沙利度胺—反应停事件

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反应停事件

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反应停是一种曾在现代医学史上造成巨大灾难的药物，已经被停止使用。但英国科学家发现，它在治疗肺癌方面也许能发挥一定作用。英国医学专家发现，反应停对一种很难治疗的肺癌——小细胞肺癌有疗效，早期试验的结果“令人鼓舞”。专家认为，反应停能够抑制肿瘤血管生长，对癌细胞有免疫刺激作用。在英国癌症研究机构支持下，伦敦大学学院的科学家将主持一项大规模临床试验，招募400名病人参加，用反应停结合化疗的方法治疗小细胞肺癌。 • 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自 60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等。• Βιβλιοθήκη ••••
我们不应该忘记那句老话：凡药都有三分毒。切忌对药物、尤其是化学药物的随意滥服。也许会导致严重的后果
反应停事件
• 反应停于20世纪50至60年代初期在全世界广泛使用，它能够有效地阻止女性怀孕早期的呕吐，但也妨碍了孕妇对胎儿的血液供应，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。自60年代起，反应停就被禁止作为孕妇止吐药物使用，仅在严格控制下被用于治疗某些癌症、麻疯病等
反应停简介
• 反应停（Thalidomide） • 其他名称：沙利度胺太胺呱啶酮太谷山亚胺太咪呱啶酮 • 主要成分：α-苯酞茂二酰亚胺 • 性状：片剂。 • 分子式：C13H10N2O4 • 性状：片剂。 • 功能主治：为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。 • 用法及用量：口服：每日100-200mg，分4次服。对严重反应者，可增至300-400mg（反应得到控制即逐渐减量）。对长期反应者，需要较长期服药，每日或隔日服25-50mg。 • 不良反应和注意：本品有强烈致畸作用，妊娠妇女禁忌。非麻风病病人不应使用此药。不良反应有口干、头昏、倦怠、恶心、腹痛、面部浮肿等。近年发现本品有免疫抑制作用，可用于骨髓移植。

反应停事件

事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长
期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分析在新药开发中的地位要安全有效地发展新药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获得各方面包括药品质量在内的信息是必不可少的.药物分析涉及范围甚广。药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂、中草药(原料药及其制剂)等.
于是，凯尔西要求Merrell公司拿出能证明“
反应停”对孕妇无损害的证据，但是， Merrell公司拿不出来。因此，凯尔西暂时没有批准“反应停”在美国上市。同时当时美国著名的医学杂志《柳叶刀》刊登了澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德的报告——“ 反应停”能导致婴儿畸形。当然当时这个女医生也受到了很多压力，但是就是因为它美国的孩子免于这场灾难
现代药用
反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他
没有药用价值，现代科学家发现沙利度胺对于麻风病的治疗有独特的疗效，美国联邦食品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。此后，因其有镇吐作用，在肿瘤病人的治疗上也发挥着重要作用。所以很多药物只是用错了地方，它需要我们好好分析出来然后用在对的地方。
事件背后的思考
对于该事件而言，它是药物审批制度不完善
的产物，由于生厂商急功近利，没有做过人体试验，对于动物，也只是用小白鼠做了试验。同时，厂商也可以隐瞒了药物的一些副作用，便酿成了1.2万畸形儿的悲剧。历史的教训告诫我们在新药的批准上马虎不得，这就是国家出台GCP,GMP,GLP等药品管理法规的原因。也是当今社会对于新药的研发审批上市有这么多步骤和条件的原因。
事件过程
沙利度胺，又名反应停，是研究抗菌药物过程原来是抗过敏的药物，后来发现有治疗妊娠的作用，上世纪60年代前后，欧美至少有15个国家的医生都在使用这种药治疗妇女妊娠反应，很多人吃了药以后确实不吐了，恶心的症状得得到了明显的改善，于是它成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语）。于是，“反应停”被大量生产、销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”，“反应停” 每月的销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。

从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（下）–Thilidomide的

从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（下）– Thilidomide 的今天沙利度胺（反应停）致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一，但事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价反应停的时候了。

