TRAb胞内信号转导通路在Graves病发病机制中的研究进展
Graves病患者131碘治疗前后血清TRAb及IL-2变化
Graves病患者131碘治疗前后血清TRAb及IL-2变化1. 引言1.1 研究背景Graves病是一种自身免疫性甲状腺疾病，其特征为甲状腺功能亢进和由甲状腺刺激素受体自身抗体（TRAb）介导的甲状腺细胞过度活化。
131碘治疗是Graves病的一种常见治疗方法，通过131碘的放射性破坏作用来抑制甲状腺功能。
虽然131碘治疗在Graves病的治疗中被广泛应用，但其对患者的影响仍然有待进一步探讨。
特别是在TRAb和IL-2等免疫指标的变化方面，目前还缺乏系统性的研究。
本研究旨在探讨Graves病患者在接受131碘治疗前后血清TRAb及IL-2水平的变化，以期为临床治疗提供更多的参考依据。
通过对Graves病患者接受131碘治疗前后血清TRAb及IL-2水平的分析，我们有望揭示不同治疗时间点下这些免疫指标的变化规律，为优化Graves病患者的治疗方案提供科学依据。
深入研究这些免疫指标在131碘治疗中的作用机制，有助于更好地了解Graves病发病机制和疾病进展，为今后的临床实践提供更多的启示和帮助。
1.2 研究目的研究目的旨在探讨Graves病患者在接受131碘治疗后血清TRAb 及IL-2的变化情况，以及分析治疗前后的对比数据。
通过研究患者在治疗过程中的生物标志物的变化，我们可以更全面地了解131碘对Graves病患者的影响。
我们希望通过对TRAb和IL-2水平的变化分析，揭示治疗机制，为临床提供更有效的诊断和治疗方法。
本研究旨在为Graves病的治疗提供更深入的理论基础，为临床实践提供科学依据。
通过深入探讨治疗前后TRAb和IL-2的变化情况，我们可以更好地评估131碘治疗在Graves病患者中的疗效，为其提供更为个性化和精准的治疗方案。
2. 正文2.1 131碘治疗对Graves病患者的影响Graves病是一种甲状腺功能亢进性疾病，常见症状包括心悸、体重减轻、焦虑等。
131碘治疗被广泛应用于治疗Graves病患者，其机制主要是通过破坏甲状腺细胞来减轻甲状腺功能亢进。
TRAb检测作为Graves病患者停药指征及预后判断依据的临床研究
进展 。现有很多评价动脉硬化的指标 ， 包括脉搏波传导 ４ 结论 速度、 踝臂指数 、 颈动脉中内膜厚度 （ Ｉ Ｍ Ｔ ） 等， 但均需要 总之 ， 高血 压合并 代谢 综合征 显 著增 加动 脉 硬化 的 定 的人员 设 备 基 础 ， 在 社 区 门诊 不 易 操 作 。Ａ Ａ Ｓ Ｉ 是 风 险 ， 代谢 危 险因素 的全面 干预对 动 脉硬 化指 标 可有 改 Ｌ ｉ 等 于 ２ ０ ０ ６年 提 出 的一 种 利 用 ２ ４ ｈ动 态 血 压监 测 善作 用 。
Ｈ ｙ ｐ ｅ ｔ ｒ ｅ ｎ ｓ ｉ ｏ ｎ ， ２ ０ ０ ６， ４ ７ （ ３ ） ： ３ ６ ５—３ ７ ０ ．
［ ６ ］ 曹瑞华 ， 叶平， 秦爱梅． 动态动脉硬化指数的影 响因素分析 ［ Ｊ ］ ． 中 华保健 医学杂志 ， ２ ０ １ ２ ， １ ４ （ １ ） ： ４ — ６ ． ［ ７ ］ Ｌ ｅ ｏ ｎ ｃ ｉ ｎ ｉ Ｇ，Ｒａ ｔ ｔ ｏ Ｅ，Ｖ ｉ ａ ｚ ｚ ｉ Ｆ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｄ ａ ｍ ｂ ｕ ｌ ａ ｔ ｏ ｙ ｒ ａ ｒ ｔ ｅ ｉ ｒ ｌ ａ
一
数据反映动脉硬化程度的指数， 与脉搏波传导速度具有 参 考文 献 良好 的相关性 ， 多个 研 究证 实 Ａ Ａ Ｓ Ｉ 可 作 为 预测 高 血 压 及动脉硬化患者心血管事件的独立预测 因素 。脉 压作 为 反 映 动 脉 粥 样 硬 化 的 指 标 已被 众 多 研 究 所 证 实 Ｊ ， 具有简便易操作的特点 。本研究通过对脉压及 Ａ Ａ Ｓ Ｉ 的监测 证 实高血 压合并 代谢 综 合 征 的患 者动 脉 硬
Graves病动物模型构建的研究进展
的造模 果,分 建
和病
模
型,质粒造模组予pcDNA3. 1-TSHR 55陆皮内注
射，造模组予肌肉注射Ad-TSHR289,重组腺病毒
造模组中所有小鼠的TRAb和T4水平均升高,
9
中 6 出 现 状 大、 状
织增生等甲亢症状，而质粒造模组仅2只小鼠出
现较 TSHR
反应且总 T4 平 升高，
状腺组织未发生增生性改变。另一研究U4］发现,
第25卷
模型，研究者以携带人TSHR基因的真核表达载 体转染RT4.14HP后的细胞为载体，免疫AKRN (H-2K)小鼠，每2周免疫1次，共计6次,最终约 25%的模型小鼠出现总甲状腺素(T4)水平增高、 TSAb阳性及甲状腺弥漫性肿大，提示造模成功。 此后,有学者［5］采用表达人TSHR和小鼠TSHR 的M12(hM12、mM12)细胞免疫BALB/c小鼠，最 终成功诱导TSAb、T4水平升高并出现典型甲亢 症状；而后应用表达TSHR的重组腺病毒转染树 突状细胞并注射免疫BALB/c小鼠，亦成功诱导 约25%的小鼠出现甲亢［1］0但以上造模方式繁 琐,均需使用其他载体转染细胞后再免疫小鼠，且 成模率较低、稳定性差等，逐渐淡出研究者视线。 1.2 表达TSHR的质粒DNA
表达TSHR的质粒DNA也可有效诱导GD 发生。既往研究⑶发现，将表达TSHR的质粒
DNA(pc DNA 3.1-2SHR)在小鼠双侧股四头肌注 射,结果小鼠体内血清TRAb浓度增高,T4、TSAb 水平均增高，而TBAb水平差异无统计学意义； 甲状腺组织呈现甲状腺滤泡增生、胶质浓缩等 GD的病理表现，提示该质粒可有效建立GD小鼠 模型。同样，XIAN等⑷采用pcDNA3.1质粒载体 构建pcDNA3. 1-T229重组质粒DNA，使90%小鼠 出现明显的甲状腺肿大和甲亢表现，89%实验小 鼠血清T4、TRAb水平显著升高合并甲状腺滤泡肥 大和增生，同时MRI显像能明显观察到小鼠眼眶 肌肉成纤维细胞增大，提示应用质粒DNA可成功 构建GD小鼠模型。此外，pcDNA3. 1-TSHR229 重组质粒也可显著提高小鼠模型的TSHR水 平［7］，但重组质粒免疫的小鼠常会出现甲减而非 甲亢⑻。质粒DNA重组方式多样，一部分如 pBccMam-2或pTriCx-2. 1构建的质粒DNA,具有 更高的稳定性，但代价较高⑼。部分质粒DNA在 短期实验中无法有效诱导小鼠发生GD［6］ 0上述不 足限制了质粒DNA的应用，仍有待进一步完善。 1.3 表达TSHR的重组腺病毒
Graves_病合并粒细胞减少或缺乏研究进展
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Graves病患者131碘治疗前后血清TRAb及IL-2变化
Graves病患者131碘治疗前后血清TRAb及IL-2变化1. 引言1.1 研究背景Graves病是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，其主要特征是甲状腺功能亢进。
目前，常规治疗方法包括抗甲状腺药物、放射性碘治疗和手术治疗。
对于一些患者来说，常规治疗并不能取得理想的效果，或者治疗后容易出现复发的情况。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨Graves病患者在131碘治疗前后血清TRAb 及IL-2的变化情况。
Graves病是一种自身免疫性甲状腺功能亢进病，其主要特征是甲状腺功能亢进和眼部症状。
目前，131碘治疗已被广泛应用于Graves病的治疗，但其对免疫系统的影响并不完全清楚。
TRAb是Graves病的特异性抗体，而IL-2是调节免疫反应的细胞因子。
通过研究131碘治疗前后TRAb和IL-2的变化，可以更深入地了解治疗对免疫系统的影响，为优化治疗提供依据。
本研究旨在探讨131碘治疗对Graves病患者血清TRAb和IL-2水平的影响，为临床治疗提供更多参考依据。
1.3 研究对象概述：本研究选取的研究对象为Graves病患者。
Graves病是一种自身免疫性甲状腺疾病，其主要特征是甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。
该病多发生于年轻女性，临床表现常见的症状包括心悸、失眠、多汗等。
Graves病患者由于甲状腺功能亢进导致甲状腺激素水平异常，对于这类患者，131碘治疗是一种常见的治疗手段，可以通过破坏甲状腺细胞减少甲状腺激素的分泌。
本研究将对这些Graves病患者在接受131碘治疗前后血清TRAb 及IL-2水平进行监测和分析，以评估治疗的效果和可能的机制。
研究对象的选择将有助于深入了解Graves病的发病机制、疾病进程以及治疗手段的优劣。
通过对研究对象的观察和数据分析，我们希望能够为临床医生提供更多关于Graves病的诊断和治疗方面的参考，为患者的康复带来更多希望。
2. 正文2.1 131碘治疗前后血清TRAb变化在对Graves病患者进行131碘治疗前后的研究中，我们发现了血清TRAb的显著变化。
促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展
㊃综述㊃促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展高晓燕，陈慧∗，杨晶晶（兰州大学第二医院内分泌与代谢科，甘肃兰州７３００３０）㊀㊀摘要㊀Ｇｒａｖｅｓ病（ＧＤ）是一种器官特异性自身免疫性疾病，其发病与促甲状腺素受体抗体（ＴＲＡｂ）密切相关㊂ＴＲＡｂ是针对促甲状腺素受体（ＴＳＨＲ）的一组异质性抗体，作用于甲状腺膜表面的ＴＳＨＲ上产生不同的生物学效应㊂随着研究的深入，越来越多的ＴＳＨＲ单克隆抗体（ｍＡｂ），如Ｍ２２㊁Ｋ１⁃７０㊁５Ｃ９等被识别和制备，为深入揭示ＴＲＡｂ相关疾病的发病机制和开发相关免疫治疗手段展示了广阔的前景㊂该文主要围绕ＴＳＨＲ单克隆抗体的研究进展做一综述㊂关键词㊀促甲状腺素受体；促甲状腺素受体抗体；促甲状腺素受体单克隆抗体中图分类号：Ｒ５６３㊀文献标识码：Ａ㊀文章编号：２０９５⁃９６６４（２０２１）０１⁃０１１７⁃０４ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５⁃９６６４．２０２１．０１．３１基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１２４１０２９）∗通讯作者：Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｈｕｉ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ１㊀ＴＳＨＲ和ＴＲＡｂ概况１．１㊀ＴＳＨＲ的概况人促甲状腺素受体（ｈｕｍａｎｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｈＴＳＨＲ）主要存在于甲状腺滤泡上皮细胞（ｔｈｙｒｏｉｄｆｏｌｌｉｃｕｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌ，ＴＥＣ）膜上㊂在生理条件下，ＴＳＨ与ＴＥＣ膜上的ｈＴＳＨＲ结合，调节ＴＥＣ的生长分化及合成㊁释放甲状腺激素㊂人类ＴＳＨＲ基因位于第１４号染色体长臂（１４ｑ３１）上，长度大约为５８Ｋｂ，由１０个外显子和９个无编码功能的内含子组成［１］㊂ＴＳＨＲ是Ｇ蛋白偶联受体家族的一种，本质为糖蛋白，由７６４个氨基酸组成，分子量约为８５ＫＤ，可分为膜外区㊁跨膜区和膜内区三部分，Ａ亚基与Ｂ亚基通过半胱氨酸残基构成的二硫键连接，其中膜外区为ＴＳＨ或ＴＳＨＲ抗体的识别及结合部位，跨膜区和膜内区主要作用为辅助受体的活化㊁传递活化信号及与Ｇ蛋白结合从而启动细胞内信号传导系统［２］㊂１．２㊀ＴＲＡｂ的概况ＴＲＡｂ是ＧＤ患者血清中存在针对甲状腺细胞ＴＳＨ受体的特异性自身抗体，是一组异质性抗体，根据功能不同主要分为以下几类：①ＴＳＨ刺激性抗体（ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＳＡｂ）：能激活ＴＳＨＲ并产生类似ＴＳＨ的生物效应，引起甲状腺功能亢进；②ＴＳＨ刺激阻断性抗体（ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ⁃ｂｌｏｃｋｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ，ＴＳＢＡｂ）：与ＴＳＨＲ结合后阻断ＴＳＨ与受体的结合并抑制ＴＳＨ的生物学效应，引起甲状腺功能减退；③中性ＴＳＨ受体抗体：常存在ＧＤ患者血清中，不能激活Ｇ蛋白依赖性信号转导通路导致环磷酸腺苷（ｃｙｃｌｉｃＡｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｃＡＭＰ）的发生，但能通过多种应激信号途径诱导细胞凋亡［３］㊂所以，ＴＳＡｂ是ＧＤ的致病性抗体㊂其中ＴＳＡｂ和ＴＳＢＡｂ可共存于患者血清中，且两种抗体在机体内可潜在转化，ＴＳＡｂ向ＴＳＢＡｂ转化发生在抗甲状腺药物治疗的患者中；相反，ＴＳＢＡｂ向ＴＳＡｂ转化发生在使用左甲状腺素片治疗的患者中，两者之间的转化也可在孕期或新生儿短暂的甲状腺功能紊乱中观察到㊂疾病的发生㊁演变与特定抗体的含量以及与受体的亲和力相关，不同的生物活性可导致不同的临床表现［４，５］㊂ＧＤ／Ｇｒａｖｅｓ眼病（Ｇｒａｖｅｓᶄｏｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，ＧＯ）患者ＴＳＡｂ阳性率高于其他甲状腺疾病如桥本氏甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏᶄｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ）㊁结节性甲状腺肿等，可作为监测ＧＤ／ＧＯ疗效㊁预后判断以及预测ＧＤ妊娠妇女胎儿或新生儿发生ＧＤ风险的指标㊂ＴＳＢＡｂ广泛存在自身免疫性甲减患者血清中，包括ＨＴ㊁萎缩性甲状腺炎（ａｔｒｏｐｈｉｃｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＡＴ），此外妊娠妇女患自身免疫性甲减时，体内阻断性抗体常为阳性，可通过胎盘导致新生儿暂时性甲减，因此母体阻断性抗体的检测对于预测新生儿甲减具有重要意义［６］㊂总之，ＴＳＡｂ和ＴＳＢＡｂ对于自身免疫性甲状腺疾病（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅｓ，ＡＩＴＤ）及其甲状腺外７１１第４９卷第１期广州医科大学学报Ｖｏｌ．