章 药物制剂处方前研究
第一章药物制剂处方前研究
药物制剂处方前研究 (pharmaceuticaI prefomulation studies) 是指在设计制剂处方前对药物的一系列基本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改进。其目的是使药物稳定、有效，并适合工业化生产中制剂处方和制剂工艺的要求。药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、溶解度、溶出速率、分配系数、酸碱性、盐型及光谱特征等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等。这些性质中的一部分可以直接从药物的化学合成阶段得到有关的资料，如药物的化学结构、熔点、红外吸收光谱和紫外吸收光谱、纯度等；而另一些则要求制剂者进行必要的实验研究以取得有关数据，如药物的溶出速率和溶解度、晶型等。制剂处方前研究是制剂开发的基础，它要求制剂者具有一定的收集资料、从事科学研究和分析实验结果的能力。对于不同的药物剂型，制剂者应对该剂型的特点有充分的了解，从而能够有选择地了解和研究药物的相关性质。例如，对于某一难溶性药物的口服固体剂型，溶解度、溶出速率和晶型可能是很重要的性质之一；而对于溶液型注射剂，除溶解度外，药物的稳定性及其分析方法都是需要掌握的重要内容。制剂处方前研究一般是在已知药物的来源、药物的药理和药效作用以及治疗对象和治疗剂量后进行的，所以，有经验的制剂者能够在已有资料的基础上确定研究内容，达到事半功倍的效果。
第一节药物的溶出速率和溶解度
一、溶出速率及其测定
1．Noyes—Whitney方程
中药新药处方配伍及组方用药的若干思路
中药新药处方配伍及组方用药的若干思路
2008-10-28 16:14
中药新药的研究与开发是复杂的系统工程，包括选题、查阅资料、制剂工艺、质量标准、稳定性试验、药效毒理、临床研究等等环节，除增添功效、改变剂型的中药新药外，处方配伍及组方用药是研究的重要环节，是新药研究的起始，是决定主治功效及相关实验研究的前提。中药处方的创新性是中药新药的新工艺、新制剂、新疗效的前提，关系到研究的成败，关系到其临床疗效及市场开发前景，是防止低水平重复的一个关键。随着新的《药品注册管理办法》(试行)实施，中药新药处方组成，已不能仅用君臣佐使的组方原则加以论述，而安全、有效、可控作为中药新药处方药物构成的基本要求。现就中药新药研究中的处方来源、组方原则、及相关问题探讨如下。
一、依据中医药理论与临床辨治用药经验，组成中药新药复方制剂
传统中药复方制剂，是在中医药理论体系指导下，依据药物的性味、功效，遵循方剂君臣佐使的配伍原则，选用古代的经方、时方等传统方剂，按照中医药术语，明确主治病证，阐述病因病理及组方配伍原则，并进行药效、毒理、工艺、质量标准、及临床等研究，形成新制剂。现今许多中药新药复方制剂，是在传统方剂基础上，结合按各科不同疾病传统的、新近的中医药理论观点及医家辨治用药经验进行组方。
例如治疗肿瘤中药新药平消片，是由白矾、火硝、郁金、仙鹤草、制马钱子、枳壳、干漆、五灵脂等组成。具有活血行气、祛痰解毒、软坚散结等功效。主治各种恶性肿瘤的症瘕结块、坚结疼痛。该方药物组成是根据中医认为形成肿瘤的主因是气血郁结，瘀毒内蕴；选用《金匮要略》硝石矾石散加味制成，所用硝石能人血消坚，白矾能人气胜湿，两药相伍具有消瘀逐浊的作用。郁金、枳壳行气解郁，散结
中药新制剂工艺研究
3）剂量的筛选 ） （1）剂量 ）剂量——药物用于机体发生特定生物效应而产生治 药物用于机体发生特定生物效应而产生治 疗作用的成人一日平均用量。理想的剂量是药性和药效最佳， 疗作用的成人一日平均用量。理想的剂量是药性和药效最佳， 而不良反应最小。 而不良反应最小。 （2）中药复方中各味药的用量 ） 复方中各味药之间可能存在以下几种关系： ， 复方中各味药之间可能存在以下几种关系：a，产生协同 作用，以增强疗效；b，相互拮抗而抵消、削弱原来的功效； 作用，以增强疗效； ，相互拮抗而抵消、削弱原来的功效； c，相互作用而能减轻或消除原有的毒性或副作用，这在应 ，相互作用而能减轻或消除原有的毒性或副作用， 用毒性药或剧烈药时必须考虑的； ，配伍上的禁忌， 用毒性药或剧烈药时必须考虑的；d，配伍上的禁忌，即原 来无毒性或副作用的药物，配伍后产生副作用。 来无毒性或副作用的药物，配伍后产生副作用。 中医处方中配伍应用药量的一般原则： ， 中医处方中配伍应用药量的一般原则：a，方中君臣佐 使药的用量依此呈规律性地减少； ， 使药的用量依此呈规律性地减少；b，方中各味药用量尽量 相等； ，方中主药（贵重药、毒性药） 相等；c，方中主药（贵重药、毒性药）用量小于其它药味 的用量。 的用量。