1965年，以色列医生发现反应停可以有效地减轻麻风病患者病后生长于皮肤的结节疼痛。

80年代的研究进一步显示，反应停能够对免疫系统起良性的调节作用，几乎对免疫系统的每一个环节均有刺激或者抑制作用，使麻风病人症状减轻。

90年代以后进行的一系列临床研究发现反应停对艾滋病并发卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、克隆氏病、白塞氏综合症、多发性骨髓瘤等有积极治疗作用，尤其对多发性骨髓瘤，效果非常明显。

虽然大量临床实验证明，反应停确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用，但鉴于反应停那令人恐怖的副作用，FDA一直未批准反应停的临床应用。

为此，各国科学家以及美国国内反应停生产厂家Celegene公司进行了不懈的努力。

终于，在1998年7月16日，美国FDA在医学界的强烈要求及大量临床试验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风结节性红斑，美国成为第一个将反应停重新上市的国家。

反应停为消旋体药物，其S-(-)异构体具有致畸性，现在临床上使用的为异构体的混合物，因此育龄期妇女绝对禁止接触和服用此药。

Celegene公司为此专门设立了一项名为“反应停健康教育与处方安全”的培训计划，向美国国内的临床医生客观地介绍反应停。

Celegene公司进一步开发了活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物，2013年2月8日美国FDA审批通过Celegene公司研发的多发性骨髓瘤药物泊利度胺，泊利度胺是沙利度胺的一种衍生物，是继来那度胺和沙利度胺之后获准的第3种此类免疫调节药物。

反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的。

肿瘤坏死因子TNF-α是一种在多种免疫性及炎症疾病中有重要作用的细胞因子，沙利度胺可调节由TNF-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态；通过下调细胞黏附因子的水平来减轻炎症反应。

《沙利度胺反应停事件》

《沙利度胺.反应停事件》沙利度胺在世界药品发展中，曾经臭名昭著！海豹胎事件，也促成了世界药品史上，最著名、最重要的法案《科夫沃--哈里斯修正案》。

1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂，首先合成了沙利度胺，他们本打算开发一种新DNA型抗菌药物，但药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂ChemieGrünenthal开始投入人力、物力，研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并发现该化合物有一定的镇静催眠作用，还能显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应）。

1957年10月，反应停(沙利度胺，只要服用了,妊娠反应就停了，所以叫反应停)正式投放欧洲市场，不久进入市场.在此后不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

但在进入美国时，却遇到了麻烦。

美国一家小制药公司梅里尔公司,获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。

当时刚到FDA任职的弗兰西斯.凯尔西，负责审批该项申请。

她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着：人和动物对这种药物，有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估，几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说，该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者，会感到手指刺痛。

她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。

梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。

但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。

正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉.麦克布里德，在英国《柳叶刀》杂志上，报告“骨结构反应停”能导致婴儿畸形。

海豹胎在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿，患有一种以前很罕见的畸形症状：海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，这些产妇都曾经服用过“反应停”。

反应停、糖脂宁事件

沙利度胺在世界药品发展中曾经臭名昭著！只要学过药的人都知道“海豹胎事件”，同时海豹胎事件也促成Байду номын сангаас世界药品史上最著名、最重要的法案《科夫沃—哈里斯修正案》。
1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂 Chemie Grünenthal开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应），1957 年10月反应停（沙利度胺，只要服用了妊娠反应就停了，所以叫做反应停）正式投放欧洲市场，不久进入市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为 “孕妇的理想选择”。
反应停对人与动物的一般毒性极低，如服用14克并不使人死亡。但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%一80%，如在妊娠第3--8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。通过对数十种不同种属动物进行的致畸试验表明，反应停对大约15个种属的动物有不同程度的致畸作用，并且致畸作用有明显的种属差异。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观察到与人相似的缺肢或短肢畸形。在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%发生海豹肢畸形儿。有关研究表明，反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性，即敏感期。在不同的孕期服用反应停，可引起不同的畸形。如停经后 34一38天(受孕第20一24 天)服药，可引起无耳畸形与颅神经的畸形；如停经后36一45天服药，可引起心脏与血管的畸形；而缺臂、短脚则是在停经后38一47天服药所致；但在停经 50天后服药，一般不会引起畸形。研究结果表明，反应停造成的胎儿畸形，主要不是药物的毒性，而是药物的强烈致畸作用。

