BTLA_一个新发现的CD28超家族共刺激分子
共刺激分子功能
共刺激分子功能引言共刺激分子是一类具有调节免疫反应和炎症过程功能的细胞因子。
它们在免疫调节、病毒感染和癌症治疗等多个领域具有重要作用。
本文将深入探讨共刺激分子的功能及其潜在应用。
共刺激分子的定义与分类共刺激分子是免疫细胞表面或细胞内的受体蛋白，能够调节T细胞活化和免疫应答。
根据其调节机制和受体家族的不同，共刺激分子可分为多个亚类。
典型的共刺激分子包括CD28家族、TNFR家族和B7家族等。
CD28家族CD28家族是最早发现的共刺激分子家族。
该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA等受体。
CD28与抗原呈递细胞上的B7-1和B7-2结合，通过激活信号通路促进T细胞的活化和增殖。
而CTLA-4则起到负向调节T细胞活性的作用。
PD-1在病毒感染和肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
ICOS和BTLA在T细胞辅助功能中扮演重要角色。
TNFR家族TNFR家族的共刺激分子主要通过与其配体结合激活信号通路，调节T细胞活化和功能。
该家族包括CD27、OX40、4-1BB、GITR等受体。
CD27在记忆T细胞形成和存活中起重要作用。
OX40和4-1BB能够增强T细胞的存活和功能，对抗病原体感染和肿瘤具有重要意义。
GITR也能增强T细胞应答，抑制免疫耐受。
B7家族B7家族是共刺激分子中最具代表性的家族，包括CD80、CD86、PD-L1、PD-L2等受体。
CD80和CD86是B7家族中最早被发现的成员，它们与CD28和CTLA-4结合，调节T细胞活化和免疫耐受。
PD-L1和PD-L2是PD-1的配体，通过与PD-1结合抑制T细胞活化。
该家族在肿瘤免疫逃逸和自身免疫疾病中具有重要作用。
共刺激分子的功能机制共刺激分子通过与其受体结合，调节T细胞免疫应答和免疫耐受。
它们在T细胞活化、增殖、分化和存活等方面发挥重要作用。
1.T细胞活化：共刺激分子与受体结合后，可以激活多个信号通路，包括NF-κB、MAPK和PI3K/AKT等通路，从而促进T细胞活化和效应分子的表达。
共刺激分子
注：T细胞活化需要双信号系统的参与，除MHC/抗原肽-TCR提供 第一信号，还必需共刺激分子提供第二信号才能使T细胞活化。目 前研究较多的是B7/CD28。
共刺激分子——B7/CD28家族成员
CD28(活化受体) ICOS (活化受体) CTLA-4 (抑制性受体) B7-1和B7-2 （CD-28家族配体分子） PD-1 (抑制性受体)
3、CD28与肿瘤免疫
根据CD28是否表达，将CD8+T细胞分为：
① 细胞毒T细胞（ CD8+ CD28+ T ，CTL）：与肿瘤细胞直接 接触，通过排粒作用释放穿孔素和颗粒酶等细胞毒物质，溶 解靶细胞，同时可释放一些细胞因子诱导靶细胞的凋亡。
② 抑制性T细胞（ CD8+ CD28- T ，TS）
（四）B7家族
1、B7家族的分子结构
B7-1和 B7-2均属于免疫球蛋白超家族成员，包含IgV样区和 IgC2样区。两者均以单链形式表达于细胞表面。B7分子通过IgV样 区与CD28 和CTLA-4结合。
B7-1（CD80）——CD28天然配体。由288个氨基酸组成、分子量 为 55kDa的跨膜糖蛋白。 B7-2（CD86）—— CTLA-4天然配体。由329个氨基酸组成、分 子量 为70kDa的跨膜糖蛋白
分子质量：55~60kDa 胞外Ig-V样结构域
ICOS单体
跨膜区（23个氨基酸组成） 胞浆尾（35个氨基酸组成） ）
ICOS缺少一个保守基序MYPPPY，所以不能与B7-1/2结合
2、ICOS的生物学作用
（1）ICOS对T淋巴细胞的作用。
① ICOS仅在活化的T细胞上表达，是活化后促进T细胞分化并发挥效 应的主要共刺激分子，主要在再次免疫应答及免疫记忆中发挥重 要作用。 ② 记忆T细胞表达ICOS，激活后ICOS的表达进一步上调，ICOS-L能 提供记忆T细胞活化和生存的刺激信号。 ③ ICOS能保护记忆T细胞免于凋亡，能有效的促进T细胞增殖及细胞 因子的分泌。
T细胞中的免疫检查点受体信号通路
T细胞中的免疫检查点受体信号通路在肿瘤免疫治疗的成功推动下，对负调节淋巴细胞功能的受体的研究正在迅速发展。
人们的研究普遍集中在从功能角度表征这些免疫检查点受体，而对这些受体的信号传导机制的研究较少。
目前的研究已经证明，一些受体的细胞外部分充当激活配体的诱饵受体，而大多数情况下，其胞质尾部的酪氨酸磷酸化驱动关键的抑制信号。
这种负信号由一些关键信号转导子介导，如酪氨酸磷酸酶、肌醇磷酸酶和二酰甘油激酶，这使得它们能够抵消TCR介导的激活。
这些信号通路的特征对于开发新的免疫疗法，克服目前免疫检查点抑制剂的不足非常重要。
T细胞信号通路T细胞信号机制主要促进识别抗原呈递细胞（APC）上非自身抗原T淋巴细胞的快速扩增、分化和效应反应。
这种非比寻常的辨别能力来自激活和抑制信号的细胞内整合。