４９Ｎｏ．１２０２１年２月ＡＣＡＤＥＭＩＣＪＯＵＲＮＡＬＯＦＧＵＡＮＧＺＨＯＵＭＥＤＩＣＡＬＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＦｅｂ．２０２１表现的诊断㊁鉴别诊断㊁评估疗效㊁确定停药时机及监测高危人群等方面具有重要的临床意义㊂目前ＴＲＡｂ的检测方法主要有受体分析法和生物分析法两大类，受体分析法操作简单，周期短，常见的有放射免疫法㊁酶联免疫法㊁化学发光法，目前在临床应用广泛为化学发光法，并已实现全自动化检测，但检测的是三种ＴＲＡｂ的总和，不能确切反应抗体的生物活性㊂生物分析法能区分刺激性和阻断性抗体，但操作相对繁琐，技术要求高，检测过程耗时，成本高，目前只用于实验室㊂ＴＲＡｂ抗原决定簇主要存在于ＴＳＨＲ膜外区，是不连续的位点，相互穿插㊁重叠，不同ＴＲＡｂ识别ＴＳＨＲ的不同表位㊂ＴＳＡｂ结合的位点主要位于ＴＳＨＲ膜外区的氨基端（Ｎ端），ＴＳＢＡｂ的结合位点则集中于羧基端（Ｃ端）［７］，中性抗体的结合部位为ＴＳＨＲ胞外区的铰链区［８］㊂ＴＲＡｂ在人体内存在含量低㊁纯度低并且难以分离不同功能抗体，限制了其直接从ＧＤ患者体内提取㊁纯化，因此有研究学者开始尝试制备多种ＴＳＨＲ单克隆抗体，其具有纯度高㊁特异性强㊁效价高和交叉反应少等显著优势，在ＴＲＡｂ相关疾病的发病机制㊁检测和开发相关免疫治疗手段展示了广阔的前景㊂２㊀促甲状腺受体单克隆抗体２．１㊀传统的单克隆抗体１９８２年，Ｖａｌｅｎｔｅ等［９］用ＧＤ病患者的外周血Ｂ淋巴细胞融合小鼠骨髓瘤细胞的方法制备ＴＳＨＲ单克隆抗体，但淋巴细胞来源有限，且在体外培养的条件下经过有限次的细胞传代后就会衰老和死亡，故用ＥＢ病毒（ｅｐｓｔｅｉｎｂａｒｒｖｉｒｕｓ，ＥＢＶ）转染Ｂ淋巴细胞使其永生化㊂但是用这种方法制备的ＩｇＭ类ＴＳＨＲ单克隆抗体，分泌水平较低㊁亲和力低，克隆化困难，没有生物活性，因此这种方法逐渐被淘汰㊂２．２㊀动物源性单克隆抗体日本学者Ｓｈｉｍｏｊｏ用转染的成纤维细胞共同表达ＴＳＨＲ和主要组织相容性复合体ＩＩ类抗原免疫ＡＫＲ／Ｎ鼠成功构建了ＧＤ动物模型，开创了用表达ＴＳＨＲ的载体接种实验动物的开端㊂研究人员后来尝试多种方法构建ＧＤ动物模型，如用表达ＴＳＨＲ的Ｂ淋巴细胞及树突状细胞㊁质粒㊁腺病毒作为载体免疫小鼠获取鼠源性单克隆抗体㊂研究表明，ＴＳＨＲ的Ａ亚基单位比全受体ＴＳＨＲ更有免疫原性，更能诱导并增强免疫应答［１０］㊂表达ＴＳＨＲＡ亚单位腺病毒诱导的ＧＤ小鼠模型较为稳定㊁成熟，为目前应用比较广泛的造模方法，电穿孔技术可提高ＴＳＨＲ的免疫耐受，提高造模的成功率［１１，１２］㊂后来人们通过建立ＧＤ动物模型获取了多种鼠源性单克隆抗体，如Ｓａｎｄｅｒｓ等［１３，１４］报道的来源于小鼠的刺激性ＴＳＨ受体单克隆抗体ｔｓｍａｂ１⁃３㊁阻断性ＴＳＨ受体单克隆抗体拮抗剂ＲＳＲ⁃Ｂ２；Ａｎｄｏ等［１５］报道的来源于仓鼠的刺激性ＴＳＨ受体单克隆抗体ＭＳ⁃１；Ｃｈｅｎ等［１６］报道的来源于小鼠的阻断性ＴＳＨ受体单克隆抗体ＣＳ⁃１７等等㊂以上抗体虽然来源于动物，但其与人ＴＲＡｂ性质相似，价格相对便宜，能满足一定的科研需求，鼠源性单克隆抗体在临床中应用疗效差，主要会诱发患者机体的免疫应答，使其被快速清除㊂３㊀人源性单克隆抗体３．１㊀人源性甲状腺刺激性单克隆抗体２００３年，Ｓａｎｄｅｒｓ等［１７］报道了在一名患有ＧＤ和１型糖尿病的１９岁男性患者的外周血Ｂ淋巴细胞中制备出首个人源性促甲状腺单克隆抗体Ｍ２２，该抗体及Ｆａｂ片段与ＴＳＨＲ有高度亲和力，既有拮抗ＴＳＨ和ＴＳＨＲ的结合，也可刺激ＴＳＨＲ的作用，其活性高于鼠源性促甲状腺素单克隆抗体，可作为配体替代牛ＴＳＨ被广泛地用于ＴＲＡｂ的检测，具有很好的敏感性和特异性［１８］㊂Ｅｖａｎｓ等［４］从一名有８年ＡＩＴＤ病史的妇女的外周血淋巴细胞中分离出甲状腺刺激性自身抗体Ｋ１–１８，其具有替代重组ＴＳＨ的潜力㊂另外，利用基因工程技术获取的人ＴＳＨＲ⁃大鼠黄体生成素／绒毛膜促性腺激素受体（ＴＳＨＲ⁃ＬＨ／ＣＧＲ）单克隆抗体如Ｍｃ４嵌合体，其具有ＴＳＡｂ活性，保留了ＴＳＨ和ＴＳＡｂ结合的能力，而不再显示ＴＳＢＡｂ结合位点，在检测新发和复发性ＧＤ方面具有接近１００％的准确率［１９］㊂３．２㊀人源性甲状腺刺激阻断性单克隆抗体Ｅｖａｎｓ等［４］同时在同一患者外周血淋巴细胞中分离出甲状腺刺激阻断性单克隆抗体Ｋ１⁃７０，首次获得不同活性ＴＲＡｂ在患者体内同时存在的直接证据㊂有学者从一名２７岁的产后甲状腺功能减退症患者的外周血淋巴细胞中分离出甲状腺刺激阻断性单克隆自身抗体５Ｃ９［２０］㊂其中Ｋ１⁃７０在体内的相对快速作用可用于甲状腺危象中㊁缩短ＧＤ的病程；单克隆抗体５Ｃ９抑制ＴＳＨＲ构成活性可控制ＴＳＨＲ激活突变相关的甲状腺功能亢进以及甲状腺癌；此外，阻断性单克隆抗体具有不穿透胎盘的特点，可控制孕妇甲亢的症状，在靶向给药到ＴＳＨＲ表达组织８１１广州医科大学学报（ＪＧＺＭＵ）㊀２０２１，４９（１）中具有良好的应用前景［２１］㊂４㊀ＴＳＨ受体单克隆抗体在ＧＤ治疗中的应用目前，促甲状腺素受体单克隆抗体不仅可用于ＧＤ的诊断㊁检测，其在ＧＤ的治疗中也发挥举足轻重的作用㊂新兴起的非特异性免疫治疗方法包括ＴＳＨＲ功能的小分子抑制剂如Ｓ３７［２２］，ＶＡ⁃Ｋ⁃１４［２３］其不仅能抑制ＴＳＨ对ＴＳＨＲ的刺激作用，也能阻断ＴＳＡｂ抗体的功能，以及靶向性生物制剂如针对ＣＤ２０的人源化嵌合单克隆抗体利妥昔单抗［２４，２５］等，在治疗甲状腺相关疾病方面展示了相当的潜能，但药物昂贵且药效学及毒性尚未明确，存在严重感染㊁肿瘤㊁以及病毒复制等潜在的严重副作用，其疗效及安全性仍需大量研究㊂ＴＳＨＲ抗原特异性疗法治疗甲状腺相关疾病的目标，其中阻断性单克隆抗体Ｋ１⁃７０已完成在大鼠以及灵长类动物的临床前研究，未发现明显的不良反应，有助于将Ｋ１⁃７０用于ＧＤ患者的人体研究［２６］㊂另外，有研究发现ＴＳＨＲ胞外亚单位抗原区的小环肽以及合成肽诱导免疫耐受来预防疾病，其中合成肽ＡＴＸ⁃ＧＤ⁃５９已完成动物实验，进行了第一阶段的人体试验，发现ＡＴＸ⁃ＧＤ⁃５９安全性及耐受性良好［２７，２８］，对于临床使用还需进一步研究，为蛋白疫苗接种奠定基础㊂此外，研究表明，ＴＲＡｂ中性抗体及刺激性抗体都可参与氧化应激反应，提示细胞凋亡／氧化应激可能是ＧＤ患者甲状腺炎症性自身免疫反应的机制之一［３，８，２９］，抗氧化剂可改善ＧＤ的发生和发展，缓解症状，降低其复发率，其中在体内外进行多项研究表明轻度甲状腺相关眼病（ＧｒａｖｅｓＯｐｈｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ，ＴＡＯ）患者使用抗氧化剂硒是有益的，并进入临床实践中［３０］㊂综上所述，ＴＲＡｂ是ＧＤ患者血清中存在针对甲状腺细胞ＴＳＨ受体的特异性自身抗体，是一组异质性抗体，研究学者已制备多种ＴＳＨＲ单克隆抗体及其不同片段，应用于ＧＤ的诊断和ＴＲＡｂ的检测㊂同时，ＴＳＨＲ单克隆抗体在免疫治疗等方面也展现出良好的前景，但是目前仍处于研究开发阶段，其药效学及毒性尚不明确，存在严重副作用的可能性，推广至临床前仍需大量研究确认其疗效及安全性㊂有相关研究显示细胞凋亡和氧化应激可能是ＧＤ患者自身免疫反应的机制之一，寻求新的治疗方法抑制细胞凋亡和氧化应激是ＧＤ的一种新的治疗方向㊂总之，促甲状腺素受体单克隆抗体仍需要进一步大量研究，使其在ＧＤ的诊断㊁相关检测和免疫治疗等方面中发挥更大的作用㊂参考文献［１］ＴｏｍｅｒＹ，ＢａｒｂｅｓｉｎｏＧ，ＫｅｄｄａｃｈｅＭ，ｅｔａｌ．ＭａｐｐｉｎｇｏｆａｍａｊｏｒｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｌｏｃｕｓｆｏｒＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ（ＧＤ⁃１）ｔｏｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ１４ｑ３１［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９９７，８２（５）：１６４５⁃１６４８．［２］ＫｒｏｈｎＫ，ＦüｈｒｅｒＤ，ＨｏｌｚａｐｆｅｌＨＰ，ｅｔａｌ．Ｃｌｏｎａｌｏｒｉｇｉｎｏｆｔｏｘｉｃｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓｗｉｔｈｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，１９９８，８３（１）：１３０⁃１３４．［３］ＭｏｒｓｈｅｄＳＡ，ＭａＲ，ＬａｔｉｆＲ，ＤａｖｉｅｓＴＦ．Ｂｉａｓｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｂｙｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓｔｈｙｒｏｃｙｔｅｓｕｒｖｉｖａｌｉｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ［Ｊ］．ＳｃｉＳｉｇｎａｌ，２０１８，１１（５１４）：ｅａａｈ４１２０．［４］ＥｖａｎｓＭ，ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＴａｇａｍｉＴ，ｅｔａｌ．ＭｏｎｏｃｌｏｎａｌａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｏｎｅｗｉｔｈｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙａｎｄｏｎｅｗｉｔｈｂｌｏｃｋｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙ，ｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｔｈｅｓａｍｅｂｌｏｏｄｓａｍｐｌｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｏｘｆ），２０１０，７３（３）：４０４⁃４１２．［５］ＭｃＬａｃｈｌａｎＳＭ，ＲａｐｏｐｏｒｔＢ．Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ⁃ｂｌｏｃｋｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐｅｎｄｕｌｕｍｓｗｉｎｇｉｎｇｆｒｏｍｈｙｐｏｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍｔｏｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍｏｒｖｉｃｅｖｅｒｓａ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２１０３，２３（１）：１４⁃２４．［６］李磊，郭晖．促甲状腺激素受体抗体与自身免疫性甲状腺疾病［Ｊ］．中华地方病学杂志，２０１２，３１（１）：１１５⁃１１８．［７］Ｓｃｈｗａｒｚ⁃ＬａｕｅｒＬ，ＣｈａｚｅｎｂａｌｋＧＤ，ＭｃｌａｃｈｌａｎＳＭ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄｖｉｅｗｏｆａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｗｉｔｈｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００２，１２（２）：１１５⁃１２０．［８］ＭｏｒｓｈｅｄＳＡ，ＭａＲ，ＬａｔｉｆＲ，ｅｔａｌ．ＣｌｅａｖａｇｅＲｅｇｉｏｎＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓＩｎｆｌｕｅｎｃｅＴｈｙｒｏｉｄＣｅｌｌＳｕｒｖｉｖａｌｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２０１９，２９（７）：９９３⁃１００２．［９］ＶａｌｅｎｔｅＷＡ，ＶｉｔｔｉＰ，ＹａｖｉｎＺ，ｅｔａｌ．Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｔｏｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ：ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｎｄｂｌｏｃｋｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍｔｈｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１９８２，７９（２１）：６６８０⁃６６８４．［１０］ＲａｐｏｐｏｒｔＢ，ＡｌｉｅｓｋｙＨＡ，ＣｈｅｎＣＲ，ｅｔａｌ．ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＴＳＨＲｅｃｅｐｔｏｒＡ⁃ＳｕｂｕｎｉｔＭｕｌｔｉｍｅｒｓ，ＮｏｔＭｏｎｏｍｅｒｓ，ＤｒｉｖｅＡｎｔｉｂｏｄｙＡｆｆｉｎｉｔｙＭａｔｕｒａｔｉｏｎｉｎＧｒａｖｅｓᶄＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１５，１００（６）：Ｅ８７１⁃Ｅ８７５．