线粒体未折叠蛋白反应的研究进展_李帅峰_胡林_汪加兴_张淑君

位于细胞质中且 Ｒｔｇ３ｐ 处 于 高 度 磷 酸 化 而 失 活；而 当 ＥＴＣ 存在 缺 陷，线 粒 体 处 于 应 激 状 态 下，Ｒｔｇ３ｐ 磷酸化程 度 降 低，并 与 Ｒｔｇ１ｐ 一 起 转 移 至 核，发 挥 其转录调 控 活 性［４］。Ｒｔｇ２ｐ 含 有 一 个 Ｎ 端 ＡＴＰ 结 合结构域，该结构 域 对 于 Ｒｔｇ２ｐ 功 能 的 发 挥 具 有 重 要作 用。 现 有 研 究 结 果 表 明 Ｒｔｇ２ｐ 作 为 Ｒｔｇ１ｐ、 Ｒｔｇ３ｐ的上游调 控 基 因，能 感 知 线 粒 体 内 膜 电 势 的 变化，进而触发 Ｒｔｇ１ｐ和 Ｒｔｇ３ｐ 的 核 转 位 及 其 功 能 的发挥，但 Ｒｔｇ２ｐ具 体 的 调 控 机 制 尚 不 清 楚 。 ［５］ 逆 行反应能诱导大量 与 代 谢 相 关 基 因 的 表 达，但 却 对
２ 哺 乳 动 物 细 胞 中 的 未 折 叠 蛋 白 反 应
２００２年 Ｚｈａｏ等［２］通过超表达 线 粒 体 基 质 定 位 的末端错误折叠的鸟苷酸转氨甲酰酶证明了线粒体 未折叠蛋白反应的 存 在，未 折 叠 蛋 白 在 线 粒 体 基 质 中的积 累 导 致 了 线 粒 体 分 子 伴 侣 热 休 克 蛋 白 １０ （ＨＳＰ１０）、热 休 克 蛋 白 ６０（ＨＳＰ６０）、ｍｔＤｎａＪ 和 线 粒体 蛋 白 酶ＣｌｐＰ 基 因 的 高 表 达，但 却 不 影 响 细 胞 质和内质网分子伴侣的表达。生物信息学分析发现 这 些 基 因 启 动 子 区 含 有 一 个 转 录 因 子 ＣＨＯＰ、 Ｃ／ＥＢＰ结合的结构 域。ＣＨＯＰ、Ｃ／ＥＢＰ 的 启 动 子 区 含有 一 个 激 活 蛋 白 （ａｃｔｉｖａｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＡＰ１）结 合 位点，该结合 位 点 对 ＣＨＯＰ、Ｃ／ＥＢＰ 在 线 粒 体 未 折
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ，ａｓ ｏｎｅ ｏｆ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｍａｎｙ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ，ｂｕｔ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｃａｎ ｃａｕｓｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｌａｒｇｅ ａｍｏｕｎｔｓ ｏｆ ｍｉｓｆｏｌｄ－ ｅｄ ｏｒ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ ｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｔｈａｔ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｆｒｏｍ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｔｏ ｎｕｃｌｅｕｓ ｗｈｉｃｈ ｃａｎ ａｌｌｅｖｉａｔｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎ－ ｄｒｉａｌ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｉｎｔａｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅ ｗｉｌｌ ｌａｙ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｏｎ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ，ｍｉｔｏｃｈｏｎ－ ｄｒｉａｌ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍｉ－ ｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｍｉｔｏｐｈａｇｙ，ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ；ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；ｍｉｔｏｐｈａｇｙ
（华中农业大学动物科学技术学院，农业动物遗传育种与繁殖教育部重点实验室，武汉 ４３００７０）
摘 要 ：线 粒 体 是 细 胞 内 重 要 的 细 胞 器 之 一 ，调 控 多 种 细 胞 内 信 号 通 路 ，然 而 环 境 应 激 会 导 致 线 粒 体 堆 积 并 产 生 大 量错误折叠或未折叠蛋白，造成线粒体功能紊乱。目前研究发现多种由线粒体到 细 胞 核 的 信 号 传 导 通 路 能 够 缓 解 线粒体应激反应，维持线粒体的正常功能状态。本综 述 就 酿 酒 酵 母 中 的 逆 行 反 应 ，哺 乳 动 物 细 胞 和 线 虫 中 的 线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 的 分 子 机 制 及 线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 反 应 与 线 粒 体 自 噬 、天 然 免 疫 的 相 互 关 系 进 行 重 点 介 绍 。 关 键 词 ：线 粒 体 ；逆 行 反 应 ；未 折 叠 蛋 白 反 应 ；线 粒 体 自 噬 中图分类号：Ｑ２４４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１６７１－７２３６（２０１５）０７－１７８７－０６
线粒体分 子 伴 侣 和 线 粒 体 蛋 白 酶 的 表 达 无 显 著 影 响 。 酿 酒 酵 母 中 的 逆 行 反 应 见 图 １。