第一个激活信号由识别与主要组织相容性复合体（MHC）结合抗原的T细胞受体（TCR）传递。
激活的TCR触发信号体的组装，主要成分包括酪氨酸激酶（如Lck和Zap70）、骨架（如Lat、SLP76和Themis）以及磷脂酶Cγ1（PLC γ1），另外也包括酪氨酸磷酸酶和E3泛素连接酶，如SHP1如Cbl。
T细胞第二个激活信号由CD28等共刺激受体提供。
CD28增强TCR驱动的酪氨酸磷酸化，并与磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和Grb2募集一起作用，分别触发Akt-mTor和Ras-MAPK途径。
淋巴细胞功能最具特征的负性调节受体是PD-1和CTLA-4，它们代表了T细胞抑制性受体的范例。
两者均持续抑制TCR诱导的细胞因子分泌和增殖，以及对葡萄糖的摄取和代谢。
这些抑制性受体的细胞质尾部带有基于酪氨酸的抑制基序（ITIM），具有共同的序列特征：(S/I/V/L)xYxx(I/V/L)；以及基于酪氨酸的开关基序（ITSM），它们具有共同的序列特征：TxYxx(V/I)。
当受体被激活后，两个基序都被Src家族激酶（SFK）磷酸化，并在调节免疫系统中发挥重要作用。
(完整版)免疫检测点介绍
（一）免疫检测点简介“免疫检验点”，为抑制受体和抑制信号通路，这些“检验点” 在正常情况下能抑制 T 细胞的功能，同时在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸。
PD-1 、PD-L1、CTLA-4、B 和 T 细胞衰减器（ B and T cell attenuator， BTLA）、T 细胞免疫球蛋白以及 Tim-3 等分子均属于“检验点”分子，在肿瘤组织中可能被肿瘤利用形成免疫逃逸，它们通过控制胞外以及胞内信号来控制细胞周期进程。
淋巴细胞活化基因 3（LAG-3）是表达在活化 T细胞、 NK 细胞及 B 细胞上的免疫抑制检验点分子。
目前已知的唯一配体是 MHC-II 分子。
NK 细胞表面存在杀伤抑制受体（KIRs，可抑制 NK 细胞的杀伤作用），在肿瘤微环境中可能会被诱导表达，从而抑制NK 细胞的杀伤功能。
因此， KIRs也被认为是免疫抑制检验点，通过阻断其信号可增强 NK 细胞的杀伤肿瘤的功能 [53]。
目前已有针对 KIRs单抗进入临床实验（ lirilumab 单抗治疗急性粒细胞白血病已进入 I 期临床实验）很多免疫抑制检验点在肿瘤细胞中与 PD-1/PD-L1 共表达，另一方面，免疫抑制检验点的联合阻断中可供选择的目标增多有利于筛选出最佳组合从而达到最佳效果。
（二）临床常用的检测点“程序性死亡分子 1”（ programmed deah-1， PD-1）和“细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4”（ cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）表达在 T 细胞表面，同属于抑制性共刺激分子，在免疫系统中扮演着类似“刹车”的角色。
CTLA的配体（即 CD80 和 CD86）只表达在抗原递呈细胞上，而非肿瘤细胞表面，因此 CTLA-4抑制 T 细胞活化发生在次级免疫器官（淋巴结）内，而不是肿瘤微环境中。
同时CTLA-4主要表达在 CD4+ T 细胞而非 CD8+ T细胞， CTLA-4单抗的抗肿瘤作用可能是通过增强 CD4+ T细胞间接促进 CD8+ T 细胞的功能。
负性共刺激分子免疫球蛋白 BTLA 的特点及其在肺结核病灶组织中的表达
负性共刺激分子免疫球蛋白 BTLA 的特点及其在肺结核病灶组织中的表达程晓菊;周国旗【摘要】目的：探讨不同年龄段肺结核患者病灶组织中负性共刺激分子 BTLA 的表达情况。
方法设立老年肺结核组（15例）、青年肺结核组（13例）、对照组（10例），分别利用免疫组织化学染色检测各组肺组织中 BTLA 表达，同时常规进行血清炎症指标 PCT、IL-6检测、结核抗体检测及γ-干扰素释放实验。
结果13例青年肺结核患者中有7例检测出血清结核抗体，阳性率为54％；15例老年肺结核患者中有5例检测出血清结核抗体，阳性率为33％；对照组中有1例检测出血清结核抗体，阳性率为10％。
两个年龄组肺结核患者炎症指标 PCT、IL-6水平较对照组增高（P ＜0．05），而两年龄组肺结核患者之间炎症指标 PCT 水平无明显差异（P ＞0．05）。
两个年龄组肺结核患者肺组织中 BTLA 表达较对照组明显增高（P ＜0．05），并且青年肺结核患者肺组织中 BTLA 表达量高于老年肺结核患者（P ＜0.05）。
13例青年肺结核患者中有12例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为92％；15例老年肺结核患者中有10例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为67％；对照组中有2例γ-干扰素释放实验阳性，阳性率为20％。