二、制剂研究的特点 1、中药新制剂的研究必须以中医药理论为指导； 、中药新制剂的研究必须以中医药理论为指导； 2、研究队形为复方，其成分复杂，作用多向，又不完全清楚， 、研究队形为复方，其成分复杂，作用多向，又不完全清楚， 而且有效成分的含量极低。 而且有效成分的含量极低。 3、制剂研究的结果必须得到一个安全有效、质量稳定并具有 、制剂研究的结果必须得到一个安全有效、 一定商品性的产品。 一定商品性的产品。
中药新药开发中的技术问题探讨
较口服溶液剂慢，其生物利用度受影响因素： 药物粒度大小 晶型 附加剂 分散介质的种类 黏度 组分间的相互作用 乳浊型 具有较高的生物利用度 原因：分散度好 有效面积大，有利于药物的释放和吸收
口服给药可能存的首过效应
口服给药的另一影响因素是一旦药物通过胃 肠道进入门静脉，药物有可能直接进入肝脏而 发生首过效应。
↓
第 8 位 C 上的乙酰基水解
↓
失去一分子醋酸，得甲酰单酯型生物碱
毒性为二萜双酯类生物碱的1/50～1/500
↓
第 14 位 C 上的苯甲酰胺水解， 失去一分子苯甲酸
↓
亲水性的胺基醇类乌头胺等胺醇类成分
乌头胺的毒性是乌头碱的1/2000～1/4000
草乌的传统炮制法有诃子制草乌、甘草制 草乌、清水制草乌等7种方法，均能降低草 乌毒性，其中高压蒸制的草乌毒性最低
注射剂在体内被吸收的速度：
水溶性注射剂＞混悬型注射剂＞油溶性注射剂
静脉注射的药物不需经过吸收屏障，可产生 最快速的药效，但供静脉注射的药液不得干扰 血液成分或循环系统，应该是水性溶液方可注 入静脉。
c.局部给药（皮肤给药、腔道给药等） 皮肤给药，可以是局部治疗用药，也可以发
挥全身作用
皮肤给药的剂型：
人体肺泡的毛细血管富集的区域有将近1000平 方英尺，具有与静脉注射给药相似的吸收速度的 药效。药物进入肺泡的深度、溶解度决定了吸收 程度。
01化学药物处方和制剂工艺研究的一般原
建议根据剂型的特点及药品给药途径， 建议根据剂型的特点及药品给药途径， 对原料药有关关键理化性质进行了解， 对原料药有关关键理化性质进行了解， 并通过试验考察其对制剂的影响。 并通过试验考察其对制剂的影响。
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原料药—— 生物学性质 原料药
原料药生物学性质包括对生物膜的通透性， 原料药生物学性质包括对生物膜的通透性，在生 理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、 理环境下的稳定性，原料药的吸收、分布、代谢、 消除等药代动力学性质， 消除等药代动力学性质，药物的毒副作用及治疗 窗等。 窗等。 对于生物学性质的了解，有助于制剂的合理设计。 对于生物学性质的了解，有助于制剂的合理设计。
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辅料 —— 合理用量
了解辅料在已上市产品中给药途径及在各种给药途径下的合 理用量范围 。 对某些不常用的辅料，或辅料用量过大， 对某些不常用的辅料，或辅料用量过大，超出常规用量且无 文献支持的，需进行必要的药理毒理试验， 文献支持的，需进行必要的药理毒理试验，以验证这些辅料 在所选用量下的安全性。 在所选用量下的安全性。 对于改变给药途径的辅料， 对于改变给药途径的辅料，应充分证明所用途径及用量下的 安全性 。
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原料药—— 相容性 原料药
