药物设计学第六讲QSAR与药效团
药物化学名词解释
药物化学名词解释- 1 - 上海医药工业研究院-考研复习提纲I) (药物化学名词解释1.药物化学:关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。
2.化学药物:一类既具有药物功效，同时又有确切化学结构的物质。
3.药物:对疾病具有预防、治疗和诊断作用，或用以调节机体生理功能的物质。
4.靶分子优化:确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合能力、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。
5.亲和力:配基和酶对受体结合的紧密程度。
6.活性:配基和酶或者受体产生的生化或者生理相应的能力。
7.选择性:配基识别所作用的靶分子，而不和其他靶分子产生相应作用的能力。
8.新化学实体(NCE):可能成为药物的化合物分子。
9.先导化合物:通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质，可进一步优化其结构获得供临床使用的药物。
10.先导化合物的优化:药物设计的目的是设计活性高、选择性强、毒副作用小的新药，在发现先导化合物后就要对其进行合理的修饰，这种过程和方法称为先导化合物的优化。
11.候选药物:先导化合物经过修饰后得到的化合物，此类化合物活性、安全性、药代动力学性质、选择性等并不确定，需要经临床研究以确定其性质和修饰方案的化合物。
12.上市药物:指候选药物经过临床试验达到了监管机构的标准，并得到监管机构上市许可的药物。
13.高通量筛选(HTS)技术:是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行操作过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万的样品进行检测，并以相应的数据库支持整体运转的技术体系。
14.生物电子等排体:是指一组原子或原子团因外围电子数目相同或排列相似而产生相似或相反生物活性并具有相似物理化学性质的基团，常用于先导化合物优化时进行类似物变换;广义上的等排体，分子中没有相同的原子数、价电子数，只要有相似的性质相互替代时可产生相似的活性或相反的活性，都称为生物电子等排体。
药物设计学第六讲QSAR与药效团
常用的探针有： Csp3+ — 计算立体能和静电能 H2O — 计算疏水场和氢键 CH3 — 计算van der Waals场 H+ — 计算静电场
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药物设计学 兰州大学药学院 李加忠
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药物设计学 兰州大学药学院 李加忠
5、用PLS建立分子场与生物活性之间的关系，并用交 叉验证来检验PLS得到的模型的可靠性
MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变 量，经统计分析求出QSAR方程。
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药物设计学 兰州大学药学院 李加忠
分子形状分析 基本步骤
但是，MSA给出的分子形状参数很简单，常 常不能区分药物分子在形状上的差别，且有些引 入的参数物理意义不明确，属于初级的3D-QSAR， 因此MSA的使用受到很大的限制。
该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药 物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某 些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物， 定量的预测其活性强度。
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药物设计学 兰州大学药学院 李加忠
基本假设： （1）在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常
是非共价力，而药物的生物活性可通过分子周围的力场 来反应。这种分子力场（立体场和静电场）体现在三维 空间。
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药物设计学 兰州大学药学院 李加忠
Grid maps for CoMFA and field calculation method
grid spacing/A
grid point
Electrostatic field
probe atom
Steric field
Biological Activity = a Steric0001 + b Steric 0002 + ...........+ m Steric4913
药物设计——精选推荐
生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。
特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。
信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。
假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。
前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。
这一药物设计方法称为前药原理。
孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。
靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。
类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。
组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。
3D-QSAR
Set 2 : 7 compounds
X
R'
R O
OO
Set 6 : 22 compounds
Y
R
OR´ N
O R
O
Set 4 : 3 compounds
N
X
O
Y
Set 5 :12 compounds
NN R'
R O
Set 7 : 21 compounds
训练集设计
pIC50 MAO A
10 9 8 7 6 5 4 3 012345678
原理
• CoMFA: Comparative Molecular Field Analysis 比较分子场分析
• 基本假设
– 药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用 – 药物活性的改变与立体场或（和）静电场的改变相关
Cl Cl
结构
分子表征
立体场，静电场 分子场 (C’)
Φ = f (C ')
统计方法
IC50, Ki... 生物活性(Φ)
原理： CoMFA Fields • 立体场
– Lennard-Jones势函数
• 静电场
– Coulomb势函数
Cramer, R. D., D. E. Patterson, et al. (1988). J. Am. Chem. Soc. 110(18): 5959-5967.
