药物代谢动力学(第六章)非房室模型

• 对于正态分布，平均值计算公式如下：
(6-10)
• 但是对于线性药物动力学过程，符合指数函数衰 减，其停留时间遵从“对数正态分布”。理论上， 正态分布的累积曲线，平均值在样本总体的50% 处，对数正态分布的累积曲线，则在63.2%处。 静注后MRT就表示消除给药量的63.2%所需要的时 间，但是如果存在吸收项，MRT大于消除给药量 的63.2%所需要的时间。
MRT代表药物分子在体内的平均驻留时间，VRT为其方差。零 阶矩与一阶矩可以用于药物动力学分析，VRT为较高阶的矩， 由于误差较大，结果难以肯定，应用价值很小
• MRT概念的理解： • 一次给药含有无数个的药物分子，例如对 于分子量为300g/mol，即使1mg的药物也含 有2×1018个药物分子。这些药物在体内停 留的时间并不一致，有些被迅速排泄，而 有一些可能停留较长的时间，极少数甚至 可能停留终生。上述平均驻留时间MRT中 “平均”就是这些药物分子停留时间的平 均值。
上式中MAT为平均吸收时间，MRToral.为非瞬间 方式给药后的平均驻留时间，而-MRTi.v.为静 注给药后的平均驻留时间。
• 六、 稳态表观分布容积 • 在药物动力学参数中，最重要的参数之一就是稳 态表观分布容积Vss。根据统计矩原理，Vss可在 药物单剂量静注后通过清除率与平均驻留时间的 简单相乘进行计算，即
一、各阶统计矩定义以及计算公式
• 1、曲线下面积AUC（Area Under Curve） • 给药以后，血药浓度的经时过程可以看成随机 分布曲线，不管何种给药途径或何种房室模型， 其零阶矩AUC定义如下： • ∞ • (6-1)
AUC = ∫ c(t )dt
0
在通常单剂量给药的药物动力学研究中， 血药浓度只能观察至某一个时间t*，于是 计算0-∞时间内的血药浓度-时间曲线下 面积AUC时可划分为两个阶段，从0-t*时 间曲线下的面积可用梯形法计算，再把 t*~∞时间内曲线下面积与这块面积相加 起来。所以
• 二、 生物利用度 • 生物利用度通常是指某口服剂量实际到达 血液循环的分数(F)，用于指药物经血管外 给药后，药物被吸收进入血液循环的速度 和程度的一种量度，是评价制剂吸收程度 的重要指标。生物利用度分为绝对生物利 用度和相对生物利用度。
由于通常静脉注射剂量的生物利用度等于1，故绝对生物利 用度计算公式为：
令: f ( t) = C/ AUC (0 ≤t < ∞) 由于在区间( - ∞,0) 上C = 0 ,从而f ( t) = 0 ,故有:
表明函数f ( t) 可视为随机变量———药物在 体内滞留时间的概率密率函数.
• 非房室模型的统计矩方法以概率论和数理 统计学中的统计矩(Statistical Moment) 方法为理论基础，对数据进行解析，包括 零阶矩、一阶矩和二阶矩，体现平均值、 标准差等概念，反映了随机变量的数字特 征。在药动学中，零阶矩为AUC，和给药剂 量成正比，是一个反映量的函数；一阶矩 为MRT，反映药物分子在体内的平均停留时 间，是一反映速度的函数；二阶矩为VRT， 反映药物分子在体内的平均停留时间的差 异大小。
• 但是由于大多数情况下代谢物未经审批机关批准 供人体使用，故无法将代谢物直接给人使用。一 次给药，同时测定原形和代谢物的浓度，此时以 下公式成立：
其中AUC(m)为代谢物的血浓曲线下面积，AUC为 为代谢物的血浓曲线下面积， 其中 为代谢物的血浓曲线下面积 为 原形药物的血浓曲线下面积。 原形药物的血浓曲线下面积。
相对生物利用度计算公式为：
• 三、 清除率 • 清除率是指单位时间内多少表观分布容积内的药 物被清除掉。总清除率Cl等于总消除速率常数 dx/dt对全血或血浆药物浓度C的比值
• 将上式右端从0→∞时间积分，可得：
• ∫∞0Cdt即为血药浓度-时间曲线下面积AUC， ∫∞0)/(dt等于最终消除的药物的总量，对于非 静脉给药，则：
• 七、 代谢分数求算 • 某代谢物的代谢分数fm等于药物给药后该代谢物 的浓度-时间曲线的零阶矩，比上等摩尔该代谢物 投用后代谢物浓度-时间曲线的零阶矩：
上式中AUC’x为药物静注后 ’ 为药物静注后 为药物静注后0—∞时间内血浆中代谢物浓 上式中 时间内血浆中代谢物浓 度—时间曲线下面积，而AUC’则为等摩尔该代谢物给药 时间曲线下面积， ’ 时间曲线下面积 时间内代谢物浓度—时间曲线下面积 后0—∞时间内代谢物浓度 时间曲线下面积。 时间内代谢物浓度 时间曲线下面积。
第六章
非房室模型的统计矩方法
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统计矩的基本概念
• 在概率统计中,用矩来表示随机变量的某种分布 特征. 设随机变量x 的概率密度函数为f ( x) , - ∞< x < + ∞,则积分μk 称为x 的k 阶原点 矩( k = 1 ,2 ,3 , ⋯⋯) :