• 药物－药物相容性 药物－
复方制剂研究中需要考虑的问题， 复方制剂研究中需要考虑的问题，初步可通过影 响因素试验考察药物之间是否存在相互作用。 响因素试验考察药物之间是否存在相互作用。
中药新制剂工艺研究(全)
中药新制剂工艺研究
补元膏工艺路线
火麻仁
炒后压 榨提取油
党参、沙参、生地 熟地、黄精
药渣
Leabharlann Baidu
火麻仁油 药渣
水煎 水煎液
除杂浓缩 清膏
肉桂
大枣
水蒸气蒸馏
水
煮 药液 挥发油 制
泥
阿胶 烊 化
枣泥 胶液
成品
中药新制剂工艺研究
提取工艺条件的研究
在提取工艺路线初步确定后，应充分考虑可能影 响提取效果的因素，进行科学、合理的试验设计，采 用准确、简便、具代表性、可量化的综合性评价指标 与方法，优选合理的提取工艺技术条件。在有成熟的 相同技术条件可借鉴时，也可通过提供相关文献资料， 作为制订合理的工艺技术条件的依据。合理的提取工 艺，应达到同类研究先进水平（提供相应文献资料）。
1. 应具可行性 工艺路线越单纯、简单、无交叉、基生 产可行性越大，如当归补血口服液，处方药物为黄芪、 当归。
2. 应具可操作性、安全性高 工艺路线制订要与工厂生 产条件紧密结合，要把生产每个环节的实际情况考虑 进去，如果工艺路线脱离实际，轻则操作困难，重则 可能发生安全事故。
go
中药新制剂工艺研究
中药新制剂工艺研究
提取工艺研究
鼻炎通窍喷雾剂
[药物研究] 麻黄茎主要含有生物碱，麻黄的成分随种而异。草麻黄茎 中生物碱中1一麻黄碱占60%以上，其次为d一伪麻黄碱、 微量的1一N一伪麻黄碱、麻黄次碱、麻黄恶烷、2、3、4一 二甲基苯恶唑烷、3，4一二甲基苯恶唑烷、 L一去甲基麻黄碱、D一去甲基伪麻黄碱、苄甲胺及麻黄恶 唑酮。麻黄药理作用广泛，有发汗、抗过敏、抗病毒作用。 。
中药新药研发思路和方法浅谈
• 常用的浓缩方法 • 常用的干燥方法 • 方法选择的依据 • 技术条件的确定
3.8 制剂成型性研究
制剂成型性研究应在提取工 艺技术条件稳定与半成品质量合 格的前提下进行，包括制剂处方 设计与制剂成型工艺设计研究两 方面
• 1、制剂处方设计
• 这是根据半成品性质、剂型特点、临床要求、 给药途径等筛选适宜的辅料及确定制剂
《中药新药药学研究指南》 （1993年）
• 对提取效果的评价，不宜单纯用浸膏中 总固体量作为评价指标，因总固体量的 高低往往并不代表提取效果的优劣，可 采用处方内某药味的指标成分在浸膏中 的总量作为评价指标。
《中药新药药学研究指南》 （1993年）
• 应根据药物性质选用不同的浓缩方法 • 应根据药物所含有效成分或有效部位的
对照药材
• 品种鉴定
已有国家标准的中成药和天然药 物制剂注册技术要求(即仿制学）
• 处方、制法、制成总量与被仿药品一致 • 质量标准有所提高 • 加速稳定性试验
申报资料的整理
综述资料
• 1.药品名称 • 2.证明性文件 • 3.立题目的与依据 • 4.对主要研究结果的总结与评价 • 5.药品说明书样稿、起草说明书及参考文
• 此外，还应根据方剂对药性的需要，依照《中 华人民共和国药典》、《中药材炮制规范》的 规定，对药材进行净选、切制、炮制、粉碎等 加工处理。炮制方法如为药典、各省、自治区 的炮制规范，不需进行过多说明，如自己制定 的炮制方法，应提供炮制目的和方法的依据， 炮制成品要有质量标准，同时要考虑大生产的 可行性。例如有一药厂所用红参用人乳炮制， 产品效果特好，但在大生产中却不可行，后进 行
新药开发中的处方前和制剂研究
剂型
片剂
缓释/控释 片剂
胶囊
颗粒剂 包衣颗粒
液体灌装 胶囊
悬浮液 溶剂
SDD/HME 分散剂
微粒 纳米颗粒
半固体
技术平台
产品开发
压片
(单层 双层)
灌胶囊(液体、 颗粒、粉末)
湿法源自文库粒
(高剪切 流化床)
混料 直接压片
包衣
(Wurster&Pan)
干法制粒
喷雾干燥 热熔挤出
研磨
(Comil&Fitz
Discovery
Lead Identification
Preclinical candidate
Preclinical
Clinic trials
Product Lunch