结论负性共刺激分子 BTLA 可能参与了不同年龄段肺结核的免疫调节，其可能成为肺结核研究的新靶点。
【期刊名称】《贵州医药》【年(卷),期】2016(040)008【总页数】3页(P825-827)【关键词】肺结核;B;T 淋巴细胞衰减子;免疫组化【作者】程晓菊;周国旗【作者单位】遵义市第一人民医院，贵州遵义 563000;遵义市第一人民医院，贵州遵义 563000【正文语种】中文【中图分类】R521我国是肺结核的高发地区，随着老年化进程的不断加剧，防控任务变得更加严峻。
老年肺结核患者因受临床症状不明显，检查结果不确切，治疗依从性差等因素的影响，该人群诊治面临很大的困难。
共刺激分子
分子质量跨膜区（23个氨基酸组成） 胞浆尾（35个氨基酸组成） ）
ICOS缺少一个保守基序MYPPPY，所以不能与B7-1/2结合
2、ICOS的生物学作用
（1）ICOS对T淋巴细胞的作用。
① ICOS仅在活化的T细胞上表达，是活化后促进T细胞分化并发挥效 应的主要共刺激分子，主要在再次免疫应答及免疫记忆中发挥重 要作用。 ② 记忆T细胞表达ICOS，激活后ICOS的表达进一步上调，ICOS-L能 提供记忆T细胞活化和生存的刺激信号。 ③ ICOS能保护记忆T细胞免于凋亡，能有效的促进T细胞增殖及细胞 因子的分泌。
2、 CTLA-4的生物学作用
B7与T细胞上的CD28结合产生阳性信号，增强免疫应答 B7与CTLA-4结合产生阴性信号，封闭了CD28以来的T细胞激活，下调免疫反应 CTLA-4可能的作用机制：
（1）介导T细胞凋亡。 （2）抑制IL-2的分泌，抑制IL-2R基因的表达，控制细胞周期的发
展，使细胞周期停滞在G0/G1期，不向S期发展。
γ
（2）抑制抗肿瘤免疫 Treg是体内免疫抑制性细胞，根据ICOS分子的表达，可将Treg分为 以下两组细胞：
FOXP3+ICOS+ Treg细胞：通过IL-10、TGF-β抑制CD4+T 细胞增殖
FOXP3+ICOS- Treg细胞：仅通过TGF-β发挥功能
ICOS/ ICOS-L在免疫过程中有着双重作用 ，既可调节Th1、 Th2的免疫 应答，促进B细胞增殖、分化，进而形成效应细胞，同时也增强CTL和NK 的杀伤作用。但它还有免疫抑制作用，特别是在肿瘤微环境中，高表达 ICOS 的Treg细胞具有更强的免疫作用。
共刺激分子功能
共刺激分子功能共刺激分子功能概述共刺激分子（co-stimulatory molecules）是一类参与T细胞活化、增殖和分化的膜表面蛋白，它们通过与T细胞表面的配体结合，提供第二信号，促进T细胞免疫应答。
共刺激分子包括CD28、CTLA-4、PD-1、ICOS等。
在免疫应答过程中，共刺激分子发挥重要作用，调节T细胞的活化程度和功能，影响免疫应答的强度和持久性。
CD28CD28是最早被发现的共刺激分子之一，它是一种单链型膜表面受体，在T细胞表面广泛表达。
CD28与B7-1（CD80）和B7-2（CD86）是其主要配体。
当T细胞受到抗原诱导活化时，CD28与B7-1/B7-2结合产生第二信号，促进T细胞增殖和分化，并增强IL-2的产生。
此外，CD28还能通过PI3K/Akt信号通路促进抗原特异性记忆性T细胞的生成。
CTLA-4CTLA-4是一种单链型膜表面受体，也是CD28家族成员之一。
CTLA-4与B7-1/B7-2的亲和力比CD28高，能够竞争性地结合B7-1/B7-2，从而抑制T细胞活化。
CTLA-4在调节免疫应答、维持免疫平衡方面发挥重要作用。
近年来的研究表明，CTLA-4在肿瘤免疫治疗中也有潜在应用价值。
PD-1PD-1是一种单链型膜表面受体，主要表达于T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞表面。
PD-1的配体包括PD-L1和PD-L2。
当PD-L1或PD-L2与PD-1结合时，会抑制T细胞活化，并诱导T细胞凋亡或功能耗竭。
这种机制被广泛应用于肿瘤治疗中，通过抑制PD-1/PD-L1信号通路来增强肿瘤特异性T细胞的活性。
ICOSICOS是一种单链型膜表面受体，在激活的T细胞、B细胞和树突状细胞等免疫细胞表面广泛表达。
ICOS的配体为ICOSL，主要表达于树突状细胞、B细胞和单核细胞等免疫细胞表面。
ICOS与ICOSL结合后，能够促进T细胞增殖、分化和产生多种效应分子，如IL-4、IL-10等。
协同刺激分子CD28／CTLA-4：B7在胃癌患者中的表达及临床意义
律 洁 田 玉峰 苏 兆花