反应停事件

历史的警钟—— 反应停事件
《中华人民共和国药品管理法》第一百零二条关于药
品的定义：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等根据。
再者，就是应该从人出发，药品它的本质是要为人服务的商业性产品，而不是单纯为了赚钱的产品
现代药用
反应停在孕妇中强烈的副反应并不代表着他没有药用价值，现代科学家发现沙利度胺对于麻风病的治疗有独特的疗效，美国联邦食品和药品管理监督局批准沙利度胺作为一种治疗麻风性结节性红斑的药物上市销售。此后，因其有镇吐作用，在肿瘤病人的治疗上也发挥着重要作用。所以很多药物只是用错了地方，它需要我们好好分析2092318徐梦惠 2012092319章郑垚
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事件背后的思考
同时，我们也要重视药物分析。人们通过长期的药品生产和医学临床实践,体会到药物分析在新药开发中的地位要安全有效地发展新药,生产和使用新药,在各阶段通过分析手段获得各方面包括药品质量在内的信息是必不可少的.药物分析涉及范围甚广。
药物本身包括合成药、抗生素类、生物制剂、中草药(原料药及其制剂)等.
单就合成药来说,合成新药过程中要有分析数据证实合成方法的可靠性,证明化学结构是否和所设计的相符,如属未知物,还需通过各种检定手段肯定其结构式.合成规模、合成路线的改变、原料的不同来源可能产生新问题,又需通过药物分析来观察并解决它.药物处方设计前及研究过程中要及早了解因化学或物理因素所造成的稳定性问题药品，

“反应停”事件

1961年，（“反应停”被发现第四年）麦克布雷德医生发现，他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过“反应停”有关。
1959 ~1961年，德国“海豹胎” 的出生几率从1/10万升至1/500，增加了200倍。自“反应停”后有1万到1· 2万名因母亲服用“反应停”而导致出生缺陷的婴儿
“反应停”学名沙利度胺
该化合物具有一定的镇静催眠作用，还何副作用的抗妊娠反应的OTC药物”上市销售，随即便成为了“孕妇的理想选择”。
（“反应停”被使用第三年） 1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，便展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现相关性
视频：“反应停”事件
“反应停”所造成的胎儿畸形，成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件
然而大量临床实验证明，”反应停”确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用。目前医学界已经尝试将”反应停”用于治疗 50多种疾病。在中国，“反应停”在21世纪初已被医学界人士逐渐改称为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下，中国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗。

手性药物

手性药物手性药物自面世以来曾给人类带来空前灾难的反应停事件。

1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。

两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。

后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。

到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。

就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。

目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。

像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。

手性是宇宙的普遍特征。

早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。

因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。

绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。

很多农药也是手性分子，比如除草剂，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。

除草剂自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。

研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。

左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。

“反应停”事件与手性药物

“反应停”事件与手性药物二十世纪六十年代，一种名叫“反应停”的药物曾经带给人类空前的灾难。

反应停即沙利度胺（Thalidomide）是一种镇静药，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。

服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（海豹儿）。

后来经过研究表明，反应停是消旋体，其中S-(―)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。

而R-(＋)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。

这一对对映体都有镇静作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(－)-异构体，单用R-(＋)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。

（后来，有研究表明这对对映体在体内代谢过程中可消旋化，因此都不能作为孕妇服用的镇静药）。

N O O N O O（R）-thalidomide（S）-thalidomide沙利度胺的一对对映体结构自从“反应停”事件后,发达国家的药审部门对手性药物对映体之间不同的药理研究开始重视。

加拿大健康防护部门（CHPB）在1993年11月公布了有关手性药物开发的简要指南。

欧共体则于1994年5月发布了最终指南。

美国FDA 在总结手性药物临床经验与教训的基础上，于1992年5月颁发了手性药物指导原则。

它认为手性药物以单一对映体的形式能更好地控制病情，简化剂量-效应的关系。

虽然不排除以消旋体申请药物，但首先要分离对映体，并要求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。

