药物化学实验讲义(萘普生)2011版
萘普生
萘普生的合成工艺设计1.产品简介1.1中英文名称，分子式，结构式中文名称：萘普生英文名称：（dl）-2-(methoxy-2-naphthy)-d-naproxen分子式:C14H14O3结构式:1.2 物化性质白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。
在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶,。
熔点为135～158℃，本品遇光可慢慢变色。
本产品具有羧基官能团，可以进行一系列的反应如酯化（或取代）和中和反应。
萘环上则能发生硝化取代及催化加氢等等。
1.3 用途本品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂。
口服吸收迅速而完全，1次给药后2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。
约95％自尿中以原形及代谢产物排出。
对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。
中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。
对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。
对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。
可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。
本品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。
此外，阿司匹林可加速本品的排出。
1.4 该产品的前景分析随着萘普生钠市场竞争的愈发激烈，快速有效的掌握市场发展情况成为企业及决策者成功的关键。
市场研究是一个科学系统的工作，直接影响着企业发展战略的规划、产品营销方案的设计、公司投资方针的制定以及未来发展方向的确定。
市场研究并非单纯从某一个层面对市场进行评价，要得到有实际价值、具有指导意义的结论，就必须从专业的角度对市场进行全面细致的研究。
如此，才能时刻保持清晰的发展思路，不因纷繁的信息而迷失，在日益激烈的市场竞争中立于不败之地。
针对企业的这种需要，我们对萘普生钠市场进行了深度调研，并撰写了《2011中国萘普生钠市场投资前景预测及发展策略》，帮助企业进行决策。
萘普生制药工艺研究
题目：萘普生的生产工艺研究目录一、概述 (1)二、研究进展 (2)三、合成路线及选择 (2)（一）、（±）—萘普生的合成路线 (2)（二）、（±）—萘普生的拆分 (7)三、萘普生的不对称合成 (8)四、生产工艺原理及过程 (11)一、1—氯—2—甲氧基萘的制备 (11)二、1—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (12)三、2—溴—1—（5—氯—甲氧基—2—萘基）丙—1—酮的制备 (13)四、5，5—二甲基—2—（1——溴乙基）—2—（5—氯—6—甲氧基—2—萘基）—1，3—二氧己环的制备 (15)五、（±）—萘普生的制备 (16)六、萘普生的制备 (18)五、三废处理及综合利用 (19)一、概述1、名称：萘普生，化学名为（+）—6—甲氧基—α—甲基—2—萘乙酸，英文名为（+）—6—methoxy—α—methyl—2—naphthaleneacetic aid。
结构式：萘普生为白色或类白色结晶粉末；无臭或几乎无臭，无味。
熔点为153~158℃.萘普生在甲醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，微溶于乙醇，在水中几乎不溶。
日光照射下颜色变深。
萘普生为S构型。
3、药物作用：萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显一直前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。
具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。
动物实验证明，萘普生的抗炎作用约为保泰松的11倍、镇痛作用是阿司匹林的7倍、解热作用是阿司匹林的22倍。
即使在切除了肾上腺的动物身上也表现出消炎效能，这表明此作用并非通过垂体——肾上腺传输。
临床上主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性痛风、运动系统的慢性疾病及轻、中度疼痛。