Cl Cl
化学结构
IC50, Ki ... 生物活性
发展简史
• 1962年，Hasch提出了Hasch分析方法 • 1976年，Kubinyi提出双线性模型
• 1980年，Hopfinger提出分子形状分析法 • 1987年，Richard Cramer III 提出CoMFA • 1994年，Gerhard Klebe 提出 CoMSIA • 1997年，Lowis提出了HQSAR • 2004年， Richard Cramer III 提出Topomer CoMFA
药物设计
生物靶点:与药物特异性结合的生物大分子统称为药物作用的生物靶点。
特殊转运：如离子泵、特定物质的载体以及胞摄、胞吐等转运过程均需依赖酶促反应，并需消耗一定的能量，但可不随浓度梯度而定向转运，因此称特殊转运。
信息：指将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。
信号：指传递信息的载体，有许多小分子和大分子化学物质，也有物理因素（生物电、温度等）。
信号转导：指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。
类肽：一类能够模拟天然肽分子，具有配基或底物样识别功能，可以与受体或酶相互作用，从而激活或阻断某种内源性活性肽的生物学作用的肽类似物或非肽。
假肽：当多肽的一个或几个酰胺键被电子等排体取代得到的肽类似物称假肽。
前药原理：在体内，尤其是在作用部位经酶或非酶作用，前药的修饰性基因被除去，恢复成原药而发挥药效。
这一药物设计方法称为前药原理。
孪药：两个相同的或不同的药物经共价键连接，缀合成新的分子，称为孪药。
靶向药物：是利用对某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物耦联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体或酶与配基特异性结合为基础的。
类药性：是药代动力学性质和安全性总和，包括药物的理化性质、拓扑结构特征、药代动力学性质以及毒性特征。
组合化学：是将一些基本小分子构建模块通过化学或者生物合成的手段，将它们系统的装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性特征的分子，从而建立化学分子库的方法。
高通量筛选技术（HTS）：是指以分子水平和细胞水平的试验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机对实验数据进行分析处理，同一时间对数以千万样品检测，并以相应的数据库支持整体运转的体系。
化学信息学：是一门应用信息学方法来解决化学问题的学科，研究范围是化合物以及化合物的性质和转化。
最新基于配体的药物和设计主题讲座课件
量体裁衣
量衣裁衣
基于配体的药物设计：在生物靶点未知的情况下， 通过研究与靶点具有特异性结合配体的结构性信息， 发现先导化合物的方法。
基于配体的药物设计流程
定量构效关系 QSAR
基于配体的药物 设计
5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。
图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进 一步设计新的化合物，并预测其活性。
国外应用CADD成功的实例
国内药物设计成功的实例
比较分子相似因子分析法（CoMSIA）
氢键
CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后 的应用将更为广泛。
QSAR与药效团比较
共同点：
两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定 其活性部位是一致的。
不同点：
定量构效关系QSAR
药效团
研究的是基于同一母核（或骨架）
的系列化合物，侧重于对先导化合 物的优化
研究不同结构类型的多种先导化合 物的构效关系，更体现了活性配体 分子的抽象特征。涵盖了设计新的 配体分子所需要的三维结构信息， 为我们发现先导化合物新结构类型 特供有效途径。
Hansch模型的提出标志着药物定量构效关系研究的开始， 也被认为从盲目药物设计过渡到合理药物设计的重要标志。
Hansch模型揭开了经典QSAR研究的篇章，成为QSAR发 展历史中的里程碑。
表示化合物上取代基对化学反应的影响。
指示变量
指示变量：常用于线性自由性相关分析中描述某些不能用连 续性变量说明的某种特征。
在Hansch方法的指导下，人们成功地设计了诺氟沙星等喹 诺酮类抗菌药。
药物设计工具之QSAR
药物设计⼯具之QSAR定量构效关系（简称“QSAR”）QSAR研究基于⽣物活性变化与⼀组化合物中的结构和分⼦变化相关联，从相关性产⽣统计模型，以开发数学模型预测新型化合物的⽣物学特性。
需要⼏个限制来产⽣可靠的QSAR模型：（a）⽣物活性数据应⾜够数（最少20个具有活性的化合物），并从常规实验⽅案获得，使得效价值相当；（b）选择适当的化合物⽤于构建训练集和测试集合；（c）配体的分⼦描述符应不具有⾃相关性以避免过度拟合；（d）应使⽤内部或外部验证来验证模型以确定其适⽤性和预测性。
⽐较分⼦场分析（comparative molecular field analysis, CoMFA）建⽴已经超过三⼗多年，仍然是最⼴泛使⽤的3D-QSAR⽅法之⼀。