Preformulation Formulation development Excipients Process, Manufacture
18
Lab Testing Division
制剂工艺研究：工艺设计
根据剂型的特点，结合已掌握的药物理化性质和生物药剂学性质，设计 几种基本合理的制剂工艺。
如药物存在多晶型现象，要避免药物晶型在工艺过程中发生变化。 如对湿不稳定的原料药，在注意对生产环境湿度控制的同时，制备工艺宜尽量避免
水分的影响，可采用干法制粒、粉末直接压片工艺等。
化学药物制剂处方工艺研究
化学药物制剂处方工艺研究
一、化学药物制剂处方设计的重要性
药物作为一种特殊的产品，在应用于临床时，必须要进行处方设计，化学药
物制剂处方工艺就是使药物加工生产成为适合治疗或者预防相关疾病的形式。药
物制剂处方与药物的临床治疗效果有着非常密切的关系。对于同一种药物，不同
的剂型或者相同的剂型条件下，其制备工艺或者辅料有些许差异，也会表现出治
疗效果和毒副反应方面的区别。因此，如果药物剂型选择不当，相关的处方工艺
设计不科学，很有可能会影响到药物的临床治疗效果，从而降低其生物利用率，
还会影响到药物的外观稳定性等理化特性。提高化学药物制剂处方工艺水平，才
能够满足不同的给药途径对于药物的需要。化学药物制剂处方研究也是目前新药
研究与开发当中的一个重要部分。近年来，我国医药产业得到了快速的发展，已
经成为原料药品生产与出口的第一大国和仅次于美国的世界第二大医药市场。但是，原料出口多而药品出口少的问题，揭示了当前我国药物制剂处方工艺还亟须
进行改进。
二、化学药物制剂处方设计的基本过程
药物制剂处方设计有着相对固定化的流程，其基本过程有如下几个步骤：①
需要相关的人员对处方前工作，包括药物的药理学、理化性质等，有比较全面的
认识，如果在这个环节，有一些进行设计的必需参数还没有具备，那么必须要事
先进行实验，只有当获得足够的全面的数据以后，才能够开展处方设计工作。②
要根据药物的理化性质以及治疗的实际需求，并结合其临床研究，对给药的最佳
途径进行确定，在综合考量各种因素的基础上，选择最为合适的制药剂型。③根
据所确定的药物剂型的特点，在此基础上合理选择药物剂型辅料添加剂等，还要
最新中药新药研究的技术要求
《中药新药研究的技术要求》
目录
一、中药新药制备工艺研究的技术要求
二、中药新药质量标准研究的技术要求
三、中药新药质量稳定性研究的技术要求
四、中药新药质量标准用对照品研究的技术要求
五、中药新药药理毒理研究的技术要求
六、中药新药临床研究的技术要求
七、中药注射剂研究的技术要求
中药新药制备工艺研究的技术要求
制备工艺是中药新药研究的一个重要环节。中药制备工艺研究应以中医药理论为指导，对方剂中药物进行方药分析，应用现代科学技术和方法进行剂型选择、工艺路线设计、工艺技术条件筛选和中试等系列研究，并对研究资料进行整理和总结，使制备工艺做到科学、合理、先进、可行，使研制的新药达到安全、有效、可控和稳定。制备工艺研究应尽可能采用新技术、新工艺、新辅料、新设备，以提高中药制剂研究水平。
一、剂型选择
剂型是药物使用的必备形式。中药剂型的选择应根据临床需要、药物性质、用药对象与剂量等为依据，通过文献研究和预试验予以确定。应充分发挥各类剂型的特点，尽可能选用新剂型，以达到疗效高、剂量小、毒副作用小，储运、携带、使用方便的目的。
二、提取工艺研究
由于中药新药的研制一般以中药材为起始原料，为了达到疗效高、剂量小的要求，除少数情况可直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取。针对影响提取效果的多种因素，可从三方面进行提取工艺研究。
（一）药材的鉴定与前处理
中药材的鉴定与前处理是保障制剂质量的基础，投料前原药材必须经过鉴定，符合有关规定与处方要求者方能使用。此外，还应根据方剂对药性的要求，药材质地、特性和不同提取方法的需要，对药材进行净制、切制、炮炙，粉碎等加工处理。凡需特殊炮制的药材，应说明炮制目的，提供方法依据。（二）提取工艺路线的设计
新药开发中的处方前和制剂研究
多晶型筛选
Polymorph 多晶型
Crystallinity
晶型
Solvate溶剂合物 Hydrate水合物