［１１］ＳａｊａｄＭｏｓｈｋｅｌｇｏｓｈａ，Ｐｏ⁃ＷａｈＳｏ，ＮｅｉｌＤｅａｓｙ，ｅｔａｌ．ＣｕｔｔｉｎｇＥｄｇｅ：ＲｅｔｒｏｂｕｌｂａｒＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ａｄｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄＡｃｕｔｅＯｒｂｉｔａｌＣｏｎｇｅｓｔｉｏｎｉｎａＰｒｅｃｌｉｎｉｃａｌＦｅｍａｌｅＭｏｕｓｅＭｏｄｅｌｏｆＧｒａｖｅｓᶄＯｒｂｉｔｏｐａｔｈｙＩｎｄｕｃｅｄｂｙＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒＰｌａｓｍｉｄ⁃ＩｎＶｉｖｏＥｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０１３，１５４（９）：３００８⁃３０１５．９１１第１期㊀高晓燕，等．促甲状腺素受体单克隆抗体的研究进展［１２］ＳｃｈｌüｔｅｒＡ，ＨｏｒｓｔｍａｎｎＭ，Ｄｉａｚ⁃ＣａｎｏＳ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｉｍｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｏｕｓｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｈｉｎｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｐｌａｓｍｉｄｂｒｅａｋｓｓｅｌｆ⁃ｔｏｌｅｒａｎｃｅｆｏｒａｍｕｒｉｎｅｍｏｄｅｌｏｆａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅａｎｄＧｒａｖｅｓ ｏｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ，２０１８，１９１（３）：２５５⁃２６７．［１３］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＪｅｆｆｒｅｙｓＪ，ＤｅｐｒａｅｔｅｒｅＨ，ｅｔａｌ．Ｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００２，１２（１２）：１０４３⁃１０５０．［１４］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＡｌｌｅｎＦ，ＪｅｆｆｒｅｙｓＪ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｔｏｔｈｅｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈａｔａｃｔｓａｓａｐｏｗｅｒｆｕｌｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙａｎｔａｇｏｎｉｓｔ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２００５，１５（７）：６７２⁃６８２．［１５］ＡｎｄｏＴ，ＬａｔｉｆＲ，ＤａｖｉｅｓＴＦ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｂｙｔｈｙｒｏｉｄ⁃ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２００４，１１３（１１）：１５８９⁃１５９５．［１６］ＣｈｅｎＣＲ，ＭｃＬａｃｈｌａｎＳＭ，ＲａｐｏｐｏｒｔＢ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙｂｙａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｗｉｔｈｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００７，１４８（５）：２３７５⁃２３８２．［１７］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＥｖａｎｓＭ，ＰｒｅｍａｗａｒｄｈａｎａＬＤ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２００３，３６２（９３７８）：１２６⁃１２８．［１８］Ｚ？ｐｈｅｌＫ，ＲｏｇｇｅｎｂｕｃｋＤ，ｖｏｎＬａｎｄｅｎｂｅｒｇＰ，ｅｔａｌ．ＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙ（ＴＲＡｂ）ａｓｓａｙｓｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙＭ２２ａｒｅｍｏｒｅｓｅｎｓｉｔｉｖｅｔｈａｎｂｏｖｉｎｅＴＳＨｂａｓｅｄａｓｓａｙｓ［Ｊ］．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２０１０，４２（１）：６５⁃６９．［１９］ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＭｉｇｕｅｌＲＮ，ＦｕｒｍａｎｉａｋＪ，ｅｔ．ａｌ．ＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｗｉｔｈａｇｏｎｉｓｔ，ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ａｎｄｉｎｖｅｒｓｅａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ［Ｊ］．ＭｅｔｈｏｄｓＥｎｚｙｍｏｌ，２０１０，４８５：３９３⁃４２０．［２０］ＦｕｒｍａｎｉａｋＪ，ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＲｅｅｓＳｍｉｔｈＢ．ＢｌｏｃｋｉｎｇｔｙｐｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ［Ｊ］．ＡｕｔｏＩｍｍｕｎＨｉｇｈｌｉｇｈｔｓ，２０１２，４（１）：１１⁃２６．［２１］ＬｅｅＪＩ，ＪａｎｇＨＷ，ＫｉｍＳＫ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆａｃｈｉｍｅｒｉｃＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｍｃ４）⁃ｂａｓｅｄｂｉｏａｓｓａｙｆｏｒＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＫｏｒｅａｎＪＩｎｔｅｒｎＭｅｄ，２０１１，２６（２）：１７９⁃１８６．［２２］ＭａｒｃｉｎｋｏｗｓｋｉＰ，ＨｏｙｅｒＩ，ＳｐｅｃｋｅｒＥ，ｅｔａｌ．ＡＮｅｗＨｉｇｈｌｙＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒ⁃ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＳｍａｌｌ⁃ＭｏｌｅｃｕｌｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｗｉｔｈＰｏｔｅｎｔｉａｌｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｒａｖｅｓᶄＯｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２０１９，２９（１）：１１１⁃１２３．［２３］ＬａｔｉｆＲ，ＲｅａｌｕｂｉｔＲＢ，ＫａｒａｎＣ，ｅｔ．ａｌ．ＴＳＨＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇＡｂｒｏｇａｔｉｏｎｂｙａＮｏｖｅｌＳｍａｌｌＭｏｌｅｃｕｌｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ），２０１６，７：１３０．［２４］ＢａｈｎＲＳ．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙａｎｄＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ，２０１２，９１（４）：５７７⁃５７９．［２５］ＫａｈａｌｙＧＪ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｔｈｙｒｏｉｄｅｙｅｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓ，２０１９，２６（５）：２５０⁃２５５．［２６］ＦｕｒｍａｎｉａｋＪ，ＳａｎｄｅｒｓＪ，ＣｌａｒｋＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｏｎｔｈｅｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆＫ１⁃７０ＴＭａｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｙｔｏｔｈｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒｗｉｔｈＴＳＨａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＡｕｔｏＩｍｍｕｎＨｉｇｈｌｉｇｈｔｓ，２０１９，１０（１）：１１．［２７］ＥｃｋｓｔｅｉｎＡ，ＰｈｉｌｉｐｐＳ，ＧｏｅｒｔｚＧ，ｅｔａｌ．ＬｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｍｏｕｓｅｍｏｄｅｌｓｏｆＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，２０２０，６８（２）：２６５⁃２７０．［２８］ＰｅａｒｃｅＳＨＳ，ＤａｙａｎＣ，ＷｒａｉｔｈＤＣ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｇｅｎ⁃ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓｉｎｇｒａｖｅｓᶄｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ：ａｐｈａｓｅＩｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｔｈｙｒｏｉｄ，２０１９，２９（７）：１００３⁃１０１１．［２９］ＤｉａｎａＴ，ＤａｉｂｅｒＡ，ＯｅｌｚｅＭ，ｅｔａｌ．ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＴＳＨ⁃ＲｅｃｅｐｔｏｒＡｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｎｄＯｘｉｄａｔｉｖｅＳｔｒｅｓｓｉｎＧｒａｖｅｓＤｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０１８，１０３（１０）：３６６８⁃３６７７．［３０］ＭａｒｉｎòＭ，ＤｏｔｔｏｒｅＧＲ，ＬｅｏＭ，ｅｔ．ａｌＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＰａｔｈｗａｙｓｏｆＳｅｌｅｎｉｕｍｉｎｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｒａｖｅｓᶄＤｉｓｅａｓｅａｎｄＧｒａｖｅｓᶄＯｒｂｉｔｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，２０１８，５０（１２）：８８７⁃８９３．（收稿日期：２０２０⁃０７⁃２３）（本文编辑：张辉张翔）０２１广州医科大学学报（ＪＧＺＭＵ）㊀２０２１，４９（１）。
Graves病动物模型及Graves病发病机理的研究进展
２与ＧＤ发病相关的因素
２．１参与发病的抗体 受体抗体（ＴＳＨ ＧＤ患者的血清中存在针 ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ＴＲＡｂ），也称为
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ
对甲状腺细胞ＴＳＨＲ的特异性自身抗体，称为ＴＳＨ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ
ＴＳＨ结合抑制性免疫球蛋白（ｒｌＳＨ—ｂｉｎｄｉｎｇ
抗体鸭Ａｂ的活性，这是一种功能性检测。
ＢＡＩ．Ｂ／ｃ
Ｙｅｓ
３５
１７
Ｂ６８７
ｇｅｎｅｓ
Ｃ５７ＢＬ６
Ｙｅｓ Ｙｅｓ Ｙｅｓ
６８ １００ Ｖａｒｉａｂｌｅ
１＇４．ＴＳＨ Ｔ４
Ｔ４，Ｔ３，ＴＳＨ
Ｙｅａ
Ｙｅｓ
Ｙｅｓ
Ｎｏ Ｎｏ
１８
ＭＳ－Ｉ（ａａｎｅ） ＭＳ－１（ｃｈｒｏｎｉｃ）
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１９ １９
Ｙｅｓ
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１型：！垒堕！受坐型
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髑ＨＲ转染者更为有效。这些研究也表明，Ｂ细胞和