最新的3D-QSAR策略包括Topomer CoMFA、⽐较结合能分析法（Comparative Binding Energy，COMBINE）、⽐较分⼦表⾯分析法（Comparative Molecular Surface Analysis，CoMSA）和⽐较残基相互作⽤分析法（CoRIA）。
尽管在药物发现领域取得了显着的成功，但3D-QSAR仍然有很多缺陷，故开发了4D、5D和6D-QSAR等更先进的多维QSAR策略。
开发4D-QSAR⽤于解决化合物靶标结合位点中的配体构象和取向，⽽5D-QSAR包含诸如受体柔性和诱导契合的因素。
最后，6D-QSAR考虑到溶剂化作⽤在受体-配体主要相互作⽤中的影响。
计算能⼒和软件性能的进步也被⽤于改进QSAR模型，通过不断地整合新的机器学习算法和新的描述符到系统中，可以不断优化、更新和验证模型。
QSAR的⽬标近些年来， QSAR应⽤的兴趣稳步增加，主要的QSAR⽬标概括：1.QSAR是将结构特征改变与其各⾃⽣物活性变化相关联的尝试。
2.设计新的候选药物。
3.有助于预测化合物的毒性。
4.有时有助于阐明酶的化学-⽣物相互作⽤的机制。
药物设计常用方法QSAR方法介绍
药物设计常用方法QSAR方法介绍一QSAR方法定义和发展过程简介定量构效方法（quantitative structure-activity relationship, QSAR）是应用最为广泛的药物设计方法。
所谓定量构效方法就是通过一些数理统计方法建立其一系列化合物的生理活性或某种性质与其物理化学性质之间的定量关系，通过这些定量关系。
可以预测化合物的生理活性或某些性质，指导我们设计出具有更高活性的化合物。
早在1867年，Crum-Brow 和Fraser就提出了构效关系的概念，1900年前后，Overton 和Meyer等提出了麻醉作用的类脂学说，即化学结构各异的麻醉剂其活性随着脂-水分配系数增加而增加的现象，这可能是最早提出的化合物生理活性和物理化学性质之间的定量分配关系模型。
但只是到近几十年，尤其是Hansch 法提出后，随着计算机技术的发展和多变量解析技术的引入，定量构效关系方法才逐渐发展和应用起来，现在它已经成为药物设计和药物开发中不可缺少的工具。
二：常用QSAR方法介绍1 二维定量构效关系方法（2D-QSAR）传统的二维定量构效关系方法很多，有Hansch法、模式识别Free-Wilson法和电子拓扑法。
其中最为著名应用最为广泛的就是Hansch和Fujita提出的Hansch法。
它假设同系列化合物某些生物活性的变化是和它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
这些可测量的特性包括疏水性、电性质和空间立体性质等，都有可能影响化合物的生物活性。
Hansch法假定这些因子是彼此孤立的，故采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量构效关系模型。
Hansch法最初可以表达为下面的公式lg1/c=algp+bσ+cE+……+constant既活性和疏水性参数π或lgp、电负性参数σ以及立体参数E有关。
后来Hansch发现药物要交替穿过水相和类脂构成的体系，其移动难易程度和lgp呈现出函数关系。
计算机辅助药物设计中的QSPR, QSAR 和QSMR 研究
计算机辅助药物设计中的Q SPR,Q SAR和Q SMR研究徐 娟,王 林编译(军事医学科学院放射医学研究所,北京 100850)摘要:计算机辅助药物设计是以计算机为工具,采用各种理论计算方法和分子模建技术,根据累积的大量结构和功能信息,设计出具有一定药效的新分子。
本文简要介绍基于结构与性质的药物设计,以及定量参数、Hansch模型、Free2Wils on模型、神经网络、定量结构2性质关系、定量构效关系、定量结构2代谢关系等内容。
关键词:计算机辅助药物设计;定量结构2性质关系;定量构效关系;定量结构2代谢关系中图分类号:R914.2 文献标识码:A 文章编号:100120971(2003)0320135204 发现和开发一个新的化学实体(NCE)并使之作为新药推向市场是一个漫长、费力且昂贵的过程,因为发现具有良好活性、选择性、稳定性和安全性的新化合物的几率很低。
根据目前估计,在30000个合成化合物中,2000个可进入临床前研究,200个可进入Ⅰ期临床试验,40个可进入Ⅱ期临床试验,12个可进入Ⅲ期临床试验,8个可被批准,仅有1个在投资上具有良好效益。
因此,制药工业和药物开发需要创新。
计算机辅助药物设计(C ADD)利用了配体与受体间相互作用原理,可提高新药开发效率,缩短新药开发进程。
运用计算机进行定量结构2性质关系(QSPR)、定量构效关系(QS AR)和定量结构2代谢关系(QS MR)等的研究,可以快速筛选目标化合物,从而有效节省因化学合成和体内外实验而耗费的大量时间及资金。
1 计算机辅助药物设计1.1 基于结构的药物设计众多蛋白的三维结构是已知的,可作为药物靶标。
运用计算机将这些靶标的结构与潜在的药物分子进行比较,可描述其可能的相互作用。
确定配体2受体复合物结构,寻找所需化学结构和性质的先导化合物,然后检测其活性即为基于结构的药物设计。
1.2 基于性质的药物设计寻找一个能选择性与靶标高亲和力结合的化合物,并使其成为一个成功的药物很困难。
3D-QSAR
