液相色谱-质谱法测定血清中左乙拉西坦含量

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高效液相色谱法测定吡拉西坦片的含量

高效液相色谱法测定吡拉西坦片的含量俞信真【摘要】目的:探讨灵敏、准确测定吡拉西坦片含量的方法.方法:采用Alltima C8柱(250.0 mm×4.6 mm,5 μm),以甲醇-水(50∶50)为流动相,流速1.0 mL*min-1,检测波长210 nm.结果:吡拉西坦的线性范围为25～150 mg*L-1,r＝1.000,平均回收率99.7%,RSD＝0.37%(n＝9).结论:该方法灵敏、准确,可作为吡拉西坦片含量测定的方法.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2003(022)008【总页数】2页(P572-573)【关键词】吡拉西坦;高效液相色谱法;含量测定【作者】俞信真【作者单位】浙江省绍兴市药品检验所,312000【正文语种】中文【中图分类】医药卫生•572· 青藤碱对照品 25.0mg 于 100 mL 量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，得250 mg• L-1 的青藤碱标准液。

精密称取氯霉素对照品 20.0 mg 于 100 mL 量瓶中，以甲醇溶解并稀释至刻度，得200 mg· L1 的内标液。

精密量取青藤碱标准液 0.5, 1.0, 2.0, 3.0, 4.6了5.0mL 于 50 mL 量瓶中，精密加入内标液 2.5 mL，加甲醇至刻度，取20 µL 进样，记录峰面积。

以青藤碱峰面积与内标峰面积比（ S ）对浓度（ C ）回归，得标准曲线方程： S = -0.026 09 +0.06919C( r = 0.999 9 ），线性范围为2.5~ 25.0 mg•L1 。

2.4.3回收率测定按处方比例配成空白基质，精密加人不同量的青藤碱，混合均匀，称取 0.5 g 于 100 mL量瓶中，用适量甲醇振摇，超声提取 30 min ，使青藤碱溶解，过滤，取续滤液 5.0 mL 于50 mL 量瓶中，加入内标2.5mL，加甲醇至刻度，冰箱放置 4 h ，取出迅速用微孔滤膜过滤，取滤液20 µL 进样，记录峰面积，计算回收率。

三种药物血药浓度的高效液相色谱方法-分析化学论文-化学论文

三种药物血药浓度的高效液相色谱方法-分析化学论文-化学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——癫痫是一种反复发作的神经系统疾病，需长期用药才能控制发病，有的患者甚至需要终身用药。

苯巴比妥（PB）、苯妥英钠（PH）和卡马西平（CBZ）是临床常用的抗癫痫药物，广泛应用于儿童患者。

PB 主要用于癫痫大发作及癫痫持续状态，PH 是治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药物，CBZ 是治疗单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一[1].这三种药物治疗指数低、安全范围窄、个体差异大，使用不当易致疗效不佳或严重不良反应。

因其血药浓度与疗效和毒性关系密切，故监测其血药浓度可提高临床用药的有效性和安全性。

本研究以艾司唑仑为内标，建立了同时测定PB、PH、CBZ 三种药物血药浓度的高效液相色谱（HPLC）方法，现报道如下。

1 仪器和试药。

1. 1 仪器。

Agilent1260 高效液相色谱仪（G1314F 紫外检测器，Chemstation 工作站）; AUW220D 电子天平（日本岛津）;TG16-W 微量高速离心机（长沙湘仪离心机仪器有限公司）; WH-2 微量旋涡混合仪（上海沪西分析仪器厂）.1. 2 试药。

PB 对照品（171222-201201 ）、PH 对照品（100210-201110）、CBZ 对照品（100142-201105）、艾司唑仑对照品（171219-201112）均购自中国药品生物制品检定所（供含量测定用）.甲醇为色谱纯，乙酸乙酯为分析纯，水为二重纯化水。

2 方法和结果。

2. 1 色谱条件。

色谱柱Hypersil ODS2（150 mm4. 6 mm,5 m）,检测波长240 nm,柱温25 ℃，流速0. 9 mL/min,进样量10 L,流动相甲醇-水（54 ℃ 46）.以内标法定量。

2. 2 对照品溶液配制。

精密称取PB 对照品13. 03 mg 于25 mL 容量瓶中，用甲醇溶解并定容，得浓度为0. 521 2 mg/mL 的PB 对照品溶液，取2 mL 于25 mL 容量瓶中，再用甲醇定容，得浓度为41. 70 g/mL 的PB 对照品溶液。

