遗传毒性及其评价PPT课件

四、DNA损伤

DNA损伤(DNA damage)，是指在遗传毒 物作用下，DNA结构和功能发生改变， 阻碍了DNA的复制与转录或复制与转录 产物发生改变。 具体指DNA分子一级结构的任何异常改 变，包括脱氧核糖、磷酸和碱基的损伤； DNA分子二级结构、三级结构及其构象 的异常改变
DNA损伤的常见类型
第二节

遗传毒性的后果
一、体细胞突变的后果
二、生殖细胞突变的后果
体细胞突变的后果

体细胞突变与致癌 体细胞突变是细胞癌变的重要基础
1.
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许多肿瘤细胞中可同时观察到癌基因和抑 癌基因的突变并存在有缺失、易位、倒位 等染色体畸变 化学物质的诱变作用与其致癌作用存在着 较高的相关性 在DNA损伤修复缺陷的人群，癌症也明显 高发 （着色性干皮病人皮肤癌高发）
体细胞突变的后果

体细胞突变与动脉粥样硬化症 间接证据：


人和动物斑块的DNA转染NIH3T3细胞后， 将之植入裸鼠可产生肿瘤 某些已知致突变物显示致动脉粥样硬化和致 癌效应。如：氯乙烯、砷、多环芳烃、吸烟
体细胞突变的后果

体细胞突变与衰老



细胞在传代过程中，细胞遗传学异常率逐渐增高， 而有丝分裂率逐渐下降。不少突变改变随年龄增长 而积累，呈线形或指数曲线上升 同时重要的生物功能如遗传信息的转录与翻译速度 以及RNA和蛋白质的更新速度也随年龄增长而下降 突变的累积可能导致细胞死亡、细胞转化和细胞衰 老，从而构成生物体衰老各种表现的基础
颠换(transversion)：嘌呤到嘧啶或嘧啶到嘌呤的变化。
2.移码突变或移码框突变(frame shift
mutation)
指基因内插入、缺失一个或多个碱基所
引起的突变。
基因突变
碱基置换
Base pair substitution
移码突变 Frame shift mutation

3.三核苷酸重复 一特定的三联核苷酸被扩增，重复数目 超过正常数目。 如CCG三联体核苷酸重复与脆性X综合征
体细胞突变的后果

体细胞突变与致畸(胚胎体细胞)

已分化的胚胎细胞：儿童期肿瘤 未分化的胚胎细胞：流产或死胎；畸形

生殖细胞突变的后果

致死性


显性致死：突变配子与正常配子结合后，在 着床前或着床后的早期胚胎死亡 隐性致死：需要纯合子或半合子才能出现死 亡效应 显性或隐性遗传性疾病，包括先天性畸形 基因库的遗传负荷增加
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遗传毒性及其评价
概述

遗传和变异的关系

遗传使物种保持相对稳定；变异则使物种的进化成 为可能 突变对人类或其他生物是有利还是有害？ 自发突变：在自然条件下发生。过程长，频率 低，与物种进化有关。 诱发突变：化学、物理、生物因素引发，过程短， 频率高


短期内过高频率的遗传物质改变往往有害





遗传毒理学发展现状

全世界登记的化学物已达1000余万种，常用的有8 万余种
目前已经发现大量的化学物质具有遗传毒性，对化 学物遗传毒性（致突变/诱变性等）的检测已成为化 学品（农药、食品添加剂、日用品等）毒性检测的 常规项目之一 随着现代分子生物学实验技术、新的实验方法（细 胞培养，基因敲除）的日益进展，以及人类基因组 研究的不断深入（毒理基因组学），对化学物遗传 毒性的研究进入一个新的历史时期

4.大段损伤(large fragment damage) 亦 称DNA重排， 指DNA序列上有较长的一 段序列的重排分布，包括大段(一个碱基 至数千个碱基)的插入、缺失、取代、复 制、放大和倒位


正常 插入 缺失 取代 重复 内重复 放大 倒位
ABCDEFGHIJ ABCDEKLMFGHIJ ABCD GHIJ ABCKLMGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCDEFDEFGHIJ ABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJ ABCGFEDHIJ
基本概念

遗传毒理学(genetic toxicology) 研究环境因素对机体遗传物质和遗传 过程的作用，阐明遗传毒性对机体健康 的后果及其作用机制，为防止环境因素 对遗传物质的损伤、增加生物的遗传负 荷，保护生态平衡和人体的健康提供科 学依据的一门毒理学分支学科。
发展简史

1901年，首次提出突变（Mutation）这一术语和生物的进化是因突变产 生的理论 1927年，Muller发现X射线引起果蝇性连锁隐性致死性突变 1942年，Auerbach和Robson发现芥子气的对果蝇有致突变性 1969年，国际环境诱变剂学会（EMS) 成立 创办Mutation Research杂志 20世纪70年代形成一个新的分支学科――遗传毒理学 1989年，我国环境诱变剂学会成立 同年创办《癌变.畸变.突变》杂志
多阶段致癌模型 引发作用通常被看作是一次突变事件 促进阶段是否也涉及遗传毒性改变尚不 清楚 进展阶段也要发生一种或多种遗传改变
体细胞突变的后果

体细胞突变与动脉粥样硬化症
动脉壁平滑肌细胞中的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶
正常：两种变异体
动脉粥样硬化症：一种变异体型 故认为动脉粥样硬化斑块是单克隆来源，出自 同一突变细胞，是一种良性平滑肌瘤
图 7－2 DNA重排示意图
二、染色体畸变

由于染色体或染色单体断裂，造成染色
体或染色单体缺失，或引起各种重排，
从而出现染色体结构异常
三、染色体数目异常
整倍体畸变： 单倍体（n） 三倍体（3n） 四倍体(4n) 多倍体（n>2) 非整倍体畸变： 单体型:2n-1（某一号染色体缺少1条） 缺体： 2n-2（某号染色体一对均缺） 三体型:2n+1 （某一号染色体有3条） 四体型:2n+2 （某一号染色体有4条）


第一节 遗传毒性的类型

因分类方法不同可分为不同的类型，至 今尚无一致的意见。

从遗传毒性角度
基因突变 染色体结构改变 染色体数目改变 DNA损伤
一、基因突变

基因突变是指基1.碱基对替换(base-pair substitution) 指DNA分子中一 个或几个碱基对被另一个或几个碱基对替换。 转换(transition)：嘌呤到嘌呤或嘧啶到嘧啶的变化