Ｔ细胞的所有抗原表位都定位于Ａ亚单位。实际 上，在易感的ＢＡＬＢ／ｃ系鼠中，Ａ亚单位被证实有三 个Ｔ细胞表位，分别是５２—７１、６７—８６、１５７．１７６氨基酸， 而且Ｂ细胞抗原决定簇也主要存在于Ａ亚单位。 目前检测ＴＳＨＲ自身抗体有两种方法［３０］：（１）检测抑 制ＴＳＨ与受体结合的ＴＢＩＩ；（２）通过检测表达ＴＳＨＲ 的细胞释放的ｃＡＭＰ含量来评价测定甲状腺刺激性
ＡｒｒＤ）。众所周知，实验动物模型对研究疾病发病 机制及新的治疗策略至关重要。尤其，这些模型对 探讨自身免疫性疾病的耐受、自身免疫机制及免疫 干预新途径尤为重要。
１
Ｇｒａｖｅｓ病的动物模型
１９９６年，Ｓｈｉｍｏｊｏ［１Ｊ首次报道了ＧＤ动物模型（此
trab在graves病诊治中的变化及与甲状腺功能、用药剂量及时间的相关性
ＴＲＡｂ在Ｇｒａｖｅｓ病诊治中的变化及与甲状腺功能㊁用药剂量及时间的相关性刘晓相ꎬ刘玉盒ꎬ高晓燕ꎬ陈慧(兰州大学第二医院内分泌代谢科ꎬ兰州７３００３０)㊀㊀ＤＯＩ:１０ ３９６９/ｊ ｉｓｓｎ １００６￣２０８４ ２０２０ ０７ ０３６通信作者:陈慧ꎬＥｍａｉｌ:ｃｈｅｎｈｕｉ＠ｌｚｕ.ｅｄｕ.ｃｎ中图分类号:Ｒ５８１.１㊀㊀㊀㊀㊀文献标识码:Ａ㊀㊀㊀㊀㊀文章编号:１００６￣２０８４(２０２０)０７￣１４３４￣０５㊀㊀摘要:目的㊀观察新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者接受抗甲状腺药物治疗过程中血清促甲状腺激素受体抗体(ＴＲＡｂ)滴度及阳性率的变化及ＴＲＡｂ滴度与甲状腺功能㊁药物剂量㊁治疗时间的相关性ꎮ方法㊀选择２０１６年１２月至２０１８年８月兰州大学第二医院收治的３２例Ｇｒａｖｅｓ病患者为研究对象ꎬ均给予甲巯咪唑(ＭＭＩ)治疗ꎬ将其治疗过程分为初治期㊁减药期和维持期三期ꎬ检测血清甲状腺功能[促甲状腺激素(ＴＳＨ)㊁游离三碘甲腺原氨酸(ＦＴ３)㊁游离甲状腺素(ＦＴ４)]及ＴＲＡｂꎬ观察药物治疗前后ＴＲＡｂ阳性率及滴度的变化ꎬ分析治疗过程中ＴＲＡｂ滴度与甲状腺功能㊁药物剂量㊁治疗时间的相关性ꎮ结果㊀新诊断的３２例Ｇｒａｖｅｓ病患者在接受ＭＭＩ治疗过程中ＴＲＡｂ阳性率在初治期㊁减药期㊁维持期分别为８４.３％(２７/３２)㊁７５.０％(２４/３２)㊁６５.６％(２１/３２)ꎮ血清ＴＲＡｂ滴度在初治期㊁减药期㊁维持期分别为７.７３(２.７４ꎬ１５.２８)ＩＵ/Ｌ㊁５.０８(１.４９ꎬ９.２１)ＩＵ/Ｌ㊁２.２７(１.２６ꎬ５.７５)ＩＵ/Ｌꎬ不同时期比较差异有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎮ血清ＴＲＡｂ滴度在药物治疗过程中与ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４无相关性(Ｐ>０.０５)ꎬ在初治期与药物剂量呈低度正相关(ｒ＝０.３６３ꎬＰ＝０.０４１)ꎬ与治疗时间无相关性(Ｐ>０.０５)ꎬ在减药期与药物剂量及治疗时间均呈显著正相关(ｒ＝０.６７９ꎬＰ＝０.００１ꎻｒ＝０.６４０ꎬＰ＝０.００１)ꎮ结论㊀新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者ＴＲＡｂ阳性率明显升高ꎬ随着患者接受ＭＭＩ治疗时间的推移ꎬＴＲＡｂ滴度呈下降趋势ꎮ治疗初期及减药过程中ꎬＴＲＡｂ滴度越高ꎬ所需治疗时间可能越长ꎬ用药剂量可能越大ꎮ患者血清ＴＲＡｂ滴度与甲状腺功能之间并无明确的相关性ꎮ关键词:Ｇｒａｖｅｓ病ꎻ促甲状腺激素受体抗体ꎻ抗甲状腺药物治疗ＣｈａｎｇｅｉｎＴＲＡｂｄｕｒｉｎｇＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＧｒａｖｅｓᶄＤｉｓｅａｓｅａｎｄＩｔｓＣｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＴＲＡｂａｎｄＴｈｙｒｏｉｄＦｕｎｃｔｉｏｎꎬＭｅｄｉｃａｔｉｏｎＤｏｓａｇｅａｎｄＴｉｍｅＬＩＵＸｉａｏｘｉａｎｇꎬＬＩＵＹｕｈｅꎬＧＡＯＸｉａｏｙａｎꎬＣＨＥＮＨｕｉＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＬａｎｚｈｏｕ７３００３０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＣＨＥＮＨｕｉꎬＥｍａｉｌ:ｃｈｅｎｈｕｉ＠ｌｚｕ.ｅｄｕ.ｃｎＡｂｓｔｒａｃｔ:Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀Ｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆｓｅｒｕｍｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙ(ＴＲＡｂ)ｔｉｔｅｒａｎｄｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇａｎｄａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄｄｒｕｇｄｏｓａｇｅꎬｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｃｏｕｒｓｅｏｆａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｔｈｉｒｔｙ￣ｔｗｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅｄｉａｇｎｏｓｅｄａｔｔｈｅＳｅｃｏｎｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＬａｎｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｆｒｏｍＤｅｃ.２０１６ｔｏＡｕｇ.２０１８ｗｅｒｅｉｎｃｌｕｄｅｄｉｎｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈ.Ａｌｌｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅ(ＭＭＩ).Ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｒｏｃｅｓｓｗａｓｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｐｈａｓｅｓ:ｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄꎬｔｈｅｄｒｕｇｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄａｎｄｔｈｅｄｒｕｇｄｏｓｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｐｅｒｉｏｄ.Ｓｅｒｕｍｔｈｙｒｏｉｄｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｄｉｃａ￣ｔｏｒｓ[ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ(ＴＳＨ)ꎬｆｒｅｅｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅ(ＦＴ３)ꎬｆｒｅｅｔｈｙｒｏｘｉｎｅ(ＦＴ４)]ａｎｄＴＲＡｂｗｅｒｅｔｅｓｔｅｄ.ＴｈｅｃｈａｎｇｅｓｏｆＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄꎬａｎｄｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｆｕｎｃｔｉｏｎꎬｄｒｕｇｄｏｓａｇｅꎬｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀Ｉｎｔｈｅ３２ｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅꎬｔｈｅＴＲＡｂｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｄｕｒｉｎｇＭＭＩｔｒｅａｔｍｅｎｔｗａｓ８４.３％(２７/３２)ꎬ７５.０％(２４/３２)ａｎｄ６５.６％(２１/３２)ｉｎｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄꎬｔｈｅｄｒｕｇｒｅｄｕｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄꎬａｎｄｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｐｅｒｉｏｄꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ.ＴｈｅｓｅｒｕｍＴＲＡｂｔｉｔｅｒｓｗａｓ７.７３(２.７４ꎬ１５.２８)ＩＵ/Ｌｉｎｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄꎬ５.０８(１.４９ꎬ９.２１)ＩＵ/Ｌｉｎｔｈｅｄｒｕｇｒｅｄｕｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄꎬａｎｄ２.２７(１.２６ꎬ５.７５)ＩＵ/Ｌｉｎｔｈｅｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｐｅｒｉｏｄꎬｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｅｔｗｅｅｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｐｅｒｉｏｄｓｗｅｒｅｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ(Ｐ<０.０５).ＴｈｅｒｅｗａｓｎｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄＴＳＨꎬＦＴ３ａｎｄＦＴ４ｄｕｒｉｎｇｔｈｅｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｃｏｕｒｓｅ(Ｐ>０.０５).ＴｈｅｒｅｗａｓｌｏｗｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄｄｒｕｇｄｏｓｅｉｎｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄ(ｒ＝０.３６３ꎬＰ＝０.０４１)ꎬａｎｄｎｏｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅ(Ｐ>０.０５).ＴｈｅｒｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｓｅｒｕｍＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄｄｒｕｇｄｏｓｅａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｄｕｒｉｎｇｔｈｅｄｒｕｇｒｅｄｕｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄ(ｒ＝０.６７９ꎬＰ＝０.００１ꎻｒ＝０.６４０ꎬＰ＝０.００１).Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ㊀ＴｈｅｐｏｓｉｔｉｖｅｒａｔｅｏｆＴＲＡｂｉｎｎｅｗｌｙｄｉａｇｎｏｓｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅｉｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄꎬａｎｄｔｈｅＴＲＡｂｔｉｔｅｒｓｈｏｗｓａｄｏｗｎｗａｒｄｔｒｅｎｄｄｕｒｉｎｇＭＭＩｔｒｅａｔｍｅｎｔ.ＤｕｒｉｎｇｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｐｅｒｉｏｄａｎｄｄｒｕｇｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｐｅｒｉｏｄꎬｔｈｅｈｉｇｈｅｒｔｈｅＴＲＡｂｔｉｔｅｒꎬｔｈｅｌｏｎｇｅｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｔｉｍｅｍａｙｂｅｒｅｑｕｉｒｅｄꎬａｎｄｔｈｅｇｒｅａｔｅｒｔｈｅｄｏｓｅｍａｙｂｅ.ＴｈｅｒｅｉｓｎｏｃｌｅａｒｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｓｅｒｕｍＴＲＡｂｔｉｔｅｒａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｆｕｎｃｔｉｏｎ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅꎻＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙꎻＡｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ㊀㊀Ｇｒａｖｅｓ病是一种常见的器官特异性自身免疫性疾病ꎬ是甲状腺功能亢进最常见的病因ꎮＧｒａｖｅｓ病每年发病率为(２０~５０)/１０万ꎬ大约３％的女性和０.