二、研究进展20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬投入市场，标志着此类药物的研究进入一个新时代，先后开发了萘普生、酮基布洛芬、氟比洛芬等。
萘普生有美国Syntex公司开发，1986年货美国专利权，1972年正式生产并在墨西哥出售，1976年在美国上市，1994年呗美国FDA批准进入非处方药行列。
《药物化学》讲义
药物化学讲义第一章绪论基本要求1．熟悉药物化学的研究对象和任务。
2．熟悉药物的命名3．了解药物化学的近代发展。
基本概念药物化学研究的对象和任务；药物的命名和药物化学的近代发展。
教学学时：学时重点、难点和要点《药物化学》是药学专业的基础课。
药物化学是用现代科学方法研究化学药物的化学结构、理化性质、制备原理、体内代谢、构效关系、药物作用的化学机理以及寻找新药的途径和方法的一门学科，通过本课程的教学，使学生掌握上述有关内容的基础上，为有效、合理使用现有的化学药物提供理论依据，为从事新药研究奠定基础。
学生学习本课程后应达到如下要求：1．掌握代表药物的药物名称包括英文名、结构式、熟悉化学名称。
每一种药物都有它的特定名称，相互间不能混淆。
药物的命名按照中国新药审批办法的规定包括通用名（汉语拼音）、化学名称（中文及英文）、商品名。
通用名：中华人民共和国卫生部药典委员会编写的《中国药品通用名称》（化学工业出版社1997）是中国药品命名的依据。
它是以世界卫生组织推荐使用的国际非专利药品名称（InternationalNon-proprietary Names for Pharmaceutical Substance,INN）为依据，结合我国的具体情况而制定的。
化学名：英文化学名是国际通用的名称，只有用化学命名法命名药物才是最准确的命名，不可能有任何的误解与混杂。
英文化学命名的原则现在多以美国化学文摘（Chemical tracts Service,CAS）。
2．掌握药物的分类、药物的理化性质及影响药效、毒性、药物质量以及研究最佳剂型和药物分析方法的主要性质。
药物的分类主要按照药理作用和化学结构分类，各种分类方法都有其不同的作用。
3．熟悉药物化学制备及结构修饰的原理和方法，了解制备过程可能带来的特殊杂质，以保证药物质量。
了解研究新药的思路、方法、转折点及新药的最新发展。
4．综合运用生物学、分子药理学、酶学和受体学说基础知识，熟悉各大类药物的作用机制——药效和副作用及临床上的适应症。
萘普生的生产工艺原理
第三十九页，共46页
（四）缩酮结构对反应的影响
将酮基中的SP2杂化碳原子转化为易于重排的SP3杂化碳 原子，然后通过路易斯酸对ａ－取代基的碳－杂键的 极性作用，促使１,２－芳基迁移。
第四十页，共46页
（二）反应条件及其影响因素
本反应为可逆反应，如何提高缩酮的收率？
答：新戊二醇应过量，以保证反应完全，酮与 新戊二醇配比为１:１.５,。此外，反应时间直 接决定缩酮反应是否完全，缩酮不完全对萘普 生的质量和收率均有很大影响。生产中以ＴＬ Ｃ跟踪指示反应终点。
第三十五页，共46页
五、（±）-萘普生的制备
第十一页，共46页
5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！
第十二页，共46页
（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
讨论：反应机理如何分析？
首先发生的是a-乙酰氧基化,然后 是芳基1,2-shift.
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2、a-卤代丙酰萘重排法
总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
第三十一页，共46页
三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
（一）工艺原理
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反应机理分析： 副产物分析：
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四、5,5-二甲基-2-（1-溴乙基)-2-（5-氯-6-甲氧 基-2-萘基）-1,3-二氧己环的制备
（一）工艺原理
第三十四页，共46页
副产物分析：重排时也可以发生缩酮烷氧基的迁移
第四十一页，共46页
萘普生临床实例及药理研究
该品有抗炎、解热、镇痛作用为PG合成酶抑制剂.口服吸收迅速而完全,１次给药后２～４小时血浆浓度达峰值，在血中99%以上与血浆蛋白结合，ｔ1／2为１3~1４小时。