否则对映体有可能作为50%的杂质对待而难以批准。

许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。

对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。

目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。

像大家熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生均为手性药物。

案例五手性分子与沙利度安惨剧

手性分子与沙利度安惨剧上世纪50年代，德国一家制药商推出镇静剂反应停。

这种药品对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应有效，于是迅速在多个国家推广。

而此时，美国食品药品监督管理局（FDA）一位叫弗兰西斯·凯尔西的审评员也在案头审查这家德国公司的资料。

由于凯尔西博士发现资料中有许多不确定的数据和其它问题，反应停未被准许在美国上市。

后来，使用该药品的欧洲、澳大利亚、加拿大和日本等先后发现了新生儿先天四肢残缺，即海豹婴儿。

经科学证实，新生儿四肢残缺的罪魁祸首就是反应停。

反应停即沙利度安(Thalidomide)。

该药主要成分是A-苯酞茂二酰亚胺。

但A-苯酞茂二酰亚胺有两种手性结构分子，S型与R型对映体(下图所示)，药理作用也有极大的差异。

S—对映体有镇静作用，而R—对映体则对胚胎有极强的致畸作用。

手性分子，是化学中结构上镜像对称而又不能完全重合的分子。

碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维的空间结构。

由于相连的原子或基团不同，它会形成两种分子结构。

这两种分子拥有完全一样的物理、化学性质。

但是从分子的组成形状来看，它们依然是两种分子。

这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。

由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合，就像左手和右手那样，称这两种分子具有手性，又叫手性分子。

因此这两种分子互为同分异构体，这种异构的形式称为手性异构，有R 型和S型两类。

手性（chirality）一词源于希腊语词干“手”，在多种学科中表示一种重要的对称特点。

如果某物体与其镜像不同，则其被称为“手性的”，且其镜像是不能与原物体重合的，就如同左手和右手互为镜像而无法叠合。

手性物体与其镜像被称为对映体（enantiomorph，希腊语意为“相对/相反形式”）；在有关分子概念的引用中也被称为对映异构体。

可与其镜像叠合的物体被称为非手性的（achiral），有时也称为双向的（amphichiral）。

安全用药：沙利度胺(反应)事件给我们的教训是什么？

安全用药：沙利度胺（反应）事件给我们的教训是什么？
答：20世纪60年代，欧洲、日本、加拿大等国发生了因孕妇服用沙利度胺(反应停)治疗妊娠呕吐而导致海豹肢畸型儿发生率增高的事件，该事件告诉我们：①用药时千万不能忽略药品不良反应；②新药研究及开发部门要认真对待药品不良反应；③药品生产企业促销产品时要全面介绍产品的优、缺点；④药品审批和管理部门要严格把关；⑤由于药品上市前临床研究的局限性，一些意外的、未知的、发生率低的不良反应只有在上市后的大面积推广使用中才能显现，因此，应加强上市后药品不良反应监测。

安全用药：氨基苷类抗生素的主要不良反应是什么？
答：氨基苷类抗生素的治疗剂量和引起不良反应剂量很接近，稍有过量就可能引起不良反应。

尤其是它们具有引起不可逆耳聋的缺点。

据专家们研究我国不少儿童耳聋，与使用氨基苷类抗生素有关，已引起医生们的注意。

目前国内这类药，有的仅用于结核病治疗，多不宜用于儿童。

这类药包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素、小诺霉素，和丁胺卡那霉素等等。

新药火热的今天，回顾史上最大医学灾难

新药火热的今天，回顾史上最大医学灾难以铜为镜，可以正衣冠以史为镜，可以知兴替以人为镜，可以明得失以药为镜，可以助研发！“沙利度胺（反应停）事件”是现代医学史上最大的灾难。