５％的男性终身患有Ｇｒａｖｅｓ病[１]ꎮＧｒａｖｅｓ病的发病涉及甲状腺结构免疫耐受的破坏ꎬ甲状腺自身免疫与针对各种甲状腺抗原的自身抗体存在有关ꎬ包括促甲状腺激素受体抗体(ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉ￣ｂｏｄｉｅｓꎬＴＲＡｂ)㊁甲状腺过氧化物酶抗体和抗甲状腺球蛋白抗体ꎬ其中ＴＲＡｂ在Ｇｒａｖｅｓ病的发病过程以及病情评估中起关键作用[２￣３]ꎮＴＲＡｂ在Ｇｒａｖｅｓ病治疗过程中及治疗后的变化是Ｇｒａｖｅｓ病病理生理学的重要方面ꎮ本研究旨在观察新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者接受抗甲状腺药物治疗过程中其血清ＴＲＡｂ阳性率及滴度的变化规律ꎬ分析药物治疗过程中ＴＲＡｂ滴度与甲状腺功能㊁药物剂量㊁治疗时间的相关性ꎬ为临床诊治工作提供参考ꎮ１㊀资料与方法１.１㊀一般资料㊀选择２０１６年１２月至２０１８年８月兰州大学第二医院内分泌代谢科收治的３２例新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者为研究对象ꎬ其中男８例ꎬ女２４例ꎬ年龄１０~６４岁ꎬ平均(３７ʃ１３)岁ꎮ１.２㊀诊断与排除标准１.２.１㊀诊断标准㊀①具有临床甲状腺功能亢进症状和体征ꎻ②经触诊及甲状腺超声证实甲状腺弥漫性肿大ꎬ少数病例可无甲状腺肿大ꎻ③血清促甲状腺激素(ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅꎬＴＳＨ)水平降低ꎬ甲状腺激素水平升高ꎻ④眼球突出和其他浸润性眼征ꎻ⑤胫前黏液性水肿ꎻ⑥ＴＲＡｂ或甲状腺刺激抗体阳性ꎮ其中①②③项为诊断必备条件ꎬ④⑤⑥项为诊断辅助条件[４]ꎮ１.２.２㊀排除标准㊀①接受１３１Ｉ治疗或甲状腺切除术后复发者ꎻ②合并心㊁肝㊁脑㊁肾等疾病及高血压㊁糖尿病㊁感染㊁肿瘤㊁精神疾病㊁下丘脑及垂体疾病等ꎻ③存在外科手术㊁严重创伤等应激性刺激ꎻ④检测甲状腺功能１个月内服用含碘药物㊁避孕药㊁抗癫痫药物㊁抗精神病药物㊁多巴胺㊁糖皮质激素等ꎻ⑤合并其他自身免疫性疾病ꎻ⑥妊娠及哺乳期妇女ꎻ⑦有甲状腺疾病家族史ꎻ⑧回答不可靠ꎬ检查治疗不配合ꎬ依从性差ꎬ中途转向１３１Ｉ治疗或手术治疗ꎮ１.３㊀治疗方法㊀初治期:新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者给予甲巯咪唑(ｍｅｔｈｉｍａｚｏｌｅꎬＭＭＩ)(德国ＭｅｒｃｋＫＧａＡ)１５~３０ｍｇ/ｄ治疗ꎮ每４周复查一次血清甲状腺激素水平ꎮ减药期:一旦患者症状消失ꎬ血清甲状腺激素水平恢复正常ꎬＭＭＩ的剂量开始减少ꎬ每２~４周减药１次ꎬ每次减量５~１０ｍｇ/ｄꎮ每４周复查一次血清甲状腺激素水平ꎮ维持期:药物剂量减至最低有效剂量ꎬ即ＭＭＩ为５~１０ｍｇ/ｄꎬ检测血清甲状腺激素水平仍能维持正常时开始维持治疗ꎬ每２个月复查一次血清甲状腺激素水平ꎬ治疗时间达到６个月后每４~６个月复查一次血清甲状腺激素水平ꎮ总疗程为１２~１８个月ꎮ１.４㊀观察指标及检测方法㊀比较初治期㊁减药期㊁维持期的甲状腺功能[ＴＳＨ㊁游离三碘甲腺原氨酸(ｆｒｅｅｔｒｉｉｏｄｏｔｈｙｒｏｎｉｎｅꎬＦＴ３)㊁游离甲状腺素(ｆｒｅｅｔｈｙ￣ｒｏｘｉｎｅꎬＦＴ４)]及ＴＲＡｂꎬ并计算初治期及减药期的药物剂量及治疗时间ꎮ分析治疗过程中ＴＲＡｂ滴度与甲状腺功能㊁药物剂量㊁治疗时间的相关性ꎮ所有患者采血前禁食１２ｈꎬ次日清晨０８:００~１１:００采集空腹静脉３ｍＬꎬ采用化学发光法检测(ＡＤＶＩＡＣｅｎｔａｕｒ系列ꎬ美国西门子医学诊断股份有限公司)血清ＴＳＨ(正常参考范围０.５５~４.７８ｋＵ/Ｌ)㊁ＦＴ３(正常参考范围３.５~６.５ｐｍｏｌ/Ｌ)㊁ＦＴ４(正常参考范围１１.５~２２.７ｐｍｏｌ/Ｌ)ꎻ采用化学发光法(深圳市新产业生物医学工程股份有限公司的Ｍａｇｌｕｍｉ化学发光测定仪及配套试剂)检测血清ＴＲＡｂ(正常参考范围０~１.５ＩＵ/Ｌ)ꎮ１.５㊀统计学方法㊀采用ＳＰＳＳ２２.０统计软件进行数据分析ꎬ符合正态分布的计量资料以均数ʃ标准差( ｘʃｓ)表示ꎻ非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)[Ｍ(Ｐ２５ꎬＰ７５)]表示ꎬ多个相关样本比较采用ＦｒｉｄｅｍａｎＭ检验ꎻ相关性采用Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关分析ꎮＰ<０.０５为差异有统计学意义ꎮ２㊀结㊀果２.１㊀治疗过程中血清ＴＲＡｂ阳性率及滴度的变化㊀新诊断的３２例Ｇｒａｖｅｓ病患者接受ＭＭＩ治疗初治期㊁减药期㊁维持期的ＴＲＡｂ阳性率分别为８４.３％(２７/３２)㊁７５.０％(２４/３２)㊁６５.６％(２１/３２)ꎮ血清ＴＲＡｂ滴度在初治期㊁减药期㊁维持期分别为７.７３(２.７４ꎬ１５.２８)ＩＵ/Ｌ㊁５.０８(１.４９ꎬ９.２１)ＩＵ/Ｌ㊁２.２７(１.２６ꎬ５.７５)ＩＵ/Ｌꎬ三个时期ＴＲＡｂ滴度比较差异有统计学意义(χ２＝４７.６８８ꎬＰ<０.００１)ꎬ减药期与维持期的血清ＴＲＡｂ滴度低于初治期ꎬ维持期低于减药期(均Ｐ<０.０５)ꎻ２７例血清ＴＲＡｂ滴度呈下降趋势ꎬ３例(９.４％)患者血清ＴＲＡｂ滴度变化不明显或呈上升趋势ꎮ２.２㊀治疗过程中患者血清ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４水平的变化㊀三个时期ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４水平比较差异有统计学意义(Ｐ<０.０１)ꎬ维持期ＴＳＨ高于初治期和减药期ꎬ维持期和减药期ＦＴ３㊁ＦＴ４低于初治期(Ｐ<０.０５)ꎬ见表１ꎮ表１㊀治疗过程中血清ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４水平比较[ｎ＝３２ꎬＭ(Ｐ２５ꎬＰ７５)]时间ＴＳＨ(ｋＵ/Ｌ)ＦＴ３(ｐｍｏｌ/Ｌ)ＦＴ４(ｐｍｏｌ/Ｌ)初治期０.００２(０.００２ꎬ０.００５)２１.８(１４.７ꎬ３０.８)５４.５(３６.１ꎬ８２.２)减药期０.００８(０.００４ꎬ０.１４８)５.３(４.６ꎬ５.９)ａ１３.２(１１.５ꎬ１７.７)ａ维持期１.８５４(０.９８１ꎬ３.４４３)ａｂ４.７(４.２ꎬ５.２)ａ１３.１(１１.１ꎬ１６.１)ａχ２值５４.０６３４９.０００４８.０６３Ｐ值<０.００１<０.００１<０.００１㊀㊀ＴＳＨ:促甲状腺激素ꎻＦＴ３:游离三碘甲腺原氨酸ꎻＦＴ４:游离甲状腺素ꎻａ与初治期比较ꎬＰ<０.０５ꎻｂ与减药期比较ꎬＰ<０.０５２.３㊀治疗过程中血清ＴＲＡｂ滴度与ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４水平的相关性分析㊀Ｓｐｅａｒｍａｎ秩相关分析结果显示ꎬ初治期㊁减药期㊁维持期血清ＴＲＡｂ滴度与ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４之间均无相关性(Ｐ>０.０５)ꎬ见表２ꎮ表２㊀治疗过程中血清ＴＲＡｂ滴度与ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４的相关性分析(ｎ＝３２)ＴＲＡｂＴＳＨｒ值Ｐ值ＦＴ３ｒ值Ｐ值ＦＴ４ｒ值Ｐ值初治期－０.０５９０.７４９－０.０５２０.９７８－０.１６３０.３７４减药期０.１０８０.５２１０.０１２０.９３７０.１８４０.３２０维持期－０.１３１０.４７４－０.２９９０.０９７－０.０６２０.７５８㊀㊀ＴＲＡｂ:促甲状腺激素受体抗体ꎻＴＳＨ:促甲状腺激素ꎻＦＴ３:游离三碘甲腺原氨酸ꎻＦＴ４:游离甲状腺素２.４㊀初治期及减药期血清ＴＲＡｂ滴度与药物剂量及治疗时间的相关性分析㊀初治期㊁减药期的药物剂量分别为(１.４６ʃ０.５８)ｇ㊁(１.６２ʃ０.６２)ｇꎬ治疗时间分别为(１.６８ʃ０.５７)个月㊁(２.８５ʃ０.７５)个月ꎮＳｐｅａｒｍａｎ秩相关分析结果显示ꎬ初治期血清ＴＲＡｂ滴度与药物剂量呈低度正相关(ｒ＝０.３６３ꎬＰ＝０.０４１)ꎬ与治疗时间无相关性(ｒ＝０.３０１ꎬＰ＝０.０９４)ꎻ减药期血清ＴＲＡｂ滴度与药物剂量和治疗时间呈显著正相关(ｒ＝０.６７９ꎬＰ＝０.００１ꎻｒ＝０.６４０ꎬＰ＝０.００１)ꎮ３㊀讨㊀论针对促甲状腺激素受体的自身免疫是Ｇｒａｖｅｓ病的关键致病因素ꎬ结果引起ＴＲＡｂ升高ꎮ新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者血清ＴＲＡｂ阳性率为８０％~１００％[５]ꎮＧｒａｖｅｓ病的治疗方式包括抗甲状腺药物(ａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇꎬＡＴＤ)㊁手术及１３１Ｉ治疗３种ꎬＡＴＤ因在短时间内使甲状腺功能恢复正常㊁几乎不引起甲状腺功能减退㊁在避免辐射暴露和侵入性手术的同时改善免疫紊乱等优点被患者和临床医师普遍接受ꎬ其主要作用是通过干扰甲状腺过氧化物酶介导的甲状腺球蛋白酪氨酸残基碘化来抑制甲状腺激素的合成[６￣７]ꎮＴＲＡｂ在Ｇｒａｖｅｓ病患者血清中的滴度与Ｇｒａｖｅｓ病的病程密切相关[８]ꎮ新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者接受ＡＴＤ治疗后ꎬ自身免疫异常逐渐缓解ꎬ血清ＴＲＡｂ滴度逐渐下降ꎬ其缓解的机制可能为ＡＴＤ对免疫系统造成的直接或间接影响[９￣１０]ꎮＡＴＤ的直接免疫抑制作用被认为是最可能的缓解机制[６]ꎬＧｒａｖｅｓ病患者的总辅助㊁抑制/细胞毒性和活化的Ｔ细胞数显著降低ꎬ在服用ＡＴＤ后总辅助细胞和调节/细胞毒性Ｔ细胞的数量增加ꎬ并逐渐恢复正常[１１]ꎮＯｃｈｉ等[１２]报道ꎬ当Ｇｒａｖｅｓ病患者接受ＡＴＤ治疗时ꎬ由于其类似于还原剂的还原作用而使促甲状腺激素受体与甲状腺刺激抗体结合失效ꎬ血清中的甲状腺刺激抗体对甲状腺细胞不起刺激作用ꎬ但其生物活性不受影响ꎬ虽然ＡＴＤ被认为通过免疫抑制作用降低Ｇｒａｖｅｓ病患者血清甲状腺刺激抗体水平ꎬ但没有证据表明能引起任何具体的免疫功能障碍ꎬ因为ＡＴＤ在甲状腺外没有免疫抑制作用ꎬ其作用仍有争议ꎮ然而ꎬ有研究发现ꎬＧｒａｖｅｓ病的缓解可能与患者的免疫调节功能恢复有关ꎬ而不是与ＡＴＤ直接相关ꎬ因为无论使用ＡＴＤ还是手术治疗Ｇｒａｖｅｓ病ꎬ当患者甲状腺功能恢复正常时ꎬ两种治疗方法的缓解率相近ꎬ两者引起的ＴＲＡｂ下降程度几乎完全一致[１３]ꎮ甲状腺功能亢进本身对自身免疫有直接的影响ꎬ当接受ＡＴＤ治疗后ꎬ甲状腺功能亢进被控制ꎬ甲状腺功能恢复正常ꎬ自身免疫功能紊乱逆转[１３￣１４]ꎮ本研究结果显示ꎬ随着ＡＴＤ治疗时间的推移ꎬ从初治期到减药期ꎬ再到维持期ꎬＴＲＡｂ阳性率从８４.３％降至７５.０％ꎬ再降至６５.６％ꎬ血清ＴＲＡｂ滴度呈显著下降趋势ꎬ表明甲状腺功能亢进患者进入维持期后甲状腺功能虽然恢复正常状态ꎬ但仍有一部分患者ＴＲＡｂ滴度较高ꎬ而整个治疗过程中约９％的患者血清ＴＲＡｂ滴度变化不明显或呈上升趋势ꎮＬａｕｒｂｅｒｇ等[１５]在一项为期５年的前瞻性研究中发现ꎬ７１例Ｇｒａｖｅｓ病患者大部分治疗６个月后血清ＴＲＡｂ水平较治疗前明显下降ꎬ治疗１年后血清ＴＲＡｂ水平逐渐下降到正常参考范围上限ꎬ大约５％的患者治疗前显示较高水平的ＴＲＡｂꎬ而接受药物治疗后ＴＲＡｂ轻度下降或未下降ꎬ约１０％的患者随访５年后ＴＲＡｂ仍显示阳性ꎮＮａｌｌａ等[１６]研究报道ꎬＧｒａｖｅｓ病患者无论接受ＡＴＤ还是手术治疗ꎬ治疗过程中ＴＲＡｂ均呈下降趋势ꎬ新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者治疗１年后血清中仍可检测到ＴＲＡｂ呈阳性ꎬ尽管绝大多数患者血清ＴＲＡｂ显示下降ꎬ但有１２％的患者在治疗过程中血清ＴＲＡｂ水平保持不变或有所升高ꎮＡＴＤ治疗后停药时的ＴＲＡｂ水平与Ｇｒａｖｅｓ病患者的预后相关ꎬ停药期间ＴＲＡｂ阳性的Ｇｒａｖｅｓ病患者复发风险较高[１７]ꎮ美国甲状腺协会指南建议ꎬＡＴＤ治疗１２~１８个月后ꎬ若监测甲状腺功能仍维持正常ꎬ通常建议检测ＴＲＡｂ水平ꎬ若ＴＲＡｂ水平正常表明该患者有可能获得缓解ꎬ可以停药ꎬ复发率为２０％~３０％ꎬ若ＴＲＡｂ滴度仍持续高水平状态ꎬ其复发率接近８０％~１００％ꎬ可以选择继续使用ＡＴＤ治疗或改用其他治疗方法[１８]ꎮ本研究结果还显示ꎬＧｒａｖｅｓ病患者血清ＴＲＡｂ滴度在初治期与药物剂量存在低度正相关ꎬ与治疗时间无相关性ꎬ而在减药期与药物剂量及治疗时间呈正相关ꎮＴＲＡｂ水平越高提示免疫紊乱越严重ꎬ可能需要更大剂量的药物和更长的治疗时间ꎬＴＲＡｂ从阳性转为阴性可能意味着Ｇｒａｖｅｓ病患者ＡＴＤ治疗后免疫紊乱减轻[１７ꎬ１９]ꎮ国内一项临床研究观察Ｇｒａｖｅｓ病患者接受ＡＴＤ治疗后血清ＴＲＡｂ滴度的变化ꎬ将患者血清ＴＲＡｂ滴度按高低程度不同进行分组ꎬ分析其治疗期滴度变化ꎬ结果显示随着ＴＲＡｂ滴度逐渐升高ꎬＡＴＤ治疗的时间越长ꎬ治疗所需药物总量逐渐增大ꎬ且高低滴度之间有差异[２０]ꎬ本研究结果与上述研究结果[２０]大部分一致ꎮ章清华等[２１]研究Ｇｒａｖｅｓ病发病时及在抗甲状腺药物治疗过程中ＴＲＡｂ和甲状腺过氧化物酶抗体的变化ꎬ结果显示ＴＲＡｂ与甲状腺功能之间无相关性ꎮＧｒａｖｅｓ病患者接受ＡＴＤ治疗过程中ꎬＦＴ３㊁ＦＴ４水平逐渐下降并恢复正常ꎬ被抑制的ＴＳＨ逐渐升高至正常水平ꎬ而血清ＴＲＡｂ滴度与甲状腺功能之间无相关性ꎮ本研究结果与上述报道[２ꎬ２１]一致ꎮ虽然在整个治疗过程中随着甲状腺功能的逐渐恢复ꎬＴＲＡｂ整体水平逐渐下降ꎬ但是ＴＲＡｂ滴度与ＴＳＨ㊁ＦＴ３㊁ＦＴ４之间无明显相关性ꎮＴＲＡｂ和ＴＳＨ均与促甲状腺激素受体结合ꎬ但ＴＳＨ受甲状腺激素负反馈的影响ꎬＴＲＡｂ滴度在Ｇｒａｖｅｓ病患者中存在个体差异ꎬ少数患者在治疗过程中ＴＲＡｂ滴度并未见明显下降ꎬ仍呈上升趋势ꎮ综上所述ꎬ新诊断的Ｇｒａｖｅｓ病患者接受ＭＭＩ治疗过程中ＴＲＡｂ滴度呈下降趋势ꎬＴＲＡｂ滴度越高ꎬ所需治疗时间越长ꎬ用药剂量越大ꎮ因此ꎬ在考虑停药时不仅要参照甲状腺功能ꎬ还需要结合ＴＲＡｂ水平ꎮ参考文献[１]㊀ＳｍｉｔｈＴＪꎬＨｅｇｅｄüｓＬ.Ｇｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１６ꎬ３７５(１６):１５５２￣１５６５.