左乙拉西坦治疗药物监测的研究进展

·综述·左乙拉西坦治疗药物监测的研究进展Δ高畅1，2＊，倪斌1，陈芳辉1，郭春钰1，魏桂林1 #（1.赣南医学院第一附属医院药学部，江西赣州　341001；2.赣州市儿童白血病肿瘤免疫治疗药物研发重点实验室，江西赣州　341000）中图分类号 R971+.6；R969文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0251-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.23摘要左乙拉西坦（LEV）是第二代广谱抗癫痫药物，具有起效快、半衰期短、疗效确切、耐受性好、药物相互作用少等优点。

为提高LEV的临床效果，减少不良反应的发生，应对儿童、妊娠期妇女、老年人、肾功能不全等特殊人群予以治疗药物监测（TDM）。

临床上LEV监测样本常选择血浆或血清，监测方法多选择免疫分析法或色谱分析法。

LEV的有效浓度范围目前尚无统一意见，血药浓度与不良反应的相关性也不明确。

影响LEV血药浓度的因素主要有年龄、妊娠及患者用药依从性等。

如何解读TDM结果并根据结果调整给药剂量是今后工作的重点。

关键词左乙拉西坦；治疗药物监测；合理用药；血药浓度Research progress in therapy drug monitoring of levetiracetamGAO　Chang1，2，NI　Bin1，CHEN　Fanghui1，GUO　Chunyu1，WEI　Guilin1（1. Dept. of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Jiangxi Ganzhou 341001，China；2. Ganzhou Key Laboratory of Immunotherapeutic Drugs Developing for Childhood Leukemia， Jiangxi Ganzhou 341000， China）ABSTRACT Levetiracetam （LEV）is the second generation of broad-spectrum anti-epileptic drug. LEV has the advantages of rapid absorption， short half-life， precise efficacy， good tolerance and few drug interactions. In order to improve the clinical efficacy of LEV，and reduce the occurrence of adverse reactions，children，pregnant women，the elderly，and patients with renal insufficiency should receive therapeutic drug monitoring （TDM）. Clinically，the samples are usually plasma or serum，and the TDM methods are mostly immunoassay or chromatography. There is currently no consensus on the effective concentration range of LEV，and the correlation between plasma concentration and adverse reactions is also unclear. The main factors affecting LEV plasma concentration include age， pregnancy， and patient compliance. How to interpret TDM results and adjust dosage based on the results will be the focus of future work.KEYWORDS levetiracetam； therapeutic drug monitoring； rational drug use； plasma concentration左乙拉西坦（levetiracetam，LEV）是比利时优时比制药公司研发的一种吡咯烷酮衍生物，与吡拉西坦有类似结构，化学名为（S）-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，是第二代广谱抗癫痫药物（anti-epileptic drug，AED），临床多用于癫痫部分发作和全面强直阵挛性发作以及肌阵挛发作的治疗[1]。

左乙拉西坦片仿制药与原研药溶出度一致性评价

多的抗癫痫药物⑵。仿制药与原研药的质量差异主要采用溶出度试验评价,通过在体外模拟口服固体制剂在胃肠道的溶出，以评价口服固体制剂的内在质量。而多种溶出介质下测定的溶出曲线可有效反映药物在体内的释放过程，本研究中比较并分析了左乙拉西坦片仿制药
与原研药在4种不同溶出介质中的溶出曲线，为评价仿
制药质量和疗效的一致性提供参考13 现报道如下。 1仪器与试药
匀，作为左乙拉西坦对照品贮备液,分别精密量取对照
品贮备液 0- 2,0. 6,1. 0,1. 2,1-8 mL,置 10 mL 容量瓶中，磷酸盐缓冲液和水4种溶出介质稀释至刻度，摇匀，按 2.1项下色谱条件进样测定。以左乙拉西坦对照品的质量浓度（X,mg/mL）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标绘制
首先采用《美国药典》（USP）收载的左乙拉西坦片的溶出条件对原研药进行测定转速为50 c/mio, 3 min 时溶出量约为88%，观察溶出杯中崩解现象，原研药为溶蚀型，在50 c/min条件下在杯底静水区沉积,薄膜包衣片明显崩解偏慢，推测在50 c/min条件下可能存在过度区分。根据原国家食品药品监督管理总局发布的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则沪吆普通
1.1 仪器 Ag/ent 748DS型溶出仪、AgUent 1200型高效液相
色谱仪（美国安捷伦公司）；SaOo/us Ba 35D型天平（德国赛多利斯公司,精度为十万分之一）；AS10200BT型超声仪（美国赛默飞世尔科技公司，功率为300 W,频率为 54/66 Ho）: Mettles MP200 型 pH 计（瑞士梅特勒公司）； ZKT _ 13F型真空脱气仪（天津天大天发科技公司）。 132 试药
取左乙拉西坦对照品25 mg,精密称定，置50 mL 容量瓶中，分别用pH 1. 0盐酸溶液、pH 4. 5醋酸盐缓冲液、pH 6. 8磷酸盐缓冲液和水4种溶出介质溶解，并稀释至刻度，摇匀，制得每1 mL中约含0. 5 mg的对照品溶液。取每批样品（批号分别为35846,A302061,A30302, A170 303,A1701204）各 12 片，分别在 pH 1. 0 盐酸溶