约95%自尿中以原形及代谢产物排出。
对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)得慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等,均有肯定疗效.中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。
对于风湿性关节炎及骨关节炎得疗效,类似阿司匹林。
对因贫血、胃肠系统疾病或其她原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药得病人，用本药常可获满意效果。
可安全地与皮质激素合用,但与皮质激素合用时,疗效并不比单用皮质激素时好。
该品与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。
此外,阿司匹林可加速该品得排出。
1次0.2~0.3g,1日2～３次。
可口服，开始每日剂量０．5～0．7５g,维持量每日０．37５～0.７5g,分早晨及傍晚2次服用.轻、中度疼痛或痛经时,开始用０.５g，必需时经6~8小时后再服0.２5ｇ，日剂量不得超过１.2５g.肌内注射,1次100-２0０mｇ，1日1次。
栓剂直肠给药,１次0．25ｇ，1日0.5R。
（1）长期服用耐受良好，副作用主要为胃肠道轻度与暂时不适.偶见恶心、呕吐、消化不良、便秘、胃肠道出血、失眠或嗜睡、头痛、头晕、耳鸣、瘙痒、皮疹、血管神经性水肿、视觉障碍及出血时间延长，一般不需中断治疗。
（2)与阿司匹林等非甾体抗炎药有交叉过敏反应，萘用于对该品及对阿司匹林过敏得患者。
（3）对伴有消化性溃疡或有消化性溃疡病史者慎用;对有活动性胃及十二指肠溃疡患者应在严格监督下使用。
(4)该品可加强双香豆素得抗凝血作用。
(5）与丙磺舒合用时可增加该品得血浆水平及明显延长该品得血浆t1／２实例:一、复方萘普生钠针剂得药效试验摘要：以萘普生钠注射液、安痛定注射液与生理盐水为片照,片复方萘普生钠注射液进行了药效试验、结果表明复方萘普生钠注射液得抗炎与镇痛作用均明显优于萘普生钠注射液与安痛定注射液((P＜0、05, P<０、0１)、解热作用在给药后30 miｎ内复方制剂不如单方制剂与安痛定注射液(（Ｐ＜0、０1）,而从1h开始、三者作用无显著性差荆（P 〉0、05)。
萘普生的生产工艺原理(1)
小 结
我们组在做此ppt时发现资料难找， 有些资料找到了又不能复制，所以又要自 己打字上去。而且还要想着怎么排版比较 妥当，字体大小用多大，还有背景用什么 多需要考虑。同时在做的过程中加深了对 萘普生的了解。做一个高质量的ppt需要有 耐心同时也要有团队合作精神，这样才能 做好。我相信我们组在以后的作业中会更 上一层楼。
萘普生的生产工艺
• 产品概述 • 药理作用 • 生产工艺原理 • 已有合成路线 • 最佳合成路线 • 制备方法 • 参考文献 • 小结
目录
萘普生简介
性状：白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在 甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎 不溶。
熔点：153 ～158 ℃。 作用：具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用。
优点：原料易得，收率较高，成本较低，各步反应的工 艺条件要求不高，易于工业化。 缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难控制，
所用溶剂毒性大。
2、氰乙酸乙酯缩合法
优点：原料易得， 缺点：步骤长，反应操作繁琐收率较低。
3、腈醇法
缺点：11-8的酮基与氰醇之间存在可逆平衡，收率较低。同时，氰
4、二氯卡宾法
2、直接羧烷基化法
优点：本法路线简捷。 缺点：有萘环傅克反应的通病，位置异构体难以避免。
小结：
萘普生的合成线路较多，各种方法均各有 优缺点。 目前，国内多以Darzens 法和α-卤代丙 酰萘1,2-芳基重排法组织生产。
三、萘普生的不对称合成 1、分子内的不对称诱导合成
评价：L-酒石酸 酯价廉易得 各步反应条件温 和，产率高 而且光学收率也 很高。 国外已应用于工 业生产。
[7]MU RIB J H,KAHN J H.Production of pimelic acid by carbonylation of –eaprolactone using excess wat er[P].美国专利：US4888443,1989.