0.50 q2 > 0.4：可以考虑使用该模型
0.00 q2 < 0 ： 模型预测能力低于以均值预测能力
CoMSIA
原理
• CoMSIA: Comparative Molecular Similarity Indices Analysis 比较分子相似性指数分析
• 基本假设
– 药物与受体之间没有形成共价键，只有非键相互作用 – 药物活性的改变与立体场、静电场、疏水场、氢键供（受）体场或
– 统计分析：
• 单变量 ：线性回归 • 多变量 ：多元线性回归
– 模型：
lg 1/C = k1lgP ＋k2 σ + k3Es + k4
CoMFA
QSAR with CoMFA®
建立3D-QSAR模型(CoMFA)
• CoMFA通过图形技术将结构与活性的关系展示出来
– CoMFA自问世以来，由于其预测能力强，模型形象、直观，已逐渐 成为应用最为广泛的3D-QSAR方法
CoMFA CoMSIA 模型建立与结果分析
源资信息科技(上海)有限公司
计算机辅助药物设计
药物设计方法
基于配体的药物设计
基于受体的药物设计
QSAR
药效团模型
分子对接
从头设计
Topomer CoMFA
虚拟筛选
同源模建
组合库设计
定义
定量构效关系(QSAR, Quantitative Structure-Activity Relationship) 分析是指利用理论计算和统计分析工具来研究系列化合物结 构(包括二维分子结构、三维分子结构和电子结构)与其生物 效应(如药物的活性、毒性、药效学性质、药代动力学参数 和生物利用度等)之间的定量关系。它是药物研究中的一个 重要理论计算方法和常用手段。
药物的构效关系详解演示文稿
中间绿色为药物 分子，A、B、C、 D为四个主要结 合点，周围为蛋 白的部分氨基酸
现在是21页\一共有41页\编辑于星期日
1．几何异构对药效的影响
几何异构相似的化合物往往会有相似的药理作用
如雌二醇与反式己烯雌酚几何异构相似，后者有较好的雌激素作用
OH 1.45nm
HO
授课内容
拓展链接
学习小结
学以致用
第一节 药物的化学结构与药效的关系
第二节
第二节 新药研究知识简介
现在是5页\一共有41页\编辑于星期日
学习要求
重点难点
药物的构效关系与 新药研究知识
授课内容 拓展链接
学习小结 学以致用
第一节
相同几何结构的化合物会有相似的药效， 如双酚A有弱雌激素作用；有立体异构 的药物，该药物的不同异构体药效不同。
药物的构效关系详解演示文稿
现在是1页\一共有41页\编辑于星期日
（优选）药物的构效关系
现在是2页\一共有41页\编辑于星期日
主要内容
学习要求 重点难点
药物的构效关系与 新药研究知识
授课内容
拓展链接
学习小结
学以致用
掌握
寻找新药或先导化合物的基本 途径
熟悉
受体间相互作用对药效的影响
熟悉
先导化合物的优化 ;药物的结构 修饰 的目的和方法
第二节
1、先导化合物的发现方法归纳为9点：(1)随机(青霉素)；(2)天然 产物(生物碱)；(3)内源性物质(激素)；(4)药物代谢物(磺胺类药物)； (5)临床副作用、老药新用及模仿(me-too)结构改造；(6)基于生物 大分子的CADD；(7)组合化学和HTS；(8)中间体 (9)生物工程、寡 义核苷酸技术、单克隆技术等新技术。
名词解释
三、名词解释：（共2题，每小题4分，共8分）1. 先导化合物：通过各种途径或方法得到的具有特定药理活性，明确的化学结构并可望治疗某些疾病的新化合物。
2．生物电子等排体：是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相似或相反的生物活性。
1、药物化学：是设计、合成新的活性化合物，研究构效关系，解析药物的作用机理，创制并研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科，是一门建立在多种化学学科和医学、生物学科基础上的一门综合性学科。
3、脂水分配系数：即分配系数，是药物在生物相中的物质的量浓度与水相中物质量浓度之比，取决于药物的化学结构。
4、受体：使体内的复杂的具有三维空间结构的生物大分子，可以识别活性物质，生成复合物产生生物效应。
5、生物电子等排体：是指一组化合物具有相似的原子、基团或片断的价电子的数目和排布，可产生相似或相反的生物活性。
6、药效团：某种特征化的三维结构要素的组合，具有高度结构特异性。
7、亲和力：是指药物与受体识别生成药物受体复合物的能力。
8、药物代谢：又称药物生物转化，是指在酶的作用下，将药物转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。
9、第Ⅰ相生物转化：是指药物代谢中的官能团反应，包括药物分子的氧化、还原、水解和羟化等。
10、第Ⅱ相生物转化：又称轭合反应，指药物经第Ⅰ相生物转化产生极性基团与体内的内源性成分如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排除体外的轭合物。
11、前药：是指生物活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时的键合后的新化学实体，本身无活性，到达体内经代谢，裂解掉暂时的运转基团，生成原药，发挥生物活性。
12、内在活性：是表明药物受体复合物引起相应的生物效应的能力，激动剂显示较强的内在活性，拮抗剂则没有内在活性。