(6-2)
时间由0~t*的曲线下面积用线性梯形法则(Linear Trapezoidal Method)求出：
(6-3)
(6-4)
(6-5)
• 2、 平均驻留时间MRT (Mean Residence Time) 和VRT (Variance of mean Residence Time) • MRT和VRT分别称为一阶原点矩和二阶中心矩。其 计算方法如下：
• 十、 非房室模型和房室模型的优缺点比较1 • 非房室模型的最基本的优点是限制性假设较少， 只要求药时曲线的尾端符合指数消除，而这一点 容易被实验所证实。此外，解决了不能用相同房 室模型拟合全部实验数据的问题。例如，有的实 验对象其数据符合一房室模型，另有部分对象数 据符合二房室模型，很难比较各参数。而用非房 室模型分析，不管指数项有多少，都可以比较各 组参数，如AUC、MRT、Cl等。但是从另一个角度 看，这也是非房室模型的缺点，不能提供药时曲 线的细节，只能提供总体参数。
• 当k = 1 ,μ1 为一阶原点矩,通常称为数学期望 值,是刻划随机变量取值的平均水平或中心位置的 • 特征数,特记为μ,即
随机变量x 阶中心矩µ 随机变量 的k 阶中心矩 k ( k = 1 ,2 ,3 , ⋯⋯ 为: ⋯⋯)
• 当k = 2 ,μ2 为二阶中心矩,通常称为方差,是刻 划随机变量取值的分散程度或变异大小的特征数, • 特记为Α,即
• 八、 稳态浓度的计算 • 当药物以某一剂量、用相等的间隔时间作多剂量 给药后，在稳态时一个剂量间期内血药浓度—时 间曲线下的面积等于单剂量给药时曲线下的总面 积。稳态“坪”浓度C可用下式计算：
这里AUC是单剂量给药后曲线下的总面积，τ为给药 间期。
• 九、 预估到达稳态浓度的时间 • 为了进行稳态下的药物动力学解析或判断某病人 在持续用药后是否已经到达稳态，需估算血药浓 度达到稳态浓度的某个重要分数(如90%或99%)所 需要的时间。对于分布快、可用单房室模型来表 征的药物，达到稳态的某一分数所需要的时间与 该药的生物半衰期有较简单的函数关系：
• 静脉给药：
• 静脉滴注：
其中Css是稳态浓度，k0是药物恒定输入速率。由 是稳态浓度， 是药物恒定输入速率。 其中 是稳态浓度 上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴注速率有关。 上式可见静脉滴注的稳态浓度和滴注速率有关。
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• 通过尿药数据，可以估算肾清除率(Clr)。肾清除 率是指单位时间内从肾中多少表观分布容积内的 药物被清除掉，可以简单地用尿药排泄速率和血 药浓度的比值来估算：
• 由于房室模型长期作为标准方法，集中惯例和教 条，忽视了方法的假设和限制，目前存在不少滥 用和错误，忽视了模型的前提和假设。例如，对 于缓控释制剂，或者吸收不规则的制剂，药物的 吸收很难采用指数形式进行描述，但是目前还是 有不少文献进行Ka的拟合。这种情况下房室模型 拟合出来的理论参数往往和实际相差很大。统计 矩方法如果拟合理想，可选择拟合值进行计算， 如果拟合不理想，也可采用实测值计算，比较灵 活。
必须指出,任何概率密度函数f ( x) 在区间 ( - ∞, + ∞) 上的积分必定等于1 ,即
• 将统计矩的概念用于药物动力学的基础是:当一定 量的药物输入机体时,不论在给药部位或在整个机 体内,各药物分子滞留时间的长短,均属随机变量. 药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄. 可 视为这种随机变量所相应的总体效应,因而,血药 浓度- 时间曲线是某种概率统计曲线. 设在给药 后时间t ,血药浓度为C ,血药浓度- 时间曲线下 总面积为
其中N=τ/t1/2，例如达到稳态浓度的90%，至少需要 3.33个半衰期。
• 具有多房室特征的药物则情况比较复杂，而利用 统计矩原理则能顺利解决这个问题。连续多次给 药，给药周期内的AUC0-τ达到稳态时给药周期内 的AUCss的某一分数时所需的时间，实质上就等于 多剂量给药后达到稳态水平的同一分数所耗用的 时间。这种关系可用如下公式表示：
• 转换成下式：
• 对两端进行积分，则：
• 四、 MRT和半衰期的相互关系 • 对于静脉注射给药的MRT是一种类似于半衰期 (t1/2)的统计矩。前面已经阐明MRT代表给药剂量 消除掉63.2%所需要的时间。 • 对于静注后单室模型的药物，其MRT符合以下公式：
• 五、 吸收动力学 应用统计矩的方法，通过计算不同给药方法的平 均驻留时间之差，可估算口服或者肌肉注射给药 后的吸收速度平均吸收时间(MAT Mean Absorption Time)，即：