【 要 】 目的 研 究 胃癌 患 者 外 周 血 共 刺 激 分 子 Ｃ ２ 摘 Ｄ ８和 细 胞 毒 性 Ｔ 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 一 ４ （ ＴＩ ，ＩＩ ２及 Ｂ Ｃ ４ Ｃ）５ ） Ａ ７分 子 的 表 达 水 平 ， 以探 讨 胃癌 患 者 共 刺 激 通 路 是 否异 常 以 及在 胃癌 发 病 机 制 中 的作 用 。方 法 用 流 式 细 胞 仪 检 测 ５ ６例 胃癌 患 者 外 周 血 淋 巴 细 胞 表 面 的 Ｃ ２ 、 Ｄ ５ 、 Ｄ 、 Ｄ ８ Ｃ １ ２ Ｃ ３ Ｃ ４ Ｃ ８及 Ｂ Ｄ 、Ｄ ７分 子 的 表 达 ， 与 健 康 对 照 组 及 胃 良性 肿 瘤 组 作 比 较 。 结 果 胃 癌 患 者 外 周 血 中 并 Ｃ ３ 、 Ｄ１ 、 Ｄ Ｃ ８ 、 ７１Ｃ ８ ） Ｂ ～ Ｃ ８ ） 表达 水平 及 Ｃ ４ Ｃ ８ Ｄ Ｃ ，。Ｃ ３ Ｄ２ Ｂ （ Ｄ ０ 、 ７２（ Ｄ ６ 的 。 Ｄ ／ Ｄ 低 于 健 康 对 照组 及 良性 肿 瘤 组 ， Ｄ 、 Ｄ ５ 和 Ｃ ８ Ｃ ３ Ｃ １２ Ｄ 水 平 显 著 增 高 。 结 论 胃癌 患 者 外 周 血 淋 巴细 胞 低 表 达 Ｃ ２ Ｄ８ 和 Ｂ 分子 ， 表达 Ｃ 一 子 ， ７ 高 ＴＩ ４分 Ａ 导致 ｒ胃癌 患者 Ｂ ： Ｄ ８ Ｃ Ｉ ７ Ｃ ２ ／ Ｔ ４共 刺 激 通 路 异 常 ， 响 了 Ｔ细 Ａ 影
国 际检验 医学杂 志 ２ ０ ０ ８年 １ ２月第 ２ 卷 第 １ 期 ９ ２
Ｉ ｔ ａ ｄ Ａ ｇ ｓ ２０ ， １ ９Ｎｏ １ ｎ Ｌ ｂＭｃ ， ｕ ｕｔ ０ ８ＶＯ６
・
论 著
・
协 同刺激 分 子 Ｃ ８ Ｃ Ａ－ ７在 胃癌 Ｄ２ ／ ＴＬ ４ Ｂ 患 者 中 的表 达 及 临床 意 义
B7CD28家族分子的免疫调节功能及临床应用文献综述
参考文献
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膜糖蛋白，属免疫球蛋白超家族（Ｉｇｏｒ）成员，以寡聚体形式 表达于大多数抗原递呈细胞（ＡＰＣ）表面，如树突状细胞 （ＤＣ）、活化的Ｔ细胞、Ｂ细胞以及巨噬细胞等，由膜外区、跨 膜区及胞内区三部分组成。ＣＤＳ０由一个１４９１ｂｐ的基因所
挥关键性作用。而Ｔ细胞的活化需要两个不同的信号：①Ｔ
淋巴细胞表面的ＴＣＲ—ＣＤ３复合体与抗原提呈细胞（ＡＰＣ）上
的效应细胞因子，活化后的Ｔ细胞ＣＴＬＡ一４表达上调，与肼
万方数据
．——５７７－－——
分子结合，启动负性调节信号，抑制Ｔ细胞的增殖与分化。 ｌｒ７一Ｈ１是Ｂ７家族中新成员，可与ＰＤ—ｌ结合传递负性共 刺激信号，并被认为参与外周免疫耐受，在移植免疫中可能 发挥重要作用ⅢＪ。 目前在移植领域治疗免疫排斥，诱导免疫耐受主要通过 抑制Ｔ细胞的增殖和分化，近年来阻断正性共刺激分子通
个免疫球蛋白Ｖ样结构域和—个ｃ样结构域，胞膜外区还有 ８个潜在的糖基化点ｍ】。ＣＩ）８６由一个１１２０ｂｐ的基因所编
码，由３０６个氨基酸构成，其中胞外区２２０个氨基酸，跨膜区 ２３个氨基酸，胞内区６０个氨基酸，胞外亦含有两个Ｉｇ样功 能区，含有８个潜在的Ｎ连接糖基化位点。ＣＤ８０和ＣＤ８６的 氨基酸序列在总体上有２５％相同，而胞内区的同源性仅为
急眭冠脉综合征患者共刺激分子PD-1、CD28的表达变化分析
［ ｙｗｏ ｄ］ ｃ ｔ ｏｏ ａｙｓｎ ｒｍ Ａ ｓ； ｏ ｓｉ ｌｔｒ ｍｏｅｕｅ Ｐｏ ａ ｍｅ ｅｔ－ Ｐ — ）Ｃ ８ Ａｈ ｒｓｌｒｓｓ Ｋｅ ｒ ｓ Ａ ｕｅｃｒｎｒ ｙ ｄｏ ｅ（ｃ ）Ｃ — ｔ ａ ｙ ｌｃ ｌ； ｒｇｍ ｍｕ ｏ ｒ ｄｄ ａｈ １（Ｄ １ Ｄ２ ； ｔｅ ｅｅ ｉ ； ｏ ｏ 急 性冠 脉 综 合 征 （ Ｃ ） 在 冠 状 动 脉 粥 样 硬 化 斑 块 破 Ａ Ｓ是
【 键 词 】 性 冠 脉 综 合 征 ； 刺 激 分 子 ； 序 性 细 胞 死 亡 因 子 －１ Ｃ ８ 动 脉 粥 样 硬 化 关 急 共 程 ； Ｄ２ ；
【 中图分类 号１Ｒ ４ ． ５ ３５
【 文献 标识 码】Ｂ
［ 文章 编 号】１ ７ — ７ １ ２ １ １ — ０ ８ ０ ６ ３ ９ ０ （ ０ ２）８ ０ ５ — ３
ｓｇ ｉｃ ｎｌ ｎ ｒ ａｅ ｎ ＡＣＳ ｐ ｔ ｎｓ ｕ ｇ ｓｉ ｇ ｈ ｔ ｉ ｉｎｆ ａ ｔｙ ｉｃｅ ｓ ｓ ｉ ｉ ａｉ ｔ，ｓ ｇ ｅ ｔ ｔａ ｍｍｕ ｅ ｐ ｒ ｒ ａｉｎ ｏ ｌｍｐ ｏ ｙｅ ｏ— ｔｍｕ ａｏ ｙ ｐ ｔｗａ ｅ ｎ ｎ ｅ ｕ ｂ ｔ ｆＴ ｙ ｈ ｅ ｔｓ ｃ ｓｉ ｌｔｒ ａｈ ｙ ｔ ｏ ｍｉｈ ｆｅ ｔｔ ｅｄ ｖ ｌｐ ｎ ｆａｈ ｒ ｓｌｒｓｓ ｇ ｔａｆｃ ｈ ｅ ｅｏ ｍｅ ｔｏ ｔｅ ｏｃｅ ｉ． ｏ
共刺激分子B7—CD28在肿瘤免疫研究中的进展
共刺激分子B7—CD28在肿瘤免疫研究中的进展作者：杨露等来源：《中国实用医药》2014年第11期【摘要】抗肿瘤免疫以细胞免疫为主，共刺激分子发挥了相当重要的作用。
B7-CD28是激发机体抗肿瘤免疫应答的共刺激信号，由于肿瘤细胞缺乏B7分子的表达，机体抗肿瘤作用显著降低。
转基因治疗后，可以使机体重新获得对肿瘤的主动免疫应答能力。