13、结构特异性药物：是指该类药物产生某种药效与药物的化学结构密切相关，机理上作用于特定受体，往往有一个共同的基本结构，化学结构稍加改变，引起生物效应的显著变化。
第六章药效团和虚拟筛选
第六章药效团和虚拟筛选药效团的化学特征：1、药效特征元素 2、位置和方向 3、距离和位置许可偏差药效团的分类：1、定性药效团：活性 2.定量药效团：活性和非活性 3、基于结构的药效团药效团是从一组活性化合物中总结提炼出来的，这一组活性化合物称之为训练集(training set)。
Training set 化合物有如下要求：1、最少10个以上；2、结构要具备多样性3、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍4、高活性的化合物最好具有较高的刚性，以作为柔性分子的模板5、高活性化合物的构象最好由晶体结构中获得；若没有，可通过构象搜寻或者特定环境下的动力学模拟获得。
药效团构建完成后，需要以一组化合物去测试药效团活性预测的准确性，这一组化合物被称为预测集(the test set)。
T est set 化合物有如下要求：1、不能用于构建模型，即不能属于training set；2、最少为training set 化合物数量的三分之一以上；3、结构要具备多样性；4、活性要具有差异性，一般至少相差10000倍；5、预测与实测活性的相关性>0.6；6、随机挑选，不得带有主观倾向。
Training set 和test set中对生物数据的要求：1、是具有统计意义的可重复数据2、生物数据必须通过相似的方法确定3、找到相同的阳性对照参考药效团建模思路：训练集构象生成---训练集构象叠合---药效团生成及取舍---预测集验证---模型优化---最终模型药效团的特征：1、药效团把整体分子划分为离散性的基团或者片段，一个新的分子，必须能够与这些片段的组合方式吻合，才能体现其药理活性；2、离散性的片段必须由合适的化学骨架加以连接，从而满足片段的空间排布方式；3、因此，离散性基团与分子整体骨架缺一不可；4、有效的整体骨架常常出现在许多活性分子中，被称为“优势结构”(privileged structure)有效的药效团的要求：1、至少有3个features，只有两个features的药效团不具有类药性；2、没有环状features的药效团不具有类药性；3、多于6个features的药效团不具有类药性；4、多于两个羧基的药效团不具有类药性；虚拟筛选中最常用的策略：1、药效团2、分子对接第7章类药性类药性(drug-like property)，是指化合物在结构、理化性质上具有药物的一些共性，使其具有合适的ADME/T性质。
如何总结药效团模型_概述说明
如何总结药效团模型概述说明1. 引言1.1 概述在药物研发过程中，药效团模型是一种重要的工具和方法。
药效团是指在分子结构中对特定生物活性起关键作用的基团或原子团。
药效团模型的概念首次提出于20世纪70年代，通过将药效团与分子活性之间的关系进行建模，可以帮助研究人员预测新化合物的活性和优化已有化合物的活性。
1.2 文章结构本文主要从三个方面详细介绍如何总结药效团模型：数据采集和预处理、特征提取与选择以及模型训练与优化。
同时，通过实例分析和案例研究，展示药效团模型在抗癌药物研发和抗菌剂领域的应用情况。
最后，在结论部分对主要观点和结果进行总结，并对未来发展趋势进行展望。
1.3 目的本文旨在向读者介绍药效团模型的概念、原理和应用领域，并详细阐述如何总结药效团模型。
通过阅读本文，读者能够了解到该模型在药物研发中的重要性，并掌握相应的实施步骤和方法。
此外，通过实例分析和案例研究，读者可以进一步了解药效团模型在具体领域的应用情况，为相关领域的研究工作提供参考和借鉴。
最终，本文希望能够推动药效团模型的进一步发展和应用。
2. 药效团模型概述2.1 定义和背景知识：药效团模型是一种药物设计和发现的计算方法。
它基于对生物活性分子中与药效相关的部分进行建模和描述，这些部分通常被称为药效团。
药效团可以是结构特征、键合关系或是其他分子属性。
药效团模型的目标是通过识别和预测药效团与靶点的相互作用来预测化合物的生物活性。
2.2 药效团模型的基本原理：药效团模型基于大量已知生物活性的化合物数据集，通过统计学方法建立数学模型，揭示了化合物中特定的药效团与其生物活性之间的关联规律。
在建立模型时，首先需要对已有数据进行预处理，如去除噪声、处理缺失值等；接着利用特征提取与选择技术从化合物中提取重要的结构特征；最后使用机器学习算法建立预测模型，并对其进行优化。
2.3 药效团模型的应用领域：药效团模型在药物研发中具有广泛应用。
它可以帮助药物研究人员快速筛选和评估潜在的活性化合物，从而提高新药发现的效率。
QSAR
4）将收集到的化合物活性数据及提取得的分子结构参数 汇集成 如下表
6
Experimental pK i
e.应用偏最小二乘确定QSAR方程
f.产生系数等势 图
CoMFA操作基本过程 1、构建分子，进行结构优化确定活性构象(药效构象)。
在有受体的晶体结构和受体与小分子的作用位点清楚的情况下， 采用分子对接的方法确定分子的活性构象是目前比较普遍的活 性构象获得方法。
2、计算分子中的原子的形式电荷。获取原子净电 荷以便能计算分子的静电力场
Steric map indicating areas where steric bulk is predicted to increase (green) or decrease (yellow) activity.