左乙拉西坦血药浓度与剂量以及疗效分析

７・实验研究・４
Ｓｐｍｅ２１，ｏ１，ｏ７国衄ｅｔｂｒ０Ｖ１０Ｎ．ｅ２．２
左乙拉西坦血药浓度与剂量以及疗效分析
王颖慧王丽吴晔王云秀
（北京大学第一医院儿科，北京１０３）００４
【要】目的探讨左乙拉西坦（Ｅ摘ＬＶ）与其他抗癫痫药物的相互作用及对癫痫发作频率的影响、不同年龄组ＬＶ效果，分析ＬＶ血药ＥＥ
浓度与剂量疗效的关系。方法对收集的２０例进行分组，对所得的数据进行卡方检验、方差分析与相关性分析。结果各组疗效无明０病
显差异，单药ＬＶ服药剂量与血药浓度明显相关（０３，Ｐ０５，对ＬＶ血药浓度的有影响是ＬＧＣＺＰＥｒ．２＜．）＝８０ＥＴ／Ｂ／Ｂ，影响不明显的是ＴＭ／ＰＯＣＶＡ。结论ＬＶ的血药浓度与服药剂量、联合用药、患者的个体差异均有关系，在治疗的过程中需要对ＬＶ进行治疗药物监测以Ｘ／ＰＥＥ
国成人临床实验中，治疗部分性癫痫时ＬＶ果好以及不良反应少Ｅ效［］药代动力学：ＬＶ线性药代动力学，主要由肾脏排泄，６％以３－５Ｅ为６原型排除，２％为无活性代谢产物。肾功能决定其清除率。健康成７］人的半衰期为６８，６１岁儿童半衰期为５７。儿童清除率比成人￣ｈ￣２￣ｈ高３％－０４０４％［。儿童常用剂量为每天２￣０／ｇ】０５ｍｇ。起始剂量为每天ｋ１ｍ／ｇ０ｇ，最大剂量为每天６ｍｇｇｋ０／。ｋ测定ＬＶＥ血药浓度可以评估患者依从性、观察特殊状态药代动力学（肾功能异常、老人、孩子、孕妇等）］。因为其线性药代动力学

运用高效液相色谱法测定血液中4种抗癫痫药的浓度-药学论文-基础医学论文-医学论文

运用高效液相色谱法测定血液中4种抗癫痫药的浓度-药学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——PB、PHT 和CBZ 是传统的一线抗癫痫治疗药物, 由于这3 种抗癫痫药物的有效血药浓度范围较窄, 患者之间个体差异较大, 抗癫痫作用和毒性与在体内的血药浓度有很大的相关性, 需要进行血药浓度的监测和个体化给药。

LTG 是一种苯三嗪类的新型广谱抗癫痫药, 由于该药与目前常用的抗癫痫药如PHT、CBZ 等在药动学上存在相互作用, 导致个体间血药浓度差异较大, 临床使用时也需要进行血药浓度的监测和个体化给药。

高效液相色谱法同时测定血清中LTG、PB、PHT 和CBZ 浓度国内已有报道。

文献［1-3］中使用的流动相依次为甲醇-乙腈-0.1%三氟乙酸水溶液(20∶13.5∶66.5)、乙腈-磷酸盐缓冲液(30∶70)、甲醇-磷酸盐缓冲液(56∶44, V/V,pH5.5), 所用流动相多含有无机盐或酸, 在实际临床应用中操作繁琐, 不利于日常工作的开展。