【关键词】共刺激分子；B7-CD28；肿瘤免疫；基因治疗【Abstract】 Costimulatory molecules play a vital role of cell-mediated immunity， which is main component of anti-tumor immunity. As one kind of costimulatory molecules， B7-CD28 is to stimulate anti-tumor immune response. Due to lack of expression of B7-CD28 molecules in tumor cells， the body’s anti-tumor effect was significantly reduced. Then the body would regain active immune response capability after gene therapy re-expressed B7-CD28 in tumor cells.【Key words】 Costimulatory molecules； B7-CD28；Tumor immunity； Gene therapy在特异性T细胞激活过程中，需要T细胞受体传导抗原特异性信号，还需要非特异性共刺激信号辅助[1]。
T细胞表面抗原CD28是重要的共刺激分子，与其配体B7（B7-1或B7-2 ）结合可刺激T细胞增殖和IL-2转录。
共刺激分子名词解释
共刺激分子名词解释
嘿，你知道啥是共刺激分子不？共刺激分子啊，就好比是一场比赛
中的啦啦队！你想想看，运动员在场上拼搏，要是没有啦啦队在旁边
加油助威，那得多没劲儿呀！共刺激分子就是这样的存在，它能让免
疫细胞这个“运动员”更有活力地去战斗！
比如说，CD28 就是一个很重要的共刺激分子。
当 T 细胞这个“战士”要去对抗病原体的时候，CD28 就像是给它打了一针鸡血，让它更勇猛、更积极地投入战斗。
这就好比你要去爬山，有人在旁边一直给你鼓励，你是不是就更有劲儿往上爬啦？
还有 4-1BB 呢，它也能给免疫细胞带来额外的动力。
就好像你在跑
步累得不行的时候，突然有人给你递过来一瓶功能饮料，让你瞬间又
充满了能量。
共刺激分子可不是只有这几个哦，还有很多很多呢！它们在免疫系
统中发挥着至关重要的作用。
没有它们，免疫系统可能就没办法那么
高效地工作啦。
哎呀，你说这共刺激分子是不是很神奇？它们就像是免疫系统里的
秘密武器，默默地帮助我们的身体抵御各种疾病。
你现在是不是对共
刺激分子有了更清楚的认识啦？反正我觉得它们真的太重要啦！
我的观点就是：共刺激分子是免疫系统中不可或缺的一部分，它们的作用非常关键，我们应该好好了解它们，这样才能更好地理解我们的身体是如何对抗疾病的。
共刺激分子靶点
共刺激分子靶点
共刺激分子靶点是指在免疫反应中起到关键作用的分子，它们可以通过与T细胞受体（TCR）或共刺激受体（如CD28或CTLA-4）结合来调节T细胞的激活和功能。
近年来，共刺激分子靶点在肿瘤治疗和自身免疫性疾病治疗中受到广泛关注。
其中，PD-1和CTLA-4是最为广泛研究和应用的共刺激分子靶点。
PD-1的结合配体PD-L1和PD-L2在多种肿瘤细胞和免疫细胞中表达，通过与PD-1结合抑制T细胞的活性，从而逃避免疫监视。
而CTLA-4则是T细胞激活过程中的负向调节分子，通过与B7分子竞争性结合，抑制T细胞的激活和扩增。
除了PD-1和CTLA-4，近年来还出现了许多新的共刺激分子靶点，如TIM-3、LAG-3、TIGIT等。
这些分子的研究和应用有望为肿瘤和自身免疫性疾病治疗带来新的突破。
总之，共刺激分子靶点是当前免疫治疗的热门研究方向，它们的研究和应用将不断推动免疫治疗的发展，为人类健康事业做出贡献。
- 1 -。
文献翻译译文 PPT课件
2.2.在治疗肿瘤和免疫逃逸中的角色
• 一些证据支持在阻碍素阻碍抑制通道时，有效地影响抗肿 瘤T细胞免疫反应。 首先，在CTLs抗肿瘤特异性抗原和大比列来自不同肿瘤的 TILs（黑色素瘤，前列腺..)的外周上调PD-1。这种增强 PD-1表达的形式可能与在黑色素瘤中CD8+TILs无免疫效 应或消极的免疫效应以及效应器功能（降低细胞因子表达） 损伤相关。这些发现表明，肿瘤免疫微环境可以在TILs中 导致上调PD-1而损伤抗肿瘤免疫反应。 第二，一个TA特异性T细胞高度功能障碍性细胞亚群在外 周和肿瘤部位呈现出共同上调PD-1和另外一种共抑制分 子，T细胞免疫球蛋白和TIM-3的表达。阻断PD-1和TIM-3 分子的通道表现为在晚期黑色素瘤患者中协同增加TA特 异性CD8+T细胞的数量和增强其免疫功能，在动物中诱导 肿瘤的消退。
2.PD1
2.1.表达功能
• PD-1是属于免疫调节受体CD28超家族的抑制性受体。虽 然CTLA-4只在T细胞中表达，而PD-1在许多非T淋巴细胞 激活亚群里包括B细胞和自然杀伤性细胞广泛表达普并被 诱导降低它们的细胞因子活性。PD-1通过与其配体PD-L1 （也称为B7-H1和CD274)和PD-L2(也称为B7-DC和 CD273）结合传递负性调节信息，抑制T细胞的功能（增 值，细胞因子释放，靶细胞裂解）。最近，一个意外的 PDL1与CD80之间联系已经被证实，由此CD80在T细胞中 的表达作为潜在的受体在PDL1参与传递抑制信号时。 PD-1和其配体在抗肿瘤反应中的重要性已经在小鼠模型 中得到证实。事实上，PD-1缺陷老鼠表现为增强抗肿瘤T 细胞的反应在固体肿瘤和造血器官肿瘤包括黑色素瘤，这 些老鼠可以存活很长，并且肿瘤可以消退。阻断PD1/PD-L1的通道可以延迟肿瘤的发展。