CoMFA自问世以来，由于其预测能力强，模型形象、 直观，已逐渐成为应用最为广泛的3D-QSAR方法
3、选择合适的叠加规则叠加分子，这是CoMFA的关键步骤
叠合一般分为骨架叠合和场叠合。对于结构差异大的化合物，叠
加规则的选取对于研究的结果有很大的影响。对于骨架叠合有以 下几种规则可供选择：
1）在了解作用机理的前提下，可以用已知的活性构象作为模板， 构建其余分子的结构，并进行局部优化后与已知的活性构象叠 合。
5）用对接后的分子集作为CoMFA中叠合分子集的做法， 并与传统的低能构象叠合方法相比较，得到了较好的计 算结果。
在实际的计算操作中，没有哪种方法更加优越的比较，究竟选 取哪种叠合方式更加有利于所研究的体系要视具体情况而定
合理药物设计综述
合理药物设计杨敏2010113201 摘要：合理药物设计包括基于靶点合理药物设计、基于性质合理药物设计和基于结构合理药物设计。
通过对药物结构和体内靶点研究，使药物达到需要目。
抑制酶活性、促进某种物质释放、阻碍通道等。
本文主要对基于结构合理药物设计进行综述.基于靶点合理药物设计基于靶点合理药物设计就是通过对药物作用靶点进行研究，找到新、合适药物来治疗某些疾病。
发现一个靶点往往就能设计出一类新药，在新药研究领域也是极受重视。
药物靶点一般可分为以下几类：细胞膜受体酶、细胞因子和激素、核酸、核受体、离子通道、酶等。
以酶为靶点合理药物设计：血管平滑肌细胞异常增殖和迁移在动脉硬化和血管损伤后再狭窄中起着重要作用。
表皮生长因子( epithelia l growth factor, EGF)是已知重要血管平滑肌细胞异常增殖及迁移刺激因子。
EGF和EGF受体(EGFR)接到信号通路在血管重塑和血管损伤后新生内膜形成中起着极其重要作用。
因此, 在病变形成过程中, 它常被作为一个药物治疗战略靶点。
藤黄树产自中国及东南亚地区, 中医药文献报道藤黄树脂具有较强止血、抗炎、抗氧化和抗感染作用。
藤黄酸( gambogic acid,GA)是藤黄树脂中提取有效成分, 既往研究报道藤黄酸可通过抑制AKT、ERK、c2Src、FAK 和VEG2FR2等起到较强抗癌、抗炎和抑制血管新生作用。
( tyrosinekinaseinhibitor，TKI) 以其高选择性和低毒性优势在肿瘤临床治疗中令人目。
蛋白质酪氨酸激酶（PTK）包括四大家族：表皮生长因子家族、胰岛素家族、血小板家族、纤维细胞生长因子家族。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制许多肿瘤组织同时表达表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor，EGFR) 及其配体，EGFR 及其配体网络已经明确为肿瘤治疗重要靶点。
通过对酪氨酸激酶研究，可研发出一类抗多种癌症药物。
药效团的构建
索取资料途径：；
第二页，共41页。
pharmacophores
---药效团概述
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Pharmacophores（药效团模型）
药物分子与受体靶点发生作用时，分子中的基团对于活性的影响不同。1909年，Paul Ehrlich提出，指载有活性必需的特征原子的分子框架。 1977年， Peter Gund提出，指分子中的一组能够识别受体，并能形成分子生物活性的结构特征。 泛指药物活性分子中对活性起着重要作用的“药效特征元素”及其空间排列形式。包括了结合特性、结构和特性约束的信息，以作为数据库检索的提问方式。
基于特性结构产生药效团
Common Feature Pharmacophore Generation
HipHop(quanlitative)
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实例分析3
qualitative
Search 3D database
Dock(Ligandfit)
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ABC为活性分子ABCD 为非活性分子但ABCD与ABC产生的药效团模型相同该药效团模型无法解释ABCD为何无活性
HypoGen(quantitative)
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实例分析2（先导化合物优化）
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Training set:
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Test set
Pharmacophore modes
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IC50=1.43
IC50=0.004
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OK
OK
active
inactive
排除体积