本实验室采用甲醇-水(55∶45) 为流动相, 建立了更为简单、方便的高效液相色谱法,同时测定上述 4 种药物的血药浓度, 适用于医疗机构开展常见抗癫痫药物的血药浓度监测。

1仪器与试药1. 1仪器戴安P680 高效液相色谱仪, AUW120D 电子天平( 日本岛津), WH-866 旋涡混合器, TGL-16A(B) 高速离心机。

1. 2试药LTG 对照品( 中国食品药品检定研究院, 批号：100775-200401) ；PB( 中国食品药品检定研究院, 批号：1222-9602) ；PHT( 中国食品药品检定研究院, 批号：100210-201002) ；CBZ( 中国食品药品检定研究院, 批号：100142-201105) ；甲醇为色谱纯；水为重蒸水。

1. 3统计学方法采用DAS2.0 药物代谢动力学软件对数据进行回归分析。

高效液相色谱法对左乙拉西坦浓度的测定及药动学研究

ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｅｆｓｏｒａｌＬｅｖｅｔｉｒｃｅａｔａｍｗｉ山ａｓｉｎｇｌｅｄｏｓｅａｎｄｍｕｈｉｐｌｅｄｏｓｅｓｏｆｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｍｅ山０ｄｓ：３６ｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏ
ｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｉｔｈＨＰＬＣ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：ＡｎａｌｖｓｉｓｗｉｔｈＤＡＳ２．０￣ｆｔｗｒａｅ．１ｅｖｅｔｉｒｃｅａｔａｍｔａｂｌｅｔｓｓｉｎｌｇｅｄｏｓｅｎｄａｍｕｌｔｉｐｌｅｄｏｓｅｐｈａｒｍｃｏａｋｉｎｅｔｉｅ
ｂｏｄｙｍＨｓｓｉｎｄｅｘｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏ４ｇｒｏｕｐｓ．Ｏｒａｌｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍｉｓ２５０ｍｇ，５００ｍｇ，７５０ｍｇｒｅｓｐｅｃｉｖｆｄｙ．ＭｕｌｔｉｐｌｅｏｒｌａＬｅｖｅｔｉｒｃｅａｔａｍｇｒｏｕｐ
ｉｓ２５０ｍｇｔｗｏｉｔｍｅｓｅｖｅｒｙｃＩａｙ．ａｎｄｃｏｎｓｅｃｕｔｉｖｅ６ｄ．Ｓｅｒｕｍｃｏｎｃｅｎｔｒａｉｔｏｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｉｔｃ

左乙拉西坦(Levetiracetam)的合成设计分析

专利情况
1. 国家知识产权局的网站 /zljs/ 以 CAS 号检索，关键词左乙拉西坦检索，发现有 41 条记录
制备左乙拉西坦的方法 CN1802352 一种制备左乙拉西坦的方法 CN101550099 一种制备左乙拉西坦中间体的方法 CN101333180
其他文献中有以(S)-N-phenylpantolactam 为手性拆分剂。
CH3
S
浓氨水
HCl
OMe
H2N
O
1 O
N
CH3 S
NH2
O
T-1型 Raney Ni
H2O
4
H2N O
CH 3 S
NH2
O 2
C H3
浓盐酸 H2N
N H2 N
O
CH3
S HCl
NH2
TB AB/C H2Cl2 KOH/Cl(CH2)3CO
Keywords: Levetiracetam;ynthesis;ntiepileptic drug
第一章前言
1.1 作用机制
癫痫是一种脑灰质突发、局限性放电而导致神经系统功能紊乱的慢性疾病, 以突然性、暂时性、反复性发作为特点。目前常用 2 种方式治疗: ① 减轻或防止中枢病灶神经元的过度放电。② 提高正常脑组织的兴奋阈,减弱病灶兴奋扩散,防止癫痫的发作。现有的抗癫痫药多以第 2 种方式发挥作用。
H 3C
2
O OEt
分离纯化 NH
OCH3 4 O
2-OH-Py 闭环
N
O
H3C
OCH3
氨解
N
O
H3C
NH2
O
O
5 图 3.1 合成路线 1
以（S）-2-氨基丁酸为起始原料，与 SOCl2 反应生成酰氯，再与甲醇进行酯化反应，得到氨基酯。氨基酯和 4-溴丁酸乙酯进行分子间亲核取代，得到烷基单取代氨基酯（S）-4-[1-(甲氧羰基)丙基-氨基]丁酸乙酯。分离纯化化合物 4，在 2-羟基吡啶的存在下，闭环得到 5.通过氨解反应直接将酯转化为酰胺得到左乙拉西坦。