重症肌无力外周血单个核细胞CD28-B7共刺激通路相关分子的表达
重症肌无力外周血单个核细胞CD28-B7共刺激通路相关分子的表达韩钊;郑荣远;刘红雨;沈志坚;叶好好;张旭;夏君慧【期刊名称】《中国免疫学杂志》【年(卷),期】2002(018)010【摘要】目的:探讨重症肌无力(MG)患者CD28-B7共刺激信号通路相关分子的表达及其与MG发病的关系.方法:用流式细胞仪检测18例MG患者和16例健康对照者外周血CD28、CTLA4、B7.1、B7.2分子在CD4+T细胞和CD8+T细胞表面的表达.结果:MG组外周血CD28、CTLA4、B7.1、B7.2分子的表达均增强,其中CD28+细胞的增多主要表现在CD4+T细胞亚群,CT-LA4的表达增强主要在CD8+T细胞,B7.1和B7.2分子在CD4+或CD8+T细胞的表达,MG组与对照组无差别.结论:MG的发病与CD28共刺激通路的活化密切相关,检测外周血CD28共刺激相关分子的表达可反映MG患者的免疫反应状态,有助于临床诊断和用药.【总页数】3页(P717-719)【作者】韩钊;郑荣远;刘红雨;沈志坚;叶好好;张旭;夏君慧【作者单位】温州医学院第一医院神经科,温州,325000;温州医学院第一医院神经科,温州,325000;温州医院附一院医学科学研究所,温州,325000;温州医院附一院医学科学研究所,温州,325000;温州医院附一院神经免疫室,温州,325000;温州医学院第一医院神经科,温州,325000;温州医学院第一医院神经科,温州,325000【正文语种】中文【中图分类】R746.1【相关文献】1.HBV 慢性患者外周血单个核细胞CD28／B7家族共刺激分子mRNA 表达及其意义 [J], 王琳;赵春楠;史进方;彭群新;顾国浩2.肺癌患者外周血单个核细胞CD28/B7家族共刺激分子mRNA表达的初步研究[J], 赵春楠;史进方;周志英;沈怡敏;蒋敏;彭群新;王琳;顾国浩3.CD28-B7共刺激通路对外周血单个核细胞移植治疗重症肌无力的作用★ [J], 刘红艳;郭静明;王海燕;叶松;冉昌丽4.CD28-B7共刺激通路对外周血单个核细胞移植治疗重症肌无力的作用 [J], 刘红艳;郭静明;王海燕;叶松;冉昌丽5.慢性乙型肝炎患者外周血单个核细胞共刺激分子和FOXP3 mRNA表达的研究[J], 费凌霞;吴诗品;孙保东;陈洪涛因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
BTLA在T细胞上的表达和功能
BTLA 在T细胞上的表达和功能作者：王月颖,王雪峰, 张学光, 顾宗江【摘要】目的: 研究BTLA（B and T lymphocyte attenuator）在T细胞上的表达和功能。
方法: 分离纯化人外周血T细胞, 流式细胞术检测BTLA在不同T细胞亚群上的表达。
进一步用CD3抗体分别和游离、包被以及抗Fc段二抗交联的BTLA激发单克隆抗体（mAb）或HVEM Fc融合蛋白共同刺激T细胞活化, MTT检测细胞增殖。
结果: BTLA组成性表达于CD3+、 CD4+和CD8+T细胞表面。
游离的BTLA mAb 和HVEM Fc融合蛋白均不能抑制CD3刺激的T细胞增殖, 然而包被和交联后的BTLA mAb和HVEM Fc融合蛋白则能够明显抑制T细胞增殖。
结论: BTLA的活化能显著抑制CD3抗体所活化的T细胞的增殖。
【关键词】 BTLA; 共刺激分子; 抑制; T细胞T细胞的活化依赖于双信号的共同刺激。
T细胞受体（TCR）识别抗原提呈细胞（APC）上抗原肽MHC复合体, 启动了T细胞活化的第一信号; APC上共刺激分子与T细胞膜上相应受体结合则提供了T 细胞活化的第二信号。
第二信号既包括增强T细胞反应的正性信号, 也包括抑制T细胞反应的负性信号。
CD28是促进T细胞初始活化的重要共刺激分子, 能够增进IL2的合成, 维持T细胞反应; 与之相反, CTLA4抑制T细胞活化, 然而, 它们都与表达在APC表面的B71和B72结合［1］。
CD28家族另外一个刺激分子ICOS与B7h结合, 增强效应T 细胞的反应［2］。
PD1是继CTLA4之后发现的负性共刺激分子, 具有两个配体PDL1和 PDL2［3］。
BTLA（B and Tlymphocyte attenuator）是CD28家族新近发现的负性共刺激分子［4］。
BTLA-/- T细胞对CD3mAb 刺激的增殖较野生型T细胞更敏感［5］。
与其他家族成员不同, BTLA 的配体不属于B7家族成员, 而是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的HVEM［6］。
btla靶点机理