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由于格点数多，往往采集到>2000个以上的力场 值，远远超过化合物样本数，因为不能用线性回归 （MLR）分析处理，而用偏最小二乘（PLS），以克 服自变量数目超过因变量数目所带来的问题。
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Contour Maps Predictions
Bio QSAR Table = SYBYL MSS
6.利用3D-QSAR模型预测新化合物的活性
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7、用三维等势线图形（contour map）显示QSAR模型， 显示立体与静电的有利与不利区域，根据此图设计新的 化合物，并预测其活性。
CoMFA可以用等值线图的方式将各种场的分布用图形直观 地表示出来。从图上可以清楚地观察到各种场分布强弱对化合 物活性的影响，从而可以根据模型的指导和对实际情况的分析， 对现有化合物进行结构修饰和改造，设计新的分子结构。
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分子形状分析 （Molecular Shape Analysis, MSA）
•分子形状分析法是Hopginger教授1980年提出的， 属于分子构象分析与Hansch方法结合的产物。 该方法认为柔性分子可以有很多构象，而受 体所能接受的构象是有限的。因此分子的活性与 该分子形状对空腔的适应能力有关。 MSA使用可以表达分子形状的参数作为自变 量，经统计分析求出QSAR方程。
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分子形状分析 基本步骤
但是，MSA给出的分子形状参数很简单，常 常不能区分药物分子在形状上的差别，且有些引 入的参数物理意义不明确，属于初级的3D-QSAR， 因此MSA的使用受到很大的限制。
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计算机结构自动评价方法（Computer Automated Structure Evaluation，CASE）
grid spacing/A
grid point
Electrostatic field
probe atom
Steric field
Biological Activity = a Steric0001 + b Steric 0002 + ...........+ m Steric4913 +n Elec0001 + .......... + y Elec4913 + intercept
•是kolpman教授提出的。该方法以程序自动地把
分子分为若干个碎片，从有生物活性化合物中得 到的碎片作为有活性的，无生物活性化合物得到 的碎片则为无活性的，形成一个分子碎片的数据 库。然后用回归法对碎片和生物活性进行相关性 分析，建立定量关系式，并以此对新化合物进行 定量预测。
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CoMFA原理
分子药理学研究表明，引起生物学效应的药物分子与受体的相互 作用大多是一种可逆性的非键合作用，如范德华力、静电相互作用、 疏水作用和氢键等，并称这些相互作用为场，将这些非键合作用用分 子的场来描述。 因此，在不了解受体三维结构的情况下，研究这些药物分子周围 的作用势场的分布情况，作为化合物的结构特征变量，用数学方法建 立他们与化合物的生物活性之间关系的模型，用以推测受体的某些性 质，并可依据所建立的作用模型来设计新的化合物。定量的预测其活 性强度。
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活性类似法（Active Analogue Approach，AAA）
活性类似法（AAA）又称为共同模板假设（Common template hypothesis）或共同构象假设（Common conformation hypothesis） 方法：从一系列配体中抽出关键特征，进行各配体构象的重叠， 使每个配体尽可能处于低能构象，同时尽可能让关键特征重叠在一 起。经反复重叠，找到最佳的叠合构象。 从这些重叠构象的范德华表面，推测得到假设的同一受体结合 位点作用所必须的结构特征。
药效基团，因此3D-QSAR与药效团模型是密不可分的。
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3D-QSAR
3D-QSAR实际上是QSAR与计算化学和分子图形 学相结合的研究方法，是研究药物与受体间的相互作 用、推测模拟受体图像、建立药物结构活性关系，并 进行药物设计的有力工具。 •分子形状分析 （Molecular Shape Analysis, MSA） •计 算 机 结 构 自 动 评 价 方 法 （ Computer Automated Structure Evaluation，CASE） •假想受点点阵（Hypothetical Active Site Lattice，HASL） •距离几何法（Distance Geometry Methods, DGM） •比 较 分 子 场 分 析 方 法 （ Comparative Molecular Field Analysis, CoMFA ) •比 较 分 子 相 似 性 因 子 分 析 (Comparative Molecular Similarity Indices Analysis, CoMSIA) 5