高效液相色谱法测定左乙拉西坦血药浓度

高效液相色谱法测定左乙拉西坦血药浓度周春华;张志清;何文娟;李敬?n;吴亚敏【摘要】目的建立高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)测定左乙拉西坦血药浓度的方法.方法血清样品经液-液萃取处理.色谱柱为Diamonsil C18(250×4.6mm,5μm),流动相为乙腈-0.4%磷酸溶液(20∶80,V/V),检测波长210nm,柱温35℃,流速1.0mL/min.结果左乙拉西坦的保留时间为4.3min,内标保留时间为8.4min,无干扰;线性关系良好,线性范围1~80mg/L.结论该方法简便、准确,可用于临床测定左乙拉西坦的血药浓度,指导临床合理用药.【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2014(035)002【总页数】3页(P170-172)【关键词】左乙拉西坦;血药浓度;色谱法,高压液相【作者】周春华;张志清;何文娟;李敬?n;吴亚敏【作者单位】河北医科大学第二医院药学部,河北,石家庄,050000;河北医科大学第二医院药学部,河北,石家庄,050000;河北医科大学基础医学院药理学教研室,河北,石家庄,050017;河北医科大学第二医院药学部,河北,石家庄,050000;河北医科大学基础医学院药理学教研室,河北,石家庄,050017【正文语种】中文【中图分类】R969.1左乙拉西坦(levetiracetam)是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C18H14N2O2[1-2]。

左乙拉西坦是一种新型的抗癫痫药，其结构和抗癫痫的机制与其他药物不同，主要是选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播而发挥作用，2007年引入中国，用于治疗癫痫的部分发作、原发性或继发性全身发作[3-5]。

左乙拉西坦口服几乎可以完全吸收，进食可减慢其吸收速度，但不影响其吸收程度[6]。

高效液相色谱法测定左乙拉西坦片含量的研究

高效液相色谱法测定左乙拉西坦片含量的研究
李卫平;谢亚爽
【期刊名称】《海峡药学》
【年(卷),期】2013(25)12
【摘要】目的测定左乙拉西坦片含量方法的确定.方法采用HPLC法,色谱柱:C18柱(250mm×4.6mm,5μm),流动相:庚烷磺酸钠溶液(pH值为2.8)-乙腈(23:2),流速为1.0mL·min-1,检测波长:220nm,柱温:25℃.结果左乙拉西坦片的质量浓度在0.1mg·mL-1～0.7mg·mL-1范围内与峰面积呈良好线性关系,回收率均在98%～102%范围内,RSD为0.39%,在8h内供试品溶液质量稳定.结论该检测方法准确可行,可采用其对左乙拉西坦片进行含量测定.
【总页数】3页(P84-86)
【作者】李卫平;谢亚爽
【作者单位】杭州国光药业有限公司,杭州,310018;杭州国光药业有限公司,杭州,310018
【正文语种】中文
【中图分类】R927.2
【相关文献】
1.HPLC法测定左乙拉西坦片溶出度的研究 [J], 姜建伟
2.高效液相色谱法测定人血浆中左乙拉西坦的药物浓度 [J], 蔡乐;朱英;张明华;陈静静;柴栋
3.高效液相色谱法测定左乙拉西坦片的含量 [J], 肖拥军;罗湘冀
4.高效液相色谱法测定左乙拉西坦血药浓度 [J], 周春华;张志清;何文娟;李敬?n;吴亚敏
5.高效液相色谱法测定左乙拉西坦中N-甲基苄胺含量 [J], 李吉庆;刁玲玲;王帅;杨丽玲
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824例(1495例次)左乙拉西坦血药浓度监测结果回顾性分析

824例（1495例次）左乙拉西坦血药浓度监测结果回顾性分析目的探讨患儿对血药浓度监测的依从性，评价左乙拉西坦用药的达治疗窗率以及对肾功能的影响，为临床更安全、有效、合理的使用左乙拉西坦提供依据。