这个用于孕妇止吐的药物在上个世纪中旬犹如恶魔一般，摧残了数以万计的胎儿，全球范围内因此产生了1万余例畸形“海豹儿”。

令人感叹的是，事后一系列的意外发现和科学研究，又让沙利度胺完成了从魔鬼到天使的华丽转身。

沙利度胺不但促使了药物监管的变革，还造就了著名的制药公司Celgene和全球销售排名前五的重磅炸弹药物来那度胺。

其致畸形机理曾经是科学界的一个谜，相关研究促进了免疫、抗炎、血管生成抑制剂、抗肿瘤药物的发展。

发现沙利度胺有害成分只是分子中的一个手性异构体，引起人们对药物中手性现象的重视，间接推动了手性技术的发展。

沙利度胺还推动了当前炙手可热的蛋白降解技术PROTAC的兴起，可以说是为小分子药物的未来打开了一扇门。

沙利度胺的救赎之路仍在继续，从来没有一个药物有如此丰富多彩的故事，背后的那些人和事都值得我们好好回味。

灾难源于一个优秀药物研发团队的意外发现关于沙利度胺（thalidomide）的发现，历史上是有争议的。

一说是瑞士制药公司诺华的前身Ciba与纳粹德国合作研究抗生素时第一次合成了沙利度胺。

1962年反应停事件后，Ciba当时的研发副总裁专门在杂志《JAMA》上对这一说法进行了辟谣。

比较靠谱的说法是沙利度胺源于德国制药公司Chemie Grünenthal（现在GmbH）的一个意外发现。

战后的联邦德国百废待兴，肥皂制造商Chemie Grünenthal决定进军制药界。

1953年左右，他们聘请了Heinrich Mueckter，一个在德国部队研究抗病毒药物的科学家，担任研发的负责人。

Mueckter的助手Wilhelm Kunz在合成抗生素药物时分离到一个副产物。

这个奇怪的化合物被做药理的Herbert Keller注意到结构上类似于巴比妥类镇静剂格鲁米特（图1），经过后续的药化和药理研究，一个新的镇静剂沙利度胺诞生了(1)。

著名的药学事件

著名的药学事件？答：著名的药学事件包括：反应停事件：20世纪60年代初期，西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（也译为“反应停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。

经过一段时间的广泛使用后，陆续发现世界各地的胎儿出生后有上肢短缺，下肢畸形，五官不正等严重缺陷，至1963年后半年，在世界各地发现的"海豹胎"已达8000～10000个。

这就是震惊世界的"反应停"事件。

磺胺酏剂事件：美国一家公司主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂，未做动物实验，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。

当年9至10月间，这些地方肾功能衰竭的患者大量增加。

经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。

尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害。

醋酸铊事件：20世纪20年代，儿童头癣特别多，当时尚无抗真菌药物，皮肤科医生使用醋酸铊治疗。

服用后引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷甚至死亡。

1930-1960年在各国使用的醋酸铊患者近半数慢性中毒，死亡数人。

氨基比林事件：氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。

1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少、粒细胞减少，经调查证明氨基比林可导致粒细胞缺乏。

从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。

1938年美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，丹麦从20世纪30年代起就完全禁用该药。

糖脂宁事件：2009年1月17日和19日，新疆喀什地区莎车县两名糖尿病患者服用标示为广西平南制药厂生产的“糖脂宁胶囊”（批号081101）后出现疑似低血糖并发症，相继死亡。

药品生产技术《反应停事件》

反响停事件1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰〔Chemie Gr ünenthal〕开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反响。

1957年10月，反响停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反响停风行欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反响药物〞，成为“孕妇的理想选择〞。

在美国，反响停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，一些FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得时机进入美国市场。

1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反响停的平安性产生疑心，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

1961年11月Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上所有反响停，不久其他国家也停止了反响停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。

由于这一事件，Chemie Grünenthal 支付了亿西德马克的赔偿。

这一事件被称作反响停事件，该事件对人们认识药物不良反响以及建立完善的药品审批和不良反响检测制度起到了至关重要的推动作用。

1965年，一名以色列医生发现反响停对麻风病患者的自身免疫病症有治疗作用〔在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身〕，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。