[２]㊀Ｌａｔｉｆｉ￣ＰｕｐｏｖｃｉＨ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｔｈｙ￣ｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｙｒｏｉｄｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＭｅｄＡｒｃｈꎬ２０１４ꎬ６８(２):７９￣８１.[３]㊀ＫｏｔｗａｌＡꎬＳｔａｎＭ.Ｔｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ￣ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].ＯｐｈｔｈａｌｍｉｃＰｌａｓｔＲｅｃｏｎｓｔｒＳｕｒｇꎬ２０１８ꎬ３４(４ＳＳｕｐｐｌ１):Ｓ２０￣２７. 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[１２]㊀ＯｃｈｉＹꎬＨａｃｈｉｙａＴꎬＫｏｙａｍａＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｓｉｎａｃｔｉｖａｔｅＴＳＨｂｉｎｄｉｎｇｔｏｔｈｅＴＳＨｒｅｃｅｐｔｏｒｂｙｔｈｅｉｒｒｅｄｕｃｉｎｇａｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＭｅｔａｂＩｍｍｕｎｅＤｉｓｏｒｄＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓꎬ２０１８ꎬ１８(５):５０８￣５１２.[１３]㊀ＬａｕｒｂｅｒｇＰ.ＲｅｍｉｓｓｉｏｎｏｆＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅｄｕｒｉｎｇａｎｔｉ￣ｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙ.Ｔｉｍｅｔｏｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍ?[Ｊ].ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２００６ꎬ１５５(６):７８３￣７８６.[１４]㊀ＶｏｌｐéＲ.Ｔｈｅｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎｔｉ￣ｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｓａｒｅｍｅｄｉａｔｅｄｖｉａａｃｔｉｏｎｓｏｎｔｈｙｒｏｉｄｃｅｌｌｓꎬａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｙｒｏｃｙｔｅ￣ｉｍｍｕ￣ｎｏｃｙｔｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ:Ａｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓꎬ２００１ꎬ７(６):４５１￣４６０.[１５]㊀ＬａｕｒｂｅｒｇＰꎬＷａｌｌｉｎＧꎬＴａｌｌｓｔｅｄｔＬꎬｅｔａｌ.ＴＳＨ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅａｆｔｅｒｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈａｎｔｉ￣ｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｓꎬｓｕｒｇｅｒｙꎬｏｒｒａｄｉｏｉｏｄｉｎｅ:Ａ５￣ｙｅａｒｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２００８ꎬ１５８(１):６９￣７５.[１６]㊀ＮａｌｌａＰꎬＹｏｕｎｇＳꎬＳａｎｄｅｒｓＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｙｒｏｔｒｏｐｈｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔｉｂｏｄｙｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙꎬｓｅｖｅｒａｌｙｅａｒｓａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ(Ｏｘｆ)ꎬ２０１９ꎬ９０(２):３６９￣３７４. [１７]㊀ＬｉｕＪꎬＦｕＪꎬＸｕＹꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＧｒａｖｅｓᶄｄｉｓｅａｓｅａｎｄｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ[Ｊ].ＩｎｔＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１７ꎬ２０１７:３８１３５４０.[１８]㊀ＲｏｓｓＤＳꎬＢｕｒｃｈＨＢꎬＣｏｏｐｅｒＤＳꎬｅｔａｌ.２０１６ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｙｒｏｉｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｈｙｐｅｒｔｈｙ￣ｒｏｉｄｉｓｍａｎｄｏｔｈｅｒｃａｕｓｅｓｏｆｔｈｙｒｏｔｏｘｉｃｏｓｉｓ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２０１６ꎬ２６(１０):１３４３￣１４２１.[１９]㊀ＶｏｓＸＧꎬＥｎｄｅｒｔＥꎬＺｗｉｎｄｅｒｍａｎＡＨꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｒｉｓｋｏｆｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｂｅｆｏｒｅｔｈｅｓｔａｒｔｏｆａｎｔｉｔｈｙｒｏｉｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＧｒａｖｅｓᶄｈｙｐｅｒｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ１０１(４):１３８１￣１３８９.[２０]㊀阙凤连ꎬ肖文霞ꎬ万艳ꎬ等.Ｇｒａｖｅｓ病抗甲状腺药物治疗后自身免疫抗体的变化及临床意义[Ｊ].临床和实验医学杂志ꎬ２０１６ꎬ１５(２):１５２￣１５５.[２１]㊀章清华ꎬ方佩华ꎬ张艳丽ꎬ等.Ｇｒａｖｅｓ病中甲状腺自身抗体的动态变化及相关性分析[Ｊ].天津医科大学学报ꎬ２０１０ꎬ１６(３):４０６￣４０９.收稿日期:２０１９￣０４￣２６㊀修回日期:２０２０￣０２￣１９㊀编辑:伊姗。
血清TRAb测定在Graves甲亢诊治中的临床意义
８５
二氢 吡 啶类 钙通 道 阻滞 剂用 于 肾性 高血 压 时 可能 增 加 肾小球 内 的 清除率 给予 剂量 的适 当变 动 。
“三 高”，从 而不利 于保 护 肾脏 的质 疑 。近来 这 一 问题 得 到解 决 ，只 参 考文献
要 二氢 吡啶类 钙 通 道阻 滞剂 用 于 肾 性 高血 压 时将 系 统 高血压 降 ［１］易著 文，杨 华彬 ．儿 童 肾衰竭 时高 血压 的 治疗 ［Ｊ］．小 儿急救 医学，
２．１本文 正常对 照组 血清 ＴＲＡｂ值 ６．７８＋３．０４Ｕ／Ｌ，与 国 内一般 报道
ＴＲＡｂ引 起 ＧＤ的主要 依据 有 ：＠ＴＲＡｂ存 在于 几乎所 有未 经
相 符 。［２１
治疗 的 ＧＤ患 者体 内 ；＠ＴＲＡｂ可 通过 胎盘 而 引起新 生儿 甲亢 ；③
２．２其他各 类 甲状腺病 患检 测结 果 ：见表 １。
床表现 甲亢 症状 。Ｈ
用于 甲状 腺疾 病 的 鉴别 诊 断 ：ＴＲＡｂ在 自身免 疫性 甲状 腺 疾
病 （ＡＩＴＤ）中检 出率 很 高 ，而结 节性 甲状 腺 肿 、甲瘤等 非 ＡＩＴＤ者 ，
外周 血 中不 存在 。本 文结 节性 甲状 腺肿 ２２例 ＴＲＡｂ均 正常 ，与文
献报 道一致 。因此 ，ＴＲＡｂ有 助 于确诊 ＡＩＴＤ。［４１
最为多见 ，据报道 哪，Ｇｒａｖｅｓ病患者的发病与促 甲状腺受体抗体 性 甲状腺肿组：２２例（男 ７，女 １５），年龄 ２６ ６７组。
（ＴＲＡｂ）有关 。本文 对我 院 ２５１例 甲状腺 疾 病 患者及 ４２例 健康人
以上②、③、④组均为我院临床体征 、实验室检查 已确诊的门
血清 中 ＴＲＡｂ的含量 进 行 了测 定和 比较 ，旨在探 讨 其 在 甲状腺 疾 诊 和住 院病 人 。
Graves病的发病机制
Graves病的发病机制（一）发病机制GD的病因和发病机制未明，但公认与甲状腺的自身免疫反应有关，其突出特征是血清中存在与甲状腺组织反应（抑制或刺激作用）的自身抗体。
TSH受体为G蛋白偶联受体家族中的一种，位于甲状腺滤泡细胞膜上。
以TSH 受体为自身抗原，机体产生抗TSH受体抗体（TRAb）。
TRAb的分子结构与功能不均一，其中一种可与TSH受体的细胞外结合结构域（bindingdomain）结合，其作用酷似TSH，TSH受体被激活，甲状腺功能被兴奋，引起甲亢和甲状腺肿，因而这种TRAb又称为甲状腺刺激性抗体（TSAb）。
一般认为，自身抗体的产生主要与TSH受体的细胞外结构域在遗传因素、感染因素、毒素、药物等的作用下发生结构变异，产生免疫原效应。
考试大网站另外，存在某种缺陷的抑制性T淋巴细胞（Ts）可导致辅助T淋巴细胞（Th）的不适当致敏，在细胞因子IL-1和IL-2等的参与下，B淋巴细胞产生抗自身甲状腺组分（如TSH受体等）的抗体。
TRAb是一组多克隆抗体，作用在TSH受体的不同结合位点。
除上述的TSAb 外，另一种TRAb与TSH受体结合后，仅促进甲状腺肿大，而不促进TH的合成和释放，称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白（TGI）；而第三种TRAb为封闭型自身抗体，与TSH受体结合后，可阻断和抑制甲状腺功能，称为甲状腺功能抑制性抗体（TFIAb）或甲状腺生长封闭性抗体（TGBAb）。
少数GD患者虽有明显的高代谢症状，但甲状腺肿大甚微或无肿大，可能由于体内的兴奋性抗体（TSAb）占优势所致。
相反，另一些病人的甲状腺肿很明显而甲亢较轻，此可能与TGl的分泌更多而TSAb的作用较弱有关。
此外，GD病人血清中还存在较高滴度的抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）及抗钠／碘同向转运体（Na ／Icotransporter）抗体，说明甲状腺自身抗体不均一，故有些GD病人可自发性进展为甲减。
促甲状腺激素受体抗体的检测及应用进展
国际内分泌代谢杂志 2021 年1月第 41 卷第1期Int J Endocrinol Metab January 2021，V〇1.41，No. 1甲状腺疾病专题综述促甲状腺激素受体抗体的检测及应用进展刘天琪张秀英纪立农北京大学人民医院内分泌科100044通信作者：张秀英，Email:zhangxiuying717@ 163. com【摘要】促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH )受体抗体（TSH receptor antibody，TRAb)在自身免疫性甲状腺病患者体内特异性存在，其中甲状腺刺激性抗体（thyroid stimulating antibody ， TSAb) /TSI 受体刺激性免疫球蛋白（ TSI) 被认为是 Graves 病（ Graves' disease ， GD) 的致病因素〇TRAb的检测技术不断更新，新一代针对特异性T SI的检测方法正逐步应用于临床。
TRAb尤其是TSI不仅对G D和Graves眼病的诊断、治疗及预后评估有重要的意义，对妊娠期甲状腺功能亢进症的治疗以及新生儿甲状腺功能异常的风险评估也具有重要价值。
【关键词】促甲状腺激素受体抗体;Graves病；甲状腺功能亢进症；甲状腺相关眼病D0I ： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200608-06021Progression of assay and clinical practice of thyroid stimulating hormone receptor antibody LiuTianqi, Zhang Xiuying^ Ji Linong. Department of Endocrinology and Metabolism, Peking University People'sHospital，Beijing 100044，ChinaCorresponding author：***********************【Abstract】Thyroid stimulating hormone (TSH) receptor antibody (TRAb) exists specifically in pa-tients with autoimmune thyroid disease. Thyroid stimulating antibody (TSAb)/TSHR stimulating immunoglobulin (TSI) is considered to be the pathogenic antibody of Gravesf disease ( G D). The methods and technologies of measuring TRAb are constantly being explored and updated, with a new generation assay of TSI isgradually being applied in the clinical practice. TRAb, especially TSI, not only has important clinical significance for the diagnosis, treatment and prognostic evaluation of GD and Graves7orbitopathy, but also has important guiding value in the treatment of hyperthyroidism during pregnancy and the risk assessment of fetalthyroid dysfunction.【Key words 】Thyroid Stimulating hormone receptor antibody; Graves' disease; Hyperthyroidism;Graves' orbitopathyDOI ： 10. 3760/cma. j. cnl21383-20200608-06021促甲状腺激素（t h y r o i d s t i m u l a t i n g hormone，T S H)受体抗体(TSH receptor antilimly，T R A b)在自身免疫 性甲状腺病患者体内特异性存在，是一组针对促甲 状腺激素受体（thyroid stimulating hormone receptor, T S H R)的异质性多克隆抗体，当与TS H R结合时，因结合位点不同而产生不同的生理效应。