2011药物化学讲义19-27章PPT资料39页
可从三个方面入手：1.减少胆固醇的吸收 2.减少脂类的合成 3.促进脂质的代谢
洛伐他汀
羟甲戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂：词干“他汀”
辛伐他汀 氟伐他汀
考点：1.①多氢萘和六元内酯 ；②8 个手性中心，右旋（＋）体。 2. ①六元内酯环（吡喃环）上羟基氧化生成二酮吡喃） ② 酸碱催化，内酯水解，成羟基酸，
抗血小板和抗凝药（新）：两类药物的共同作用是防止血栓形成
抗血小板药可抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能，从而防止血栓形成。 抗凝药能降低机体的凝血功能，防止血栓形成或对已形成的血栓防止其进一步发展。
抗血小板药的分类：根据作用机制可把这类药物分为5类：
1. 环氧合酶抑制剂（非甾体抗炎药）；
2. 血栓素合成酶抑制剂 （TXA2） 奥扎格雷；
吉非罗齐
考点：1.非卤代的苯氧戊酸衍生物 ，非酯类（对位取代及氯非必需） 2.显著降低甘油三酯和总胆固醇。
小结：苯氧乙酸类的构效关系：
1.基本结构芳基和脂肪酸，异丁酸结构是活性基团，异丁酸的羧基可以酯形式存在。 2.芳基亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。 3.大部分在苯环对位都存在氯。
硝酸甘油
单硝酸异山梨酯
考点：1.是异山梨醇的5-单硝酸酯。 2.硝酸异山梨酯在体内活性代谢物，作用
时间长。
3.用于预防和治疗心绞痛，与洋地黄及 （或）利尿剂合用治疗慢性心力衰竭。
1.作用机制： 释放一氧化氮（NO，血管舒张因子），扩张冠状动脉。 2.作用特点： 经黏膜或皮肤吸收，吸收快，起效快，经肝脏首过效应血药浓度极低。 3.代谢： 硝酸酯水解脱去硝基成为硝酸盐而失效。
抗心绞痛药
考点：1. 1,2,3-丙三醇三硝酸酯 2.黄色油状液体，吸收空气的水成塑胶状 3.遇热或撞击易爆炸，以乙醇溶液保存。 4.碱性条件迅速水解，生成甘油和恶臭丙烯醛
萘普生的生产工艺原理
六、萘普生的制备
(dl)-A + (l)-B
(d)-A-(l)-B + (l)-A-(l)-B
第四十四页，共46页
（二）反应条件及其影响因素
1、拆分剂
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2 溶剂
拆分溶剂用甲醇较好，所得非对映体质量好。如用乙醇产品质 量少，且溶剂消耗大。
3、消旋方法（副产物的回收） （-）萘普生在适当的溶剂中加热回流可发生消旋，变成混旋体。 常用的溶剂有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氢氧化钠水溶液。
萘普生的生产工艺 原理
第一页，共46页
目录
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程
4、原辅材料的制备、综合利
用与三废治理
第二页，共46页
第一节 概 述
一、萘普生简介
本品为S构型，白色或类白色结晶性粉末 ，无臭或几乎无臭，无味。溶于甲醇和 氯仿，不溶于水。
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有明显抑制前列腺素合成的 作用，并可稳定溶酶体活性。具有较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用 。
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5、羰基加成法
评价：本法试剂消耗少，反应步骤也少，原子经济性好！
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（二）以6-甲氧基-2-丙酰萘为原料的合成路线
1、直接重排法
讨论：反应机理如何分析？
首先发生的是a-乙酰氧基化,然后 是芳基1,2-shift.
第十三页，共46页
2、a-卤代丙酰萘重排法
总结：本工艺原料易得，收率高，产品质量好，成本低 国内已经成功应用于生产。
缺点：制备11-8反应收率偏低，副反应也较难 控制，所用溶剂毒性大。
第八页，共46页
萘普生的拆分精制
萘普生的拆分精制班级：12临药一班成员：周梦月27李玉宝28萘普生的拆分精制一、实验目的1、掌握萘普生用碱性拆分剂普通结晶法拆分的原理。
2、了解萘普生的多种拆分方法。
二、实验原理非甾体解热镇痛抗炎药萘普生（简称NPX）是右旋体—S（+）异构体，目前工业上是由(±) - 萘普生经化学拆分而得到，通过对萘普生的拆分剂的研究和应用比较,认为碱性拆分剂葡辛胺是一种最有效、最经济的萘普生的拆分剂。
碱性拆分剂（葡辛胺）与(±)–萘普生（外消旋酸）作用，分别生成(+)、(-) - 萘普生的葡辛胺盐(非对映体)。