Salt盐 Cocrystal共晶
Amorphous
无定型
Drug molecule Solvent/counter ion/coformer molecule
10
Lab Testing Division
处方和产品开发
剂型
片剂
缓释/控释 片剂
胶囊
颗粒剂 包衣颗粒
液体灌装 胶囊
悬浮液 溶剂
SDD/HME 分散剂
微粒 纳米颗粒
半固体
技术平台
产品开发
压片
(单层 双层)
灌胶囊(液体、 颗粒、粉末)
湿法制粒
(高剪切 流化床)
混料 直接压片
包衣
(Wurster&Pan)
干法制粒
喷雾干燥 热熔挤出
研磨
(Comil&Fitz
内包装直接影响药品质量的稳定。需符合国家药用包装材料和容器标准（注册证）
通过对同类药品及其包装材料的文献调研，为包装材料的选择提供参考
通过加速试验和长期留样试验进行考察
22
Lab Testing Division
药明康德制剂部
从临床前到上市
23
Lab Testing Division
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实验数据表明，对碱和碱性离子不稳定，易变为红黑色或紫色。硫酸根离子和氯离子会导
致药物从水中析出，而亚硫酸根离子无此反应。 建议：不宜与碱性金属离子及其化合物接触。
1
研究主要内容
溶解度的pH依赖性 作为处方前研究的一部分，考察了AQ溶解度与pH之间的关系。 当pH值大于6时， AQ极易溶于水；pH值为8时，其溶解度大于 250mg/mL；pH小于或等于6时，其溶解度大约为35 mg/mL。
1
研究主要内容
水溶液中pH稳定性
采用下列缓冲液，考察pH值对AQ水溶液稳定性的影响： 醋酸盐缓冲液(pH=3) 醋酸盐缓冲液(pH=5) 磷酸盐缓冲液(pH=7) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=9) 碱式硼酸盐缓冲液(pH=11)
图1 25ºC条件下pH值对AQ溶液含量的影响
实验记录要求
实验记录注意事项
书写:碳素/钢笔，不可用铅笔，英文缩写首次须中文注释 修改：修改处画斜线，不可涂黑，并由修改人签字 图片、照片：不得贴在记录纸背面，打印纸折叠或剪贴在记录纸上。
第二部分
国外处方工艺研究内容 ——注射剂
研究主要内容
处方前研究
◆原料药的理化性质 ◆ 离子相容性 ◆ 储存条件的影响 ◆ pH 调节剂的影响 ◆ 气体的影响 ◆等张（等渗）调节剂的影响
1
研究主要内容
处方筛选研究
◆ 处方组成 ◆ 制备过程 ◆ 各批次产品的稳定性数据 ◆ 上市产品的稳定性数据 ◆ 注射剂的重点考察项目 ◆ 有效期和储存条件建议
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研究主要内容
制备工艺的优化
◆ 加料顺序 ◆ 灭菌方法的选择 ◆ 光稳定性研究 ◆ 温度偏离研究
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研究主要内容
容器相容性评价
◆管道相容性
核查要点
4 研制记录 *4.1样品的试制应有制备记录或原始批生产记录。
★4.2 申报批准文号所需样品的试制应在本企业生产车间内 进行。 4.3 样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试 制过程及内容、中间体检验记录等。申报批准文号所需样 品的原始批生产记录应当符合《药品生产质量管理规范》 的要求。
a 管道浸入大量药液 b 药液滞留管道内 ◆滤器相容性
a 化学相容性评价
◆ 容器相容性
a.溶液在316L不锈钢容器内的保持时间实验
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研究主要内容
原料药的理化性质
吸湿性、静电性、溶解性、流动性、稳定性 （杂质控制）、残留溶剂
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研究主要内容
离子相容性研究