促甲状腺激素受体抗体检测在graves病诊治监测中的价值
（30115）岁，服药治疗2a以上。
其他甲状腺疾病组：20例，男8例，女12例，年龄（33115）岁。
正常对照组：30例，男18例，女12例，年龄（32110）岁，无临床症状及病史，实验室检测正常。
所有受检测者均空腹抽血，-20C 冰箱保存血清，统一进行检验。
1.2方法TRAD测定采用中国医学科学院核医学技术中心提供的TRAB放射受体分析试剂盒（正常参考值10 u/L），用放射受体法分析。
TT3，TT4测定采用北京北方生物技术研究所研制的TT3，TT4放射免疫分析试剂盒。
TSH测定采用深圳拉尔文生物工程有限公司的TSH放射免疫测定试剂盒。
TGA，MCA采用中国原子能科学研究院生产的TGA，MCA放免分析试剂盒，以本院实验室指标为准，其中TGA<30%，MCA<20%。
1.3仪器中国科学上海原子核研究所日环仪器厂的SN-682放射免疫!计数器。
1.4统计学分析各项参数比较采用!2检验。
2结果初发组与治疗缓解组、未缓解与缓解组患者血清TRAD水平差异有显著性（!<0.01）；缓解"组和缓解#组、未缓解"组和未缓解#组之间TRAD差异无显著性。
TGA，MCA在初发组与缓解组、未缓解组之间差异无显著性。
详见表1。
实验结果发现TGA，MCA的变化与TRAD 迥然不同，无一致性变化规律。
表13种自身抗体在不同组的阳性率情况例（%）组别例数TRAD TGA MCA初发组1715（88）10（59）12（71）缓解组缓解"222（9）!"6（27）#12（55）缓解#192（10）!"13（68）14（73）未缓解组未缓解"2011（55）9（46）11（55）未缓解#148（57）9（64）13（93）其他组200（0）!"3（15）#$5（25.5）#$正常对照组300（0）!"1（5）!"2（10）!"与初发组比!!<0.01，#!<0.05；与未缓解组比"!<0.01，$!<0.053讨论近十几年来的大量研究已证明，Graves病的发生发展是TRAD等刺激性抗体对甲状腺刺激的结果，TRAD可直接作用于甲状腺细胞上的TSH受体，激化cAMP途径，使甲状腺细胞增生，激活甲状腺细胞代谢，合成甲状腺激素增加。
Graves_病合并自身免疫性肝病1_例并文献复习
作者单位:110001沈阳市中国医科大学附属第一医院消化内科(黄蝶,张鑫赫,佟静,李异玲);病理科(林旭勇)第一作者:黄蝶,女,27岁,硕士研究生㊂E-mail:2457869899@ 通讯作者:李异玲,E-mail:lyl-72@ ㊃病例报告㊃Graves病合并自身免疫性肝病1例并文献复习黄蝶,张鑫赫,佟静,林旭勇,李异玲㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;原发性胆汁性胆管炎;Graves病㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.01.038㊀㊀Graves'disease and autoimmune liver diseases:one case report and literature review㊀Huang Die,Zhang Xinhe,Tong Jing,et al.Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,China Medical University,Shenyang110001,Liaoning Province,China㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Primary biliary cholangitis;Graves'disease㊀㊀甲状腺功能亢进症导致肝损伤的原因有甲状腺激素增多引起的损伤㊁抗甲状腺药物治疗引起的药物性肝损伤(DILI)及可能合并的其他肝脏疾病等[1,2]㊂Graves病(Graves'disease,GD)是一种全身性自身免疫性疾病,也是甲状腺功能亢进症最常见的表现形式㊂2010年一项研究报道,另一种自身免疫性疾病,如类风湿关节炎㊁恶性贫血㊁系统性红斑狼疮等在GD患者的发生率为9.7%,在桥本甲状腺炎的发病率为14.3%[3]㊂近年来,部分文献报道了GD合并自身免疫性肝病,尤其是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH),但合并原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)或合并重叠综合征(overlap syndrome,OS)的情况还比较少见㊂本文报道了1例GD患者在治疗期间反复出现肝功能异常,经肝活检组织病理学检查证实其合并PBC-AIH OS,经积极治疗后病情明显缓解㊂1㊀病例摘要患者女,68岁㊂主因 恶心呕吐1月,皮肤眼黄半月 于2020年12月17日入院㊂患者于1月前无明显诱因出现恶心呕吐,呕吐物为胃内容物,伴心悸㊁头晕,无发热,就诊于当地医院治疗未见好转㊂半月前出现眼黄和皮肤发黄,伴皮肤瘙痒,尿色加深,大便色浅,无乏力㊁腹痛,饮食睡眠差㊂近1月来体质量减轻4kg㊂否认肝炎㊁结核病史,否认高血压㊁糖尿病病史,否认饮酒和用药史㊂查体:血压148/82mmHg㊂神志清楚,营养中等,皮肤及巩膜黄染,无突眼,甲状腺无肿大且未闻及血管杂音㊂心率102次/分,腹软,无压痛㊁反跳痛,肝脾肋下未触及㊂实验室检查:血清AST475U/L,ALT297U/L,ALP112U/L,GGT125U/L,ALB32 g/L,TBIL324μmol/L,DBIL254μmol/L;血清FT4 34pmol/L,FT310pmol/L,TSH0.0093mIU/L, TPOAb>1000IU/mL,TGAb140IU/mL,TRAb40 IU/L;PT17s(PTA58%),APTT43s,INR1.4;血常规㊁肾功能㊁肿瘤标志物㊁免疫球蛋白(IgG/M/A)均未见异常;自身免疫抗原抗体谱和甲乙丙型肝炎病毒标记物均为阴性㊂超声检查提示甲状腺腺体回声减低不均匀,肝实质回声粗糙,胆囊壁略增厚;肝脏硬度检测(LSM)为19kPa;MRI提示胆囊炎;胆道MRCP未见胆道梗阻㊂临床诊断:GD,肝损伤原因待查㊂给予护肝㊁退黄㊁控制心率等治疗㊂在住院治疗第6天,因黄疸不退,行双重血浆分子吸附系统治疗1次,显著降低了血清胆红素水平㊂同时,给予甲强龙40mg静脉滴注3d,再20mg静脉滴注3d,血清TBIL85μmol/L,DBIL68μmol/L㊂住院18d,患者症状好转,复查肝功能,血清AST83U/L,ALT184 U/L,ALP104U/L,GGT232U/L,TBIL65μmol/L, DBIL55μmol/L,出院㊂出院后,继续给予甲泼尼龙20mg.d-1口服,每两周减1片至停㊂另给予双环醇和熊去氧胆酸口服治疗㊂针对甲状腺素毒症,内分泌科医师评估后建议待肝功能好转后行131I治疗㊂但是,患者出院后于当地医院接受甲巯咪唑口服㊂患者诉服药1个月后复查肝功能正常,甲状腺素水平恢复正常㊂患者继续服药2个半月后复查肝功能出现转氨酶升高而停用甲巯咪唑,口服护肝药,2周和4周后再次复查转氨酶和甲状腺素升高,患者遂于2021年4月21日第二次住入我院㊂查体无新的异常㊂血清AST212U/L,ALT84U/L,ALP137U/L,GGT194U/L,ALB32 g/L,TBIL30μmol/L,DBIL21μmol/L;血清FT424 pmol/L,FT38pmol/L,TSH0.0009mIU/L,TPOAb 183IU/mL,TGAb18IU/mL;血常规㊁肾功能㊁肿瘤标志物㊁免疫球蛋白㊁凝血功能均未见异常;自身抗体谱仍为阴性㊂肝胆脾超声检查未见明显改变㊂入院第3天经患者和家属签署知情同意书后,行肝活检,病理学检查提示大部分肝组织汇管区扩张,中度至重度界面炎,可见密集的淋巴细胞聚集,并包绕胆管㊂静脉周围(腺泡区3)细胞坏死,肝细胞板破裂,淋巴细胞浸润㊂MUM1免疫组化染色显示门脉区浆细胞浸润明显㊂CK7染色显示门脉周围肝细胞和汇管区发生强烈的胆管反应(图1)㊂根据临床特征和肝组织学表现,最后诊断为GD,AIH-PBC OS,给予熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)联合糖皮质激素和免疫抑制剂治疗,即甲泼尼龙40mg.d-1口服,每两周减一片,最后4mg维持㊂UDCA0.25g口服,3次/d㊂1个月后加入吗替麦考酚酯(mycophe-nolate mofetil,MMF)0.5g.d-1,患者无不适㊂2周后加量至0.75g.d-1,最后1.0g.d-1维持㊂在肝功能恢复以后,接受了放射性131I治疗,1周后甲状腺功能恢复正常㊂患者恢复良好,连续6个月复查肝功能均正常,甲状腺功能基本正常,加用左甲状腺素钠片治疗甲状腺功能减退症,目前仍在密切随访㊂2 讨论肝功能异常在新诊断和未经治疗的甲状腺功能亢进症患者较为常见,其发生率为15%~78%[4-6],可发生于各年龄段,女性多见㊂AIH是一种复杂的免疫功能紊乱介导的慢性炎症性肝病,主要发生于中年女性㊂AIH患病率逐渐升高㊂最近的一项荟萃分析总结了AIH的全球患病率为17.44/10万[7]㊂AIH的临床特点包括血清转氨酶水平升高㊁高IgG 血症㊁血清自身抗体阳性,组织学表现包括浆细胞浸润和界面性肝炎[8]㊂GD与AIH关系密切,两者合并时抗核抗体通常呈阳性[9]㊂肝酶升高水平会因甲状腺疾病而差异很大㊂如果最初的肝酶异常归因于甲状腺功能亢进,那么AIH的诊断可能会延迟[10,11],可能在免疫抑制治疗周期停止后或治疗过图1㊀肝组织病理学表现A:肝组织汇管区扩张,中度至重度界面炎,可见密集的淋巴细胞聚集,并包绕胆管(HE,200ˑ);B:静脉周围(腺泡区3)坏死,肝细胞板破裂,淋巴细胞浸润(HE,200ˑ);C:门脉区浆细胞浸润明显(MUM1染色,200ˑ);D:门脉周围肝细胞和汇管区发生强烈的胆管反应(CK7染色,200ˑ)程中才变得明显[12]㊂研究发现,10.2%~13.6% AIH患者自身抗体阴性,约10%IgG水平正常[13]㊂所以,自身抗体阴性和IgG正常也不能排除AIH,这极大地增加了AIH的诊断难度,通常需要肝组织穿刺活检才能明确㊂PBC是一种慢性胆汁淤积性疾病,其特征是慢性和破坏性的小胆管肉芽肿性淋巴细胞性胆管炎,血清学标志是抗线粒体抗体(antimitochondrial anti-bodies,AMA)阳性和IgM升高[14]㊂据报道16.3%甲状腺疾病与PBC相关㊂PBC患者桥本甲状腺炎患病率为10.2%~20.4%,GD患病率为1.6%~ 3.2%,但甲状腺疾病的存在并不影响肝脏疾病的发生或PBC的自然史[15,16]㊂甲状腺疾病与AMA阴性的PBC患者相关性显著高于AMA阳性的PBC患者[15]㊂当GD合并胆汁淤积性黄疸时,PBC的存在应当考虑[17]㊂这时,AMA可能为阴性[9]㊂另外AIH 是PBC最常见的肝内合并症,AIH患者存在胆汁淤积时,应排除OS的可能性[18]㊂PBC㊁AIH和GD的发病机制都是系统性免疫功能紊乱㊁遗传因素和环境因素之间相互作用造成的,细胞毒性T淋巴细胞抗原-4可能在三种疾病发病机制中起重要作用[19-21]㊂然而,具体机制尚不清楚,需要进一步的研究和探讨㊂当甲状腺功能亢进症合并严重的肝损伤时,血液滤过吸附治疗和糖皮质激素的应用有助于对重度甲状腺功能亢进症的控制和肝病的恢复,从而能够安全的使用131I治疗㊂131I是肝功能不全患者的首选治疗方法[22],同时也是治疗抗甲状腺药物引起的严重肝毒性患者的有效方法[23]㊂手术是甲状腺毒症伴肝功能不全患者的可接受的治疗方案,手术后患者甲状腺功能正常状态的恢复比放射性碘治疗更快,但根据肝功能不全的严重程度,可能会增加并发症发生的风险[24]㊂本例患者在充分改善肝功能后进行了131I治疗,目前甲状腺功能亢进症已治愈㊂糖皮质激素是AIH的一线治疗药物,MMF已被证明在诱导和持续缓解方面作为一线治疗是安全有效的,但目前它主要作为对一线药物治疗应答不完全或不耐受的二线治疗[8,25]㊂UDCA适用于所有肝脏生化水平升高的PBC患者[26]㊂本例患者在接受糖皮质激素㊁MMF和UDCA治疗后症状得到明显的缓解,随访发现恢复良好㊂综上所述,当甲状腺功能亢进症患者出现肝功能不全或胆汁淤积,尤其是反复出现时,需要首先排除其他原因,例如药物㊁病毒性疾病㊂即使血清自身抗体阴性,也应该早期考虑可能伴随的自身免疫性肝病,并尽早行肝活检,以便更好地诊断和治疗㊂ʌ参考文献ɔ[1]Khemichian S,Fong TL.Hepatic dysfunction in hyperthyroidism.Gastroenterol Hepatol(N Y),2011,7(5):337-339. 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内分泌选择题