在选定的拆分条件下，利用普通结晶法析出(+)–萘普生的葡辛胺盐，盐再酸化分解成(+) - 萘普生。
三、仪器与试剂仪器：250ml圆底烧瓶、抽滤装置、冷凝管、温度计、电热套、升降台、烘箱、药匙、胶头滴管、滤纸等。
试剂：30%甲醇，(±)萘普生，（-）-葡辛胺，精制盐酸等。
四、试验流程加入试剂置圆底烧瓶——加热回流——冷却析晶——抽滤——滤饼加水溶解——加精制盐酸酸化至pH1——抽滤——水洗至中性，得(+)-萘普生——烘干。
五、实验步骤于250ml圆底烧瓶中加入30%甲醇30mL，葡辛胺6.4g（21.8mmol），萘普生5.0g(21.7mmol)。
搅拌，缓缓加热至60℃，回流并保持温度60-70℃一小时。
慢慢冷却至 25℃，使结晶，抽滤，得右旋2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸葡辛胺盐，将上述固体和蒸馏水30mL投入500mL烧杯中，搅拌，溶解，加精制盐酸酸化至pH1，析出萘普生。
抽滤，水洗至滤液不显氯化物反应为止，烘干得萘普生结晶。
六、记录内容与方式表:拆分萘普生的过程现象项目变化或数据装样搅拌升温至60℃的时间加盐酸酸化至pH1的现象(+)-萘普生的重量(+)-萘普生的外观性状七、可能出现的问题与解决办法1、加热回流制右旋2-（6-甲氧基-2-萘基）丙酸葡辛胺盐不完全，应充分加热，加热时间不应太短。
萘普生
化学制药工艺学论文萘普生的生产工艺研究姓名：***学号：************专业年级：2008级药学概述萘普生（Naproxen , 1-1）,化学名为（+）– 6 –甲氧基–α–甲基– 2 –萘乙酸 [ ( + ) –6 – methoxy –α– methyl – 2 – naphthaleneacetic acid ] 。
（1-1）本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭，无味。
熔点153-158℃。
在甲醇、乙醇或氯仿中溶解，在乙醚中略溶，在水中几乎不溶。
在日光照射下颜色变深。
本品为S构型，加氯仿溶解并定量稀释制成每毫升中含10mg本品的溶液，比旋度[α]D20为+63.0-+68.5°。
加甲醇制成每毫升中含30ug本品的溶液，在262nm、271nm与331nm的波长处有最大吸收。
萘普生为芳基丙酸类非甾体消炎镇痛药（NSAIDs），具有明显抑制前列腺素合成的作用，并可稳定溶酶体活性。
具有较强的抗炎、抗风湿和解热镇痛作用。
口服吸收迅速而完全，1次给药后 2～4小时血浆浓度达峰值，在血中99％以上与血浆蛋白结合，t1/2为13～14小时。
约95％自尿中以原形及代谢产物排出。
对于类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风、运动系统(如关节、肌肉及腱)的慢性变性疾病及轻、中度疼痛如痛经等，均有肯定疗效。
中等度疼痛可于服药后1小时缓解，镇痛作用可持续7小时以上。
对于风湿性关节炎及骨关节炎的疗效，类似阿司匹林。
对因贫血、胃肠系统疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎镇痛药的病人，用本药常可获满意效果。
可安全地与皮质激素合用，但与皮质激素合用时，疗效并不比单用皮质激素时好。
本晶与水杨酸类药物合用也不比单用水杨酸类好。
此外，阿司匹林可加速本晶的排出。
研究进展20世纪60年代末，第一个芳基丙酸类消炎镇痛药布洛芬（Ibuprofen 1-2）通入市场，标志着此类药物的研究进入了一个新时代。
奈普生——精选推荐
奈普⽣这是⼀个重定向条⽬，共享了萘普⽣的内容。
为⽅便阅读，下⽂中的萘普⽣已经⾃动替换为奈普⽣，可点此恢复原貌，或使⽤备注⽅式展现⽬录2.5 性状2.5.1 熔点2.5.2 ⽐旋度2.6 鉴别2.7 检查2.7.1 氯化物2.7.2 有关物质2.7.3 ⼲燥失重2.7.4 炽灼残渣2.7.5 重⾦属2.8 含量测定2.9 类别2.10 贮藏2.11 制剂2.12 版本3 奈普⽣说明书3.1 药品名称3.2 英⽂名称3.3 别名3.4 分类3.5 剂型3.6 奈普⽣的药理作⽤3.7 奈普⽣的药代动⼒学3.8 奈普⽣的适应证3.9 奈普⽣的禁忌证3.10 注意事项3.11 奈普⽣的不良反应3.12 奈普⽣的⽤法⽤量3.13 药物相互作⽤3.14 专家点评4 奈普⽣中毒4.1 临床表现4.2 治疗5 参考资料[返回]1 概述奈普⽣是解热镇痛⾮甾体抗炎药，为⽩⾊或类⽩⾊结晶性粉末；⽆臭或⼏乎⽆臭。
是前列腺素合成酶抑制剂，具有抗炎、解热镇痛作⽤。
⽤于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、⾻关节炎、强直性脊椎炎、肌⾁疼痛等治疗。
⼝服吸收迅速⽽完全，与⾷物、含镁和铝的⾷物同服，吸收率降低；以碳酸氢钠同服吸收加速。