btla靶点机理摘要：1.BTLA 简介2.BTLA 的作用机制3.BTLA 的应用领域正文：【BTLA 简介】BTLA（B-cell lymphoma 6 protein tyrosine phosphatase, alpha isoform）是一种属于免疫调节领域的蛋白质，属于B7 家族成员之一。
BTLA 主要表达在活化的CD4+和CD8+T 细胞、NK 细胞及部分B 细胞上，通过其胞外免疫受体结构域与抗原递呈细胞（APC）上的配体结合，对T 细胞活化起到负调控作用。
【BTLA 的作用机制】BTLA 的作用机制主要通过以下三个方面体现：1.BTLA 与APC 上的配体结合，抑制T 细胞受体（TCR）信号通路。
BTLA 结合到APC 上的配体后，可以阻止TCR 与APC 的相互作用，从而降低TCR 信号的强度，抑制T 细胞的活化。
2.BTLA 通过其胞内磷酸酯酸酯酶活性，降解PI3K 信号通路中的重要成分。
BTLA 具有磷酸酯酸酯酶活性，可以水解PI3K 信号通路中的磷酸肌醇酯，从而抑制PI3K 信号通路的活化，降低T 细胞活化水平。
3.BTLA 与PD-1 协同作用，增强对T 细胞活化的抑制效果。
BTLA 与PD-1 在T 细胞上的表达具有一定程度的重叠，两者结合APC 上的配体后，可以通过相互作用，增强对T 细胞活化的抑制效果。
【BTLA 的应用领域】BTLA 作为一个重要的免疫调节分子，在多种疾病的治疗中具有广泛的应用前景。
目前，针对BTLA 的研究主要集中在以下几个方面：1.肿瘤免疫治疗。
BTLA 在肿瘤微环境中高度表达，通过抑制T 细胞活化，促进肿瘤生长。
因此，针对BTLA 的抑制剂可作为一种新型抗肿瘤治疗方法。
2.自身免疫性疾病。
BTLA 在自身免疫性疾病患者的病变组织中表达升高，提示BTLA 可能参与疾病的发生发展。
因此，研究BTLA 的作用及调控机制，有助于揭示自身免疫性疾病的病因，为治疗提供新的靶点。
HBV 慢性患者外周血单个核细胞CD28／B7家族共刺激分子mRNA 表达及其意义
HBV 慢性患者外周血单个核细胞CD28／B7家族共刺激分子mRNA 表达及其意义王琳;赵春楠;史进方;彭群新;顾国浩【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2014(43)2【摘要】Objective To analyze and evaluate the expression and significance of costimulatory molecules CD 28 ,CTLA-4 ,CD86 , CD80 mRNA in peripheral blood mononuclear cells of the patients with HBV chronic change .Methods The levels of costimulatory molecules CD28 ,CTLA-4 ,CD86 ,CD80 mRNA in peripheral blood mononuclear cells were detected in 24 cases of chronic hepatitis B (CHB) ,24 cases of liver cirrhosis(LC) ,28 cases of hepatocellular cancer(HCC) and 30 normal control(NC) subjects by real time quantitative PCR .Results Compared with the NCgroup ,costimulatory molecule CD28 mRNA level in the CHB group was signifi-cantly decreased(t= -2 .11 ,P<0 .05);CTLA-4 mRNA level in different diseases groups was decreased to different degrees :the CHB group(t= -2 .52 ,P<0 .05) ,the LC group(t= -2 .11 ,P<0 .05) and the HCC group(t= -2 .56 ,P<0 .05);CD86 mRNA level in different diseases groups was decreased to different degrees too :the CHB group(t= -3 .68 ,P<0 .01) ,the LC group(t= -2 .99 ,P<0 .01) and the HCC group(t= -4 .42 ,P<0 .01);CD28/CTLA-4 mRNA level was significantly increased in the HCC group(t= 2 .12 ,P< 0 .05);CD80/CD86 mRNA level was significantlyincreased to different degrees with the progress