A1 型题（单个最佳选择题）1．内分泌系统固有的内分泌腺有AA．垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛B．下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺C．下丘脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛D．甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺、胰岛E．垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺2．甲状腺激素属于AA．氨基酸类激素B．蛋白质激素C．肽类激素D．类固醇激素E．胺类激素3．性激素属于DA．氨基酸类激素B．肽类激素C．蛋白质激素D．类固醇激素E．胺类激素4．肾上腺皮质激素属于CA．氨基酸类激素B．肽类激素C．类固醇激素D．蛋白质激素E．胺类激素5．类固醇激素发挥作用是DA．通过与细胞膜受体结合B．通过PKC C．通过C 蛋白D．通过与细胞核受体结合E．通过DG6．蛋白质和肽类激素借助于下列哪种离子传递信息CA．K+ B．Na+ C．ClD．Ca2+ E．H+7．内分泌是指内分泌腺或组织所分泌的激素EA．通过血液传递B．通过细胞外液局部传递C．通过细胞外液邻近传递D．直接作用于自身细胞E．细胞内直接作用8．内分泌系统的反馈调节是指EA．神经系统对内分泌系统的调节B．内分泌系统对神经系统的调节C．免疫系统对内分泌系统的调节D．内分泌系统对免疫系统的调节E．下丘脑-垂体-靶腺之间的相互调节9．常用于内分泌功能减退的动态功能试验是AA．兴奋试验B．抑制试验C．激发试验D．拮抗试验E．负荷试验10．对内分泌腺功能减退性疾病治疗主要采用AA．替代治疗B．病因治疗C．对症治疗D．支持治疗E．放疗或化疗11．ACTH 是指BA．促肾上腺皮质激素释放激素B．促肾上腺皮质激素C．促甲状腺激素释放激素D．促甲状腺激素E．促性腺激素释放激素12．引起血ACTH 升高的疾病是CA．Sheehan 综合征B．肾上腺皮质腺瘤C．Addison 病D．原发性醛固酮增多症E．PRL 瘤13．由下丘脑视上核与室旁核分泌的激素是CA．醛固酮B．降钙素C．精氨酸加压素D．催乳素E．生长抑素14．由下丘脑分泌并储存于神经垂体的激素AA．抗利尿激素、催产素B．生长抑素C．促甲状腺激素释放激素D．黄体生成素、促卵泡素E．催乳素15．Sheehan 综合征患者各靶腺功能减退，替代治疗应先补充CA．性激素B．甲状腺激素C．糖皮质激素D．ACTH E．GnRH16.Graves 病的发病与下列哪项有关DA．TG B．TSH C．TH D．TSAb E．TBAb17.TSAb 是一种具有与AA．TSH 相同效应的自身抗体B．TRH 相同效应的自身抗体C．TH 相同效应的自身抗体D．TPO 相同效应的自身抗体E．TRAb 相同效应的自身抗体18．Graves 病浸润性突眼主要与EA．体液免疫有关B．TSAb 有关C．细胞免疫有关D．TPO 有关E．TSH 有关19．甲状腺性甲亢中最多见的是BA．多结节性毒性甲状腺肿B．Graves 病C．毒性腺瘤D．甲状腺癌E．碘甲亢20.关于Graves 病的发病机制，下列哪项与目前观点不符DA．有一定的家族倾向B．与一定的HLA 类型有关C．与TSAb 的关系十分密切D．由于TSH 分泌亢进E．是一种器官特异性自身免疫病21.Graves 病的典型临床表现有EA．基础代谢率升高，甲状腺肿B．基础代谢率升高，突眼，甲状腺肿C．突眼，甲状腺肿，心率增快D．突眼，甲状腺肿，多食，消瘦E．高代谢综合征，甲状腺肿，眼征22．下列哪项不是甲亢的临床表现CA．周期性麻痹B．周围血管征C．月经量过多D．肌无力及肌萎缩E．大便次数增多23．关于胫前粘液性水肿，哪项不正确BA．属自身免疫性疾病B．是单纯性甲状腺肿的特有临床表现C．常与浸润性突眼并存D．多见于胫骨前下1／3 部位E．皮损大多为对称性24．直接反映甲状腺功能状态的指标是CA．TT3、TT4 B．rT3、TT4 C．TT3、TT4、TSH D．Tr4、TSH E．FT3、FT425．关于TSAb 的意义，下列哪项不正确EA．诊断Graves 病B．疾病是否处于活动C．Graves 病复发与否D．能否停药的指标E．手术指征26．甲亢危象的主要临床表现是BA．心率增快，血压增高，脉压增大B．高热，心率增快，呕吐腹泻，烦躁C．血压增高，心力衰竭，肺水肿D．低血压，低体温，休克E．心率增快，心律失常，心力衰竭27．对Graves 病有早期诊断意义的检查是DA．TSAb B．TGAb C．TPOAb D．TRAb E．TBAb28．甲亢药物治疗后停药的重要指标是DA．TRH 兴奋试验正常B．T3 抑制试验正常C．甲状腺摄碘率正常D．TSH 测定正常E．TSAb 转阴29．抗甲状腺药物的主要副作用是DA．胃肠道反应B．药疹C．肝功能损害D．粒细胞减少E．肾脏损害30．抗甲状腺药物的作用机制DA．抑制甲状腺细胞摄取碘B．抑制甲状腺组织释放碘C．抑制TPO 活性，抑制碘化物形成活性碘，影响酪氨酸碘化及偶联D．抑制甲状腺组织释放TH E．增加甲状腺激素的降解31．抗甲状腺药物治疗中如症状缓解而甲状腺肿或突眼加重，处理为BA．增加抗甲状腺药物剂量B．抗甲状腺药酌情减量，加用甲状腺素C．停用抗甲状腺药物D．加用碘剂E．加用β 受体阻滞剂32．抗甲状腺药物有两类BA．咪唑类和磺脲类B．咪唑类和硫脲类C．咪唑类和碘制剂D．磺脲类和双胍类E．磺脲类和硫脲类33．甲亢危象时使用碘剂的主要目的是DA．增强抗甲状腺药物的作用B．抑制TH 的合成C．降低基础代谢率D．阻抑TH 的释放E．阻断甲状腺素兴奋交感神经作用34．放射性131I 治疗甲亢的作用机制DA．阻断TSH 对甲状腺的促进作用B．抑制自身免疫反应C．抑制甲状腺素的活性D．破坏甲状腺滤泡上皮、减少TH 分泌E．降低机体组织对甲状腺激素的敏感性35．131I 治疗甲亢，下列哪项是禁忌证BA．中度甲亢，年龄＞25 岁B．妊娠、哺乳期妇女不愿服药者C．抗甲状腺药过敏或无效或治疗后复发D．某些高功能结节E．非自身免疫性家族性毒性甲状腺肿36．131I 治疗甲亢最常见的并发症是BA．突眼加重B．诱发甲状腺危象C. 甲状腺癌变D．甲状腺功能减退E．血小板减少37．手术治疗甲亢，下列哪项是禁忌证CA．中、重度甲亢，药物治疗无效B．甲亢复发或不愿长期服药C．妊娠早期和晚期D．结节性甲状腺肿伴甲亢E．胸骨后甲状腺肿伴甲亢38．1 型糖尿病有两种亚型AA．免疫介导和特发性B．MODY1 和MODY2 C．MODY 和线粒体DNA D．IGT 和IFG E．MODY 和GDM39．MODY 是指BA．线粒体tRNALeu（UUR）基因突变糖尿病B．青年人中的成年发病型糖尿病C．妊娠期糖尿病D．葡萄糖耐量减低E．空腹血糖过高40．IFG 是指EA．线粒体tRNALeu（UUR）基因突变糖尿病B．青年人中的成年发病型糖尿病C．妊娠期糖尿病D．葡萄糖耐量减低E．空腹血糖过高41．糖尿病自然进程中的临床分期为CA．2 型←→1 型B．胰岛素抵抗←→胰岛素分泌缺陷C．正常葡萄糖耐量←→IGT ／IFG←→糖尿病D．正常血糖←→IGT／IFG←→高血糖E．IGT←→IFG←→糖尿病42．微量白蛋白尿期是指尿白蛋白排泄率在EA．20～300μg／min（30～600mg／24h）B．30～200μg／min（60～300mg／24h）C．＞200μg／min（＞300mg／24h）D．＞300μg／min（＞30mg／24h）E．20～200μg／min（30～300mg／24h）43．病程＞10 年的1 型糖尿病患者的主要死亡原因是DA．糖尿病酮症酸中毒B．非酮症高渗性昏迷C．脑血管意外D．糖尿病肾病肾衰竭E．心血管事件44．糖尿病诊断标准是：症状＋静脉血浆葡萄糖值AA．随机≥11.1mmol／L 或空腹≥7.0mmol／L 或OGTT 中2 小时≥11.1mmol／L B．随机≥7.8mmol／L 或空腹≥7.0mmol／L C．随机≥11.1mmol／L 或空腹≥7.8mmol ／L D．随机≥6.1mmol／L 或空腹≥7.0mmol／L E．随机≥6.1mmol／L 或空腹≥7.8mmol／L45．糖尿病"理想"控制的目标血浆葡萄糖值（mmol／L）为空腹、非空腹CA．4.4～6.1 、4.4～8.0 B．6.0～7.0、8.0～10.0 C.4.0～8.0、7.0～10.0 D．4.4～6.2、6.2～8.0 E．6.0～8.0、8.0～10.046．糖尿病饮食治疗中三大营养素含量占饮食总热量百分比分别为碳水化物、蛋白质、脂肪CA．30％～40％、50％、20％B．40％～50％、50％、10％C．50％～60％、15％、30％D．20％～30％、60％、20％E．15％、60％、30％47．Somogyi 现象是指BA．夜间胰岛素作用不足B．清晨胰岛素拮抗激素分泌增C．低血糖后反应性高血糖D．黎明现象E．胰岛素抗药性48．理想体重的计算BA．理想体重（kg）＝身高（cm）-100 B．理想体重（kg）＝身高（cm）-105 C．理想体重（kg）＝身高（cm）-110 D．理想体重（kg）＝身高（cm）-115 E．理想体重（kg）＝身高（cm）-12049．男性，28 岁。
TGAb、TMAb及TRAb联检在复方甲亢片配合 131I治疗Graves病中的价值
Ｃｌｎｉ ａ ｌ ｅ ｏ ｍ ｂｉ ｄ Ｄｅ ｅ ｍ ｉ ｔｏ ｆ Ｓ ｒ ｍ ｉ ｃ ｌＶａ ｕ ｆＣｏ ｎｅ ｔ ｒ ｎａ ｉ ｎ ｏ ｅ ｕ ＴＧＡ ｂ， ＴＭ Ａｂ ａ ｎｄ ＴＲＡｂ ｉ ｅ ｔ ｅ ｆ Ｐａ ｉ ｎｔ ｎ Ｔｒ ａ ｍ ｎｔ ｏ ｔｅ ｓ
ＴＭＡ 、 Ｒ ｂ Ｔ Ａｂ浓度的变化 。结果表 明治疗前研究组 和对照组 Ｔ ＧＡｂ Ｔ 、 ＭＡ ｂ阳性者 分别有 ９例和 ８例 ，治疗 后 】 ２个月时 Ｔ Ａｂ ＴＭＡｂ 阴率分别为 ４ ． （ ／ ） １． （ ／ ） 研究组 的转阴率 高于对照组 （ Ｇ 、 转 ４４ ４ ９ 和 ２ ５ 】８ ， Ｐ＜ｏ ０ ） ．５ ；
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细胞内信号转导与转录因子活化的关联
细胞内信号转导与转录因子活化的关联一、细胞内信号转导机制概述细胞内信号转导是生物体内一种重要的生物化学过程，它使得细胞能够响应外部环境的变化，并调整其内部的生理活动。
这一过程涉及多种分子和信号通路，通过这些通路，细胞可以感知和处理来自外部的信号，从而引发一系列生物学反应。
细胞内信号转导机制的核心在于信号的接收、传递和响应，这些信号包括但不限于激素、神经递质、细胞因子等。
1.1 信号接收与识别细胞内信号转导的第一步是信号的接收与识别。
细胞表面存在着多种受体蛋白，这些受体能够识别并结合特定的信号分子。
一旦信号分子与受体结合，就会触发一系列的下游反应。
例如，细胞表面受体酪氨酸激酶（RTKs）在与生长因子结合后，可以激活其内在的激酶活性，进而引发细胞内信号的传递。
1.2 信号传递与放大信号在被受体识别后，需要通过一系列的分子事件传递到细胞内部。
这一过程通常涉及多个信号分子的级联反应，通过这种方式，信号可以被放大并传递到细胞核。
例如，细胞内信号分子如蛋白激酶C（PKC）和腺苷酸环化酶（AC）等，可以通过磷酸化反应激活下游的信号分子，从而增强信号的传递效率。
1.3 信号响应与调控信号传递到细胞核后，会触发一系列基因表达的改变，从而引发细胞的生理反应。
这些反应包括细胞增殖、分化、迁移等。
细胞核内的转录因子是信号响应的关键分子，它们能够识别并结合特定的DNA序列，调控基因的表达。
例如，核因子κB（NF-κB）在被激活后，可以进入细胞核并调控多种炎症相关基因的表达。
二、转录因子在信号转导中的作用转录因子是一类能够调控基因表达的蛋白质，它们在细胞内信号转导中扮演着至关重要的角色。
通过识别并结合特定的DNA序列，转录因子可以调控特定基因的转录活动，从而影响细胞的生理功能。
2.1 转录因子的分类与特性转录因子可以根据其结构和功能被分为不同的类别。
例如，锌指蛋白、螺旋-环-螺旋蛋白、亮氨酸拉链蛋白等。
这些转录因子通常具有一个或多个DNA结合域，能够识别并结合特定的DNA序列。
Graves病发病机制新进展
Graves病发病机制新进展
郑慧娟;魏璠;魏军平
【期刊名称】《中国免疫学杂志》
【年(卷),期】2017(33)4
【摘要】Graves病（Graves disease,GD）又称毒性弥漫性甲状腺肿,是针对甲状腺滤泡细胞膜上促甲状腺激素受体（Thyroid stimulating hormone receptor,TSHR）产生的抗体（TRAb）所引起的一种自身免疫性疾病,是引起甲亢最常见的原因,每年发病率约为20-30/1 000 000,约有3%的女性和0.5%的男性患病,一般集中在30~60年龄段（[1]）。
目前GD发病机制尚未完全阐明,近年来有大量关于表观遗传、
【总页数】4页(P621-624)
【作者】郑慧娟;魏璠;魏军平
【作者单位】中国中医科学院广安门医院内分泌科,北京100053;中国中医科学院广安门医院内分泌科,北京100053;中国中医科学院广安门医院内分泌科,北京100053
【正文语种】中文
【中图分类】R593.2
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