主要损害胃肠道、神经系统、⾎液系统及引起过敏反应。
[返回]2 奈普⽣药典标准2.1 品名2.1.1 中⽂名奈普⽣2.1.2 汉语拼⾳Naipusheng2.1.3 英⽂名Naproxen2.2 结构式2.3 分⼦式与分⼦量C14H14O3 230.262.4 来源（名称）、含量（效价）本品为（+）-（S）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘⼄酸。
按⼲燥品计算，含C14H14O3不得少于98.5%。
2.5 性状本品为⽩⾊或类⽩⾊结晶性粉末；⽆臭或⼏乎⽆臭。
本品在甲醇、⼄醇或三氯甲烷中溶解，在⼄醚中略溶，在⽔中⼏乎不溶。
2.5.1 熔点本品的熔点（2010年版药典⼆部附录Ⅵ C）为153～158℃。
2.5.2 ⽐旋度取本品，精密称定，加三氯甲烷溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定（2010年版药典⼆部附录Ⅵ E），⽐旋度为+63.0°⾄+68.5°。
萘普生颗粒
萘普生颗粒Nzipusheng KeliNaproxen Grannles本品含萘普生（C14H14O3）应为标示量的90.0%～110.0%。
【性状】本品为着色颗粒。
【鉴别】（1）取本品适量（约相当于萘普生8mg），置100ml量瓶中，加无水乙醇适量振摇使溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，取滤液，照紫外-可见分光光度法（附录IV A）测定，在262nm、271nm、317nm、331nm的波长处有最大吸收。
(2)在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致【检查】【有关物质】避光操作。
取本品适量（约相当于萘普生25mg），置50ml量瓶中，加流动相适量，振摇使萘普生溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取6-甲氧基-2萘乙酮对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含50μg的溶液，作为对照品溶液；分别精密量取供试品溶液1ml与对照溶液2ml置200ml容量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
照含量测定项下的色谱条件，检测波长为240nm。
取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使萘普生峰的峰高为满量程的10%～20%；萘普生峰与6-甲氧基-2萘乙酮色谱峰之间的分离度应符合要求。
再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2.5倍。
供试品溶液色谱图中如有与6-甲氧基-2萘乙酮相同保留时间的色谱峰，其面积不得大于对照溶液中6-甲氧基-2萘乙酮峰面积（0.1%）；最大杂质（除6-甲氧基-2萘乙酮外）峰面积不得大于对照溶液中6-甲氧基-2萘乙酮色谱峰的2倍（0.2%）；各杂质峰面积的和不得大于对照溶液中萘普生峰面积。
其他除溶化性外，其他应符合颗粒剂项下有关的各项规定（附录I N）。
【含量测定】照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定色谱条件及系统适用试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（75：25）磷酸调节pH3.0为流动相；流速为1.0ml/min，检测波长为272nm。
化学制药工艺学课件--萘普生的生产工艺原理
2019/5/20
化学制药工艺
二、芳基酸类非甾体抗炎药的发展
1、芳基乙酸类药物
作用于COX，抑制前列腺素的合成 作用强，中枢副作用大
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化学制药工艺
2、芳基丙酸类药物
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化学制药工艺
目录
2019/5/20
内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
化学制药工艺
第二节 合成路线及其选择
一、（±）-萘普生的合成路线 （一）以6-甲氧基-2-乙酰萘为原料的合成路线
1、Darens反应合成法
讨论1：反应如何分析？？
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化学ห้องสมุดไป่ตู้药工艺
反应机理分析