方法对2014年1月～2016年1月在我院门诊或病房被诊断为癫痫，并接受左乙拉西坦血药浓度监测的患儿的资料进行回顾性分析。

结果不同监测次数组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同年龄组之间的达治疗窗率、血药浓度比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；不同监测次数之间，肌酐异常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论左乙拉西坦血药浓度个体间差异大，需提高患儿对血药浓度监测的依从性，定期进行血药浓度监测，进行个体化给药，降低不良反应，改善治疗效果。

标签：左乙拉西坦；血药浓度监测；依从性；肾功能儿童癫痫是目前小儿神经系统最常见的一种慢性疾病，国内癫痫的总体患病率为4.0‰～7.0‰，儿童的死亡率比其他人群高出5～10倍，约60%的癫痫患者起病于儿童时期[1-4]。

药物治疗是目前治疗癫痫的首选方法，目的是尽可能控制发作，降低药物不良反应发生率，提高患者生活质量[5-6]。

左乙拉西坦是一种新型抗癫痫药物，具有理想的药代动力学特性，口服生物利用度高，与血浆蛋白结合率12.48 μg/ml的比例（8.53%）明显高于12～18岁组（6.82%）。

因此对0～3岁患儿，应更加密切的监测其血药浓度，以便及时调整左乙拉西坦用药剂量。

左乙拉西坦口服吸收快，不经肝脏代谢，也不诱导细胞色素酶系，大部分以原型经肾脏排出，对肝、肾功能影响小，其主要不良反应为嗜睡、头痛、衰弱、眩晕、腹痛、感染等[9-12]。

在本次研究中，肾功能异常以Cr<正常范围下限多见，不同监测次数之间，Cr异常发生率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但均无临床意义。

本研究通过考查服用左乙拉西坦的患儿对血药浓度监测的依从性来评价左乙拉西坦用药的达治疗窗率以及对肾功能的影响。

左乙拉西坦杂质的合成

左乙拉西坦杂质的合成陆骁骏;邹江;黄建金;杨琰【摘要】分别以D-氨基丁酸和DL-氨基丁酸为起始原料,经4步反应合成了右乙拉西坦和左乙拉西坦杂质A——(S)-N-(1-氨基-1-氧代丁基)-4-氯丁酰胺(纯度97.0％);左乙拉西坦经水解反应合成了左乙拉西坦酸(纯度99.9％),其结构经1H NMR和MS确证.【期刊名称】《合成化学》【年(卷),期】2015(023)002【总页数】3页(P179-181)【关键词】左乙拉西坦;杂质;合成【作者】陆骁骏;邹江;黄建金;杨琰【作者单位】华润赛科药业有限责任公司,北京100021;华润赛科药业有限责任公司,北京100021;华润赛科药业有限责任公司,北京100021;华润赛科药业有限责任公司,北京100021【正文语种】中文【中图分类】O626.1;R914.5乙拉西坦(Ⅰ)有R和S两种对映异构体，S-异构体即左乙拉西坦［(S)-Ⅰ］具有生物活性。

(S)-Ⅰ作为抗癫痫药具有广谱、起效迅速的抗癫痫活性，药代动力学特性较理想、耐受性和安全性好［1］，特别适用于成人和儿童的难治性部分性发作的辅助治疗(加用于其他抗癫痫药)。

(R)-Ⅰ对于抑制癫痫发作只有轻微或不明显的药效作用［2］。

对于(R)-Ⅰ，(S)-N-(1-氨基-1-氧代丁基)-4-氯丁酰胺(USP定为左乙拉西坦杂质 A)和(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸(USP定为左乙拉西坦酸，B)等无生物活性成分的研究，在Ⅰ的质量研究中具有重要意义。

目前，(R)-Ⅰ的制备主要通过高效液相色谱法手性拆分(S)-Ⅰ原料药中的右旋异构体［3－4］，该方法不适合较大量定性研究。

而A和B的合成至今未见文献报道。

基于此，本文开发了Ⅰ的质量研究中所需杂质的化学合成法。

分别以D-氨基丁酸(D-1)和DL-氨基丁酸(DL-1)为起始原料，经4步反应合成了(R)-Ⅰ和A(纯度97.0%);(S)-Ⅰ经水解反应合成了B(纯度99.9%)(Scheme 1)，其结构经1H NMR和MS确证。