研究可能的离子与成品制剂的相容性。将适宜的离子或化合物加入制剂溶液中， 40℃下加 速实验，以监测溶液外观变化，变化的结果按时间进行记录。保证实验条件始终得到有效控制。
核查要点
4 研制记录 4.4 申报批准文号所需样品的原始批生产记录应与申报工艺
一致。 4.5 各项研究及临床试验所用样品的试制时间与批号间的关
系应对应一致。
核查要点
• 4 研制记录 • 4.6 处方工艺研究记录应有筛选、摸索等试验过程的具体
内容。 与资料相同，照抄资料，具体试验过程不详细：称量数据 （天平的精确度）、搅拌时间、如干燥温度、时间（起 始—结束）。
不良反应 安全系数 治疗指数
有效剂量 有效时间 作用机制
药物成分 药物质量 释放速度
报告内容
一、处方工艺研究现场核查与原始记录 二、国外处方工艺研究内容
第一部分
处方工艺研究现场核查与原始记录
核查要点
处方工艺研究及试制 1. 研究及试制条件、设备
*1.1 处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设 备和仪器。 仪器设备型号、编号，使用记录
新药研究的任务
有效
化合物
安全
药物
可控
新药研究是一个严谨和复杂的过程
新药研究的主要内容
临床前研究 ● 内容：药化、分析、制剂、药效、 药理、药代和毒理学 ● 目标：为临床研究提供安全、有效、 可控的药物
新
安全性
药
一般药理学 急、慢性毒理
临
床
前
研
药效学
究
有效性
的
药代学
主
要
内
化学合成
容
可控性
药物分析
制剂学
核查要点
• 真实性 • 原始性
实验记录要求
实验设计
研究题目 实验目的 理论依据 研究方法 预期结果 工作进度 实验材料 经费预算
实验记录要求
实验记录
实验名称：本次实验的题目 实验时间：2013.06.14 实验环境：温度、湿度 实验目的：本次实验目的 实验材料：仪器、试剂、辅料、动物（批号、来源） 研究方法：新建、引用 实验结果：数据、表格、图片 结果讨论：分析数据，做下一步实验设计。
*1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 1.3 研制人员应从事过该项工作并与申报资料的记载一致。
核查要点
2. 原料药 *2.1 应有来源凭证和检验记录原件。必要时结合原料药 生产企业销售情况进行核查。 *2.2 购入时间或供货时间应与样品试制时间对应一致。 *2.3 购入量应满足样品试制的需求。 原料药购置量小于使用量
表1 离子及其来源
析出性离子
可能的来源
加入的化学品
钠
玻璃瓶
氢氧化钠
钾
玻璃瓶
氢氧化钾
钙
玻璃瓶
氢氧化钙
镁
橡胶塞
氧化镁
铝
橡胶塞
氧化铝
锌
橡胶塞
硫酸锌
亚硫酸盐
橡胶塞
偏亚硫酸氢钠
硫酸盐
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橡胶塞
硫酸
氯
橡胶塞
盐酸
铵
橡胶塞
氨水
铁
橡胶塞
铁屑
碳
橡胶塞
药用活性炭
硅
玻璃瓶
二氧化硅胶体
1
研究主要内容
表2 离子相容性实验结果
加入试剂 无处理的溶液
核查要点
3．样品 3.1 样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应对应一致。
• 处方筛选后小试2~3批，检验处方工艺的重复性与稳定性， 一批进行影响因素实验，确定包装、贮存条件，然后中 试三批，其中一批除去外包装进行影响因素试验，三批 模拟上市包装进行加速、长期稳定性试验。
核查要点
3．样品 3.2 尚在进行的长期稳定性研究应有留样并有与申报资 料一致的直接接触药品的内包装。必要时要求在现场利 用检测仪器设备进行鉴别检验。
钠 钾 钙 镁 铝 锌 亚硫酸盐 硫酸盐 氯 铵 铁 碳 硅
最初的外观 透明红色溶液 紫色溶液 紫色溶液 紫色溶液 带沉淀的红黑色溶液 暗红色溶液 带沉淀的红色凝胶 透明红色溶液 带沉淀的凝胶 透明红色溶液 紫色溶液 红黑色溶液 红黑色溶液 透明红色溶液
放置7天的外观 透明深红色溶液 紫色溶液 紫色溶液 紫色溶液 有沉淀的红黑色溶液 暗红色溶液 带沉淀的红色凝胶 透明红色溶液 药物从水中析出 药物从水中分离 紫色溶液 红黑色溶液 红黑色溶液 透明红色溶液