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化学制药工艺
反应机理分析
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化学制药工艺
讨论2：在制备11-8时，可能有哪些副产物？？如 何避免？？
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化学制药工艺
目录
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内容
1、概述
2、合成路线及其选择
3、生产工艺原理及其过程 4、原辅材料的制备、综合利 用与三废治理
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第三节 生产工艺原理及其过程
一、1-氯-2-甲氧基萘的制备
讨论：反应机理如何分析？？反应中可能的副产物有哪些？？
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化学制药工艺
可能的副产物分析：
因为1位电子云密度较高，反应中极化的氯分子首先进攻1位碳。
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二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制备
评价：此法在1位上引入封闭基团氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成 6位丙酰化产物。
萘普生对体外宫颈癌细胞增殖和凋亡的影响
·基础研究·ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６鄄５７２５.201１.１８.00３基金项目：江苏省“青蓝工程”资助；江苏省自然科学基金资助项目（编号：ＢＫ２００９５２３）；江苏省高校科研成果产业化推进项目（编号：ＪＨＺＤ０９－２３）；江苏省高校自然科学基金资助项目（编号：０９ＫＪＢ３５０００３）；江苏省高校省级重点实验室开放课题（编号：ＪＳＢＬ０８０３，Ｃ０９０３，Ｃ０９０４）作者单位：２２１００４徐州医学院药学院药物化学教研室通信作者：刘毅Ｅ鄄ｍａｉｌ：ｎｊｕｌｉｕｙｉ２００３＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ宫颈癌是一种女性多发性恶性肿瘤，已成为全球女性恶性肿瘤死亡率第二高的一种疾病，其危害不容忽视［１］。
其发生和发展与多种因素有关，如人乳头瘤病毒（ｈｕｍａｎｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ，ＨＰＶ）感染、经济水平、营养不良等［２］，然而具体机制尚未明确。
大量研究表明［３－４］，在癌症病理变化过程中，环氧合酶－２的表达率逐渐增加，其产物前列腺素Ｅ２的含量也呈递增趋势。
而最近的癌症发病分子机制研究表明［５］，前列腺素Ｅ２能与多条信号通路相互作用，介导癌变的发生。
萘普生（ｎａｐｒｏｘｅｎ）是一类优良的非甾体类抗炎药，对类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、痛风及轻、中度疼痛，均有肯定疗效，其主要通过抑制环氧合酶－２的表达和活性发挥作用。
目前有研究报道萘普生对癌性发热和癌性疼痛均有治疗作用［６－７］，但其抗癌活性的研究尚未见报道。
本文拟在研究萘普生对宫颈癌Ｈｅｌａ细胞的体外增殖抑制作用，以期为萘普生的抗肿瘤研究提供科研依据。
１材料与方法１．１材料１．１．１细胞株人子宫颈癌Ｈｅｌａ细胞株，中国典萘普生对体外宫颈癌细胞增殖和凋亡的影响田霞缑灵山刘玲张玲刘毅摘要目的：探讨萘普生对人子宫颈癌Ｈｅｌａ细胞增殖和凋亡的影响。
方法：用含不同浓度的萘普生细胞培养液（１、１０、１００、３００、５００μｇ／ｍＬ）于不同作用时间（６、１２、２４、４８ｈ）处理宫颈癌Ｈｅｌａ细胞４８ｈ后，采用ＭＴＴ法检测不同浓度的萘普生细胞培养液在不同作用时间下对Ｈｅｌａ细胞增殖率的影响；用５００μｇ／ｍＬ的萘普生细胞培养液处理宫颈癌Ｈｅｌａ细胞４８ｈ后荧光显微镜观察细胞形态变化，并采用ＡｎｎｅｘｉｎＶ鄄ＦＩＴＣ／ＰＩ染色，以流式细胞仪测定细胞凋亡率。
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手性药物萘普生的光学拆分法制备
一：实验目的
掌握用光学拆分法制备手性药物萘普生，了解拆分消旋化合物的原理，学习用旋光仪分析手性药物中间体光学纯度的方法。
二：实验原理
具有手性的药物其对映体往往有完全不同的药理活性，单一对映体的手性药物因其药效高、副作用低和安全等优点，受到了化学家和制药企业的重视，近二、三十年，手性药物得到了很大的发展，其销售额以每年15％的速度在增长。