of HBV chronicchange:the CHB group(t=2 .10 ,P<0 .05) ,the LC group(t=2 .59 ,P<0 .05) and the HCC group(t=3 .74 ,P<0 .01) . Conclusion The expression abnormality of CD28/B7 family costimulatory molecules mRNA in HBV infectious patients may be closely related with the immune dysfunctionand the development and progression of the chronic change .%目的：探讨乙型肝炎病毒（HBV）慢性化病变患者外周血单个核细胞共刺激分子CD28、CTLA-4及其配体CD80、CD86 mRNA的表达及其意义。
【两篇Science同时报道】PD-1靶向治疗依赖于CD28B7共刺激通路
【两篇Science同时报道】PD-1靶向治疗依赖于CD28B7共刺激通路【两篇Science同时报道】PD-1靶向治疗依赖于CD28B7共刺激通路订阅号APExBIO今日，Science刊登了两篇名为“T cell costimula tory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition”和“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”的文章，研究发现，程序性细胞死亡-1（PD-1）的靶向治疗依赖于T细胞共刺激受体CD28。
PD-1靶向治疗已经成为治疗某些肿瘤的一个突破，可以使T细胞恢复活力，发挥抗癌免疫反应。
众所周知，PD-1抑制T细胞受体（TCR）信号传导。
然而，Hui等人发现，TCR共刺激受体CD28是PD-1信号传导的主要靶标。
与此同时，Kamphorst等人发现，CD28是PD-1治疗有效杀死癌细胞和消除小鼠慢性病毒感染所必需的。
响应PD-1治疗的肺癌患者具有更多的CD28 + T细胞，这表明CD28可预测治疗反应。
在“T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1–mediated inhibition” 文章中指出，程序性细胞死亡-1（PD-1）是共抑制性受体，可以抑制T细胞的活化，是重要的癌症免疫治疗靶点。
当被其配体PD-L1活化后，PD-1可以抑制T细胞受体信号（TCR）。
通过在生化重建系统中滴定PD-1信号，发现共受体CD28代替TCR成为PD-1募集的Shp2磷酸酶去磷酸化的优选靶标。
同时也发现，在完整的细胞体系中，CD28，而非TCR，在PD-L1引起的PD-1活化中被优先去磷酸化。
这些结果表明，PD-1主要通过灭活CD28信号来抑制T细胞的功能，表明共刺激通路在调节效应T细胞的功能中起重要作用，并对抗PD-L1/PD-1治疗做出响应。
【课外阅读】DNA复制的新发现
DNA复制的新发现激活Clb-Cdc28蛋白激酶可以起始DNA复制（S），并且通过作用于三个目标分子（ORC，Cdc6和Mcm2-7）从而防止第二轮复制的发生。
有丝分裂期（M）之后激酶的失活可以带来新一轮的复制。
生物通编译：当细胞分裂时，自然要求对此严格控制。
一个正在分裂的细胞必须对DNA复制进行严格控制，从而确保每个子代细胞获得确切一个拷贝的DNA。
事实上，这种控制和遗传稳定性的失败会导致细胞死亡或者甚至导致癌症的发生。
尽管十年前细胞生物学家就鉴定了保证DNA复制只发生一次的蛋白质，但是他们不知道这种蛋白质是如何发挥功能的。
现在这个谜的部分谜底已经揭开。
在6月28日出版的Nature上，一个由加州大学旧金山分校的Joachim Li领导的研究组报告说，在一个主控协调因子——名为Clb-Cdc28的蛋白激酶的控制下三个独立的途径，必须协同工作以防止第二轮DNA合成在细胞分裂之前发生。
目前的发现是过去5年工作的结果，表明Clb-Cdc28在控制DNA复制方面发挥双重功能。
当细胞分裂开始时，一组名为前复制复合物（pre-RC）的蛋白质聚集到DNA合成开始的众多复制起始位点的每一个上。
一旦组装完成，pre-RCs做好准备起始DNA复制，但是在细胞突然激活Clb-Cdc28激酶之前不会开始复制工作。
这时候这种酶表现出其多能性。
组装的pre-RCs首先激发复制的发生，但是一旦它们离开了复制起始位点，就抑制了新的pre-RCs的组装，后者可以重新起始DNA的合成。
结果，Clb-Cdc28只激起一轮复制。
然后一旦细胞分裂，Clb-Cdc28失活，新的pre-RCs可以组装起来进入下一轮的细胞分裂。
尽管Clb-Cdc28如何防止重新起始复制的细节目前还不清楚，但是研究者们在过去的几年里发现了几个防止组装的可能的目标分子。
作为一个激酶，Clb-Cdc28具有将磷酸基团加到其它蛋白质上的功能。
被磷酸化的蛋白质中包括三个pre-RC成员。