资 料 来 源 于 文 献 ［３］ Ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ［３］ 图 １ 酿 酒 酵 母 中 的 逆 行 反 应 Ｆｉｇ．１ Ｒｅｔｒｏｇｒａｄｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ
折叠蛋白 反 应 大 都 在 体 外 培 养 的 细 胞 系 中 研 究 发 现，在有机体内是否 存 在 相 似 的 分 子 机 制 介 导 线 粒 体未折叠蛋白反应却尚未见报道。
资 料 来 源 于 文 献 ［９］ Ｄａｔａ ｆｒｏｍ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ［９］ 图 ２ 哺 乳 动 物 细 胞 线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 反 应 信 号 通 路 Ｆｉｇ．２ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｕｎｆｏｌｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｕｎｆｏｌｄｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
ＬＩ Ｓｈｕａｉ－ｆｅｎｇ，ＨＵ Ｌｉｎ，ＷＡＮＧ Ｊｉａ－ｘｉｎｇ，ＺＨＡＮＧ Ｓｈｕ－ｊｕｎ＊ （Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｂｒｅｅｄｉｎｇ ａｎｄ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ， Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ，Ｈｕａｚｈｏｎｇ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ ４３００７０，Ｃｈｉｎａ）
３ 线 虫 中 的 线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 反 应 机 制
为了进一步剖析线粒体未折叠蛋白反应的分子 机理，Ｙｏｎｅｄａ等 以 ［１０］ 线虫 为 模 式 生 物 进 行 研 究，结 果发现在应急条件 下，线 粒 体 内 未 折 叠 蛋 白 的 积 累 导致线粒体分子伴 侣 蛋 白 的 表 达 量 提 高，而 敲 除 线 粒体质量控制蛋白 酶 ＣｌｐＰ 不 能 诱 导 线 粒 体 分 子 伴 侣蛋白的 表 达。ＣｌｐＰ 能 识 别 错 误 折 叠 的 蛋 白 并 将 其 降 解 为 ８～２０ 个 氨 基 酸 的 多 肽 。 在 线 虫 中 的 研 究 发现，这些积累在线粒体基质中的多肽能通过 ＡＴＰ 结合 运 输 分 子 ＨＡＦ－１ 转 运 到 内 膜 间 隙 。 ［９］ 但 ＨＡＦ－１ 只 是 在 线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 反 应 的 起 始 阶 段 发挥作用，该信号由 线 粒 体 传 导 至 细 胞 核 需 要 应 激 相关转录因 子 ＡＴＦＳ－１（ＺＣ３７６．７）的 参 与。 正 常 情 况下 ＡＴＦＳ－１ 转运至线粒体并被 Ｌｏｎ 蛋白 酶 降 解， 当线粒体处 于 应 激 条 件 下，一 部 分 ＡＴＦＳ－１ 在 细 胞 质累积，由于 ＡＴＦＳ－１ 含 有 核 定 位 序 列 能 转 移 至 细 胞核，并且调控大量 相 关 基 因 的 转 录 以 减 轻 线 粒 体 应激给 细 胞 造 成 的 影 响［１１］。 同 时 ＡＴＦＳ－１ 也 介 导 ｔｉｍ－１７ 和ｔｉｍ－２３ 的 转 录 上 调 ，ｔｉｍ－１７ 和ｔｉｍ－２３ 组 成 的复合物介导 ＡＴＦＳ－１的线粒体输入，降低ＡＴＦＳ－１
存活具有重要作用。不同的细胞器有各自的信号通 路 调 控 蛋 白 质 稳 态，如 内 质 网 未 折 叠 蛋 白 反 应 （ＵＰＲＥＲ）、线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 反 应 （ＵＰＲｍｔ）。 线 粒 体未折叠蛋白反应 是 在 应 激 条 件 下，线 粒 体 基 质 积 累后产生大量未折 叠 或 错 误 折 叠 的 蛋 白 质，导 致 核 基因编码的线粒体分子伴侣蛋白 ＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０等 表达量上调，帮助发 生 错 误 折 叠 的 蛋 白 恢 复 正 常 蛋 白构象及协助新合成的蛋白发生正确折叠的线粒体 至核的信号传导过程 。 ［２］
７ 期
李 帅 峰 等 ：线 粒 体 未 折 叠 蛋 白 反 应 的 研 究 进 展
１７８９
虽然这些研究为线粒体未折叠蛋白反应的信号传导 提供大致框架，但仍 然 有 很 多 问 题 是 这 一 领 域 的 研 究热点，如细胞通过 怎 样 的 分 子 机 制 感 受 线 粒 体 应 激信号并将此信号 传 导 至 细 胞 核；现 有 的 线 粒 体 未
线粒体几乎存 在 于 所 有 的 真 核 细 胞 中，对 于 维 持细胞 功 能 具 有 举 足 轻 重 的 作 用。 除 了 ＡＴＰ 合 成、氨基酸、脂肪酸 和 核 酸 代 谢 外，线 粒 体 独 特 的 双 层膜结构是介导细胞凋亡和天然抗病毒免疫独一无 二的信号传导平台。线粒体大约含有 １ ５００ 种蛋白 质，其 中 线 粒 体 基 因 组 （ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ＤＮＡ，ｍｔＤ－ ＮＡ）编 码 了 １３ 种 参 与 三 羧 酸 循 环 的 酶 类 ，其 他 大 部 分蛋白由核 基 因 组 编 码，并 转 运 到 线 粒 体 。 ［１］ 因 此 维持蛋白质的正确折叠对于维持线粒体功能及细胞