萘普生为非甾体类抗炎镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、胃关节炎、强直性脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎.亦可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致的疼痛。
研究表明（S）-萘普生的药效是（R）-萘普生的28倍。
目前获得单一手性化合物的方法主要有：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物。
②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。
③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体，其中化学拆分法是工业生产上广泛应用的方法。
化学拆分法是利用如果外消旋体分子含有的活性基团与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。
本实验拆分的反应式如下：
H3CO
CHCOOH
CH3
(±)-萘普生
H3CO
CHCOOH
CH3
(+)-萘普生
(-)-葡辛胺
拆分
反应结束后得到的产物（S）-萘普生，需测定其对映选择性，即产物的对映体过剩（ee 值）。
其测定方法有多种，本实验利用的是旋光仪的方法。
三、仪器和试剂
旋光仪；熔点仪；磁力搅拌器（带加热控温）；搅拌子；100 ml烧瓶；冷凝管；布氏漏斗；烘箱；小勺。
主要原料、试剂的规格和用量
名称规格用量外消旋萘普生 C.P. 2.5 g
（—）-葡辛胺 C.P. 3.2 g
甲醇 C.P. 50 mL
氢氧化钠 A.R. 少量
盐酸少量
氢氧化钾 A.R. 4g
三氯甲烷 A.R. 50 mL
四、实验步骤
1.（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐的制备
将甲醇30 ml、外消旋萘普生2.5 g及（—）-葡辛胺3.2 g依次投入100ml单口瓶中，搅拌，缓缓加热至55℃，待物料全部溶解后，继续升温至回流，于67℃回流30min。
反应毕，停止加热，撤去水浴，继续搅拌，自然降温，约在44℃左右开始有白色颗粒状沉淀析出，待温度降至室温（25℃），停止搅拌，静置10 min，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，于100℃烘干（约10 min），得（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐，称重。
2.（+）-萘普生的制备
将上步得到的（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐置烧杯中，加10倍量水（约25 ml），滴加5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液至pH大于10，于45℃加热、搅拌0.5h，冷至室温，抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，压实，烘干，回收（—）-葡辛胺。
滤液用盐酸调节pH 1~2，析出（+）-萘普生，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，于100℃烘干（约20 min），得纯品，称量，计算收率。
测比旋光度。
[文献值：[a]D=65℃（c1，CHCl3）]。
3.（-）-萘普生的消旋化
将制备得到的（+）-萘普生·（—）-葡辛胺盐母液按上法用5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液碱化至pH大于10，滤去析出的（—）-葡辛胺，滤液以盐酸酸化，调节pH 1~2，抽滤，得（-）-萘普生。
将（-）-萘普生置于100ml烧瓶中，加氢氧化钾4 g、水5 ml，加热回流，于130 ℃反应3h。
反应毕，倾注到装有100 ml 水的烧杯中，以盐酸酸化，析出固体，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，干燥，得消旋萘普生，称量，测比旋光度。
五、数据处理
1、化学产率，包括单程收率和总收率，并讨论。
2、用旋光度计算产物（+）-萘普生的ee值、回收消旋萘普生的ee值，并讨论。
3、计算（—）-葡辛胺的回收率。
六、思考题
1、获得手性化合物的途径有哪些？本实验制备（+）-萘普生的目的？
2、什么叫对映体过剩？ee值的计算方法？常用的测定方法有哪些？
3、简述旋光度法分析手性化合物ee值的原理。
4、布氏漏斗和回流装置搭建时应注意什么？。