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CoMFA操作基本过程
1、构建分子，进行结构优化确定活性构象(药效构象)。
在有受体的晶体结构和受体与小分子的作用位点清楚的情 况下，采用分子对接的方法确定分子的活性构象是目前比较普 遍的活性构象获得方法。
2、计算分子中的原子的电荷。
获取原子净电荷以便能计算分子的静电力场
该方法分析药物分子周围的作用势场分布，把势场与药 物分子的生物活性定量的联系起来，用以推测靶点的某 些性质，并可依此建立其作用模型来设计新的化合物， 定量的预测其活性强度。
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基本假设： （1）在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常 是非共价力，而药物的生物活性可通过分子周围的力场 来反应。这种分子力场（立体场和静电场）体现在三维 空间。 （2）一系列类似化合物以同一机制作用于同一受体, 受体活性部位的分子场分布是确定的。
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Electrostatic map indicating red contours around regions where high electron density (negative charge) is expected to increase activity, and blue contours represent areas where low electron density (partial positive charge) is expected to increase activity.
按照该方法的原理，如果一组结构类似的化合物以同样的方式作 用与同一个受体化合物，那么它们与受体分子之间的各种作用场应该 有一定的相似性，而其活性取决于每个化合物周围分子场的差别。
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Grid maps for CoMFA and field calculation method
PLS
QSAR equation
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CoMFA模型的预测能力评价由统计指标press 和交叉验证 相关系数确定。
其中：
代表观测值，
是计算值
press 越趋近于0，则模型的预测效果越好。
大于0.5 才表示此模型可以用于预测新的化合物的活性
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3D-QSAR
3D-QSAR是以配体和靶点的三维结构特征为基础，
根据分子的内能变化和分子间相互作用的能量变化，将
已知一系列药物的理化参数和三维结构参数与药效拟合 出定量关系，再以此关系预测新化合物的活性，进行结 构的优化和改造。 进行3D-QSAR分析必须先推断出配体的药效构象和
•位点定义主观性大 •计算繁琐
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比较分子场分析方法 （Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA）
1988 年 Cramer 等 提 出 的 比 较 分 子 场 分 析 方 法 （ Comparative Molecular Field Analysis，CoMFA），是QSAR研究领域中的一个重大 贡献。
（1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的理化参数去描 述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以将描述符 的意义和结构修饰相联系。
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
常用的探针有： Csp3+ — 计算立体能和静电能 H2O — 计算疏水场和氢键 CH3 — 计算van der Waals场 H+ — 计算静电场
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5、用PLS建立分子场与生物活性之间的关系，并用交 叉验证来检验PLS得到的模型的可靠性
•假想受点点阵（Hypothetical Active Site Lattice，HASL）
•该方法先计算出相似或不同类型配体构象的优势 构象，将最低能量的配体分子结构置于一个规则 正交的三维网格，由用户指定一个理化性质，比 如疏水性或电荷密度等，加于三维网格中作为第 四维，计算网格中点阵的所有能量值，然后与每 个分子的生物活性相关联，得到假象的受体点阵 模型。对某一分子而言，其对应分子点阵与复合 点阵所共享点的局部活性的加和，即为该分子的 预测活性。