FDA的发展与新药开发：反应停事件

FDA的发展与新药开发：反应停事件弗朗西丝. 凯尔西博士2014 年 7 月 24 日美国最著名的公务员迎来第一百岁生日。

弗朗西丝. 凯尔西博士，她出生在英属哥伦比亚的温哥华岛，在芝加哥大学获得药理学博士和医学博士。

随后在美国南达科他大学进行研究工作。

1960 年，她加入 FDA 成为审评中心的官员。

入职一个月后，她被指派负责审查沙利度胺的新药申请。

20 世纪50 年代后期，沙利度胺被作为镇静药物在几十个国家的孕妇和其他人群中广泛使用，包括欧洲、日本等。

尽管沙利度胺在全球被广泛使用，并且该公司不断施压要求FDA 批准。

凯尔西博士顶住压力，拒绝其上市申请，理由是没有足够证据证明药物的安全性，因为凯尔西博士发现，沙利度胺甚至没有在怀孕动物上测试过。

她的拒绝也获得 FDA 的支持。

1961 年底，不断有新闻报道沙利度胺在许多国家酿成公共卫生悲剧，成千上万有先天缺陷的海豹胎儿出生。

由于凯尔西博士的坚定的立场，美国幸免悲剧。

总统约翰肯尼迪向她颁发了“杰出联邦公务员服务奖”。

因为此次事件FDA 名声大噪，1962 年美国颁布了《Kefauver-Harris 药品修正案》，规定“实质性证据”证明药物的有效性；“科学培训合格的审评专家，除了药物安全性的证据，要求提供更多的药物的研究资料“。

这些要求成为法律，建立了评价药物的全球标准。

1962 年后，凯尔西博士负责监督药物评价，后来从事肿瘤药物和放射性同位素审评。

1967 年后她负责对临床研究机构的审查工作，在这一工作岗位工作到1995 年。

她的职责范围包括临床研究，动物实验检验，并参与药物临床试验机构审查委员会。

因此，凯尔西博士领导的部门在确保新药研究数据的可靠性方面至关重要。

2005 年，弗朗西丝凯尔西，被赋予联邦公务员最高荣誉，正式从美国 FDA 退休。

她对科学求真务实，服务于公共卫生领域的精神还在继续激励着FDA：保护和促进美国人民的健康，用科学的管理做决策，当好药物和医疗产品上市的最后看门人。

沙利度胺反应停事件

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致畸作用
全球范围内大约曾有12000名因沙利度胺引起先天性畸形的患者，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡
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德国Grunenthal 公司直至50年后才为反应停致畸事件道歉，研发“反应停”的德国公司Chemie Grünenthal支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。
沙利度胺—反应停事件
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沙利度胺是一个众所周知、而又令人心惊胆战、后怕无穷的沙利度胺片药物，该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和止痛剂，主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，而迅速在全球广泛使用。
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剂量用法
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作用机制
1.免疫调节作用 2.抗炎作用 3.抗血管生成作用 4.调节细胞黏附
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药理作用
为一种镇静剂，对于各型麻风反应如发热、结节红斑、神经痛、关节痛、淋巴结肿大等，有一定疗效，对结核样型的麻风反应疗效稍差。对麻风本病无治疗作用，可与抗麻风药同用以减少反应。
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不良反应
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在已公开的临床试验中，常见镇静作用，嗜睡、困倦、头晕、头痛，便秘、口干、皮疹、皮肤干燥、四肢水肿等;食欲亢进、恶心、深静脉血栓、低血压、心律过慢(<60次/分)等少见。大部分均轻微并可以耐受，停药后可以消退。
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反应停事件

反看：“反应停”致畸事件是药物审批制度不完善的产物，由于厂商急功近利，没有作任何的人体试验，仅仅在小鼠身上草草试验，便ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 全世界诞生了大约1.2万名畸形儿。比悲剧更恐怖的是不能痛定思痛、吸取教训，反而自欺欺人、文过饰非，继续制造悲剧。这样惨痛的历史警示我们及以后的人不能让这样悲惨的历史重演。
其中最典型的案例之一就是著名的反应停事沙利度胺thalidomide又名反应停酞咪脈啶酮是研制抗菌药物过程中发现的一种具有中枢抑制作用的药物曾经作为抗妊娠反应药物在欧洲和日本广泛使用投入使用后不久即出现了大量由沙利度胺造成的畸形胎儿历史上将这一事件称为反应停事件
人类发明的化学药物，既给人类带来了极大的益处，但也给自己造成了意想不到的伤害，对化学药物的盲目依赖和滥服药物，已造成了许多不应有的悲剧,就有19世纪著名的反应停事件。
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樊娇梅： 12061020049 甘增霞： 12061020038 彭萍： 12061020030
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值得思考的是，反应停事件没有波及到美国。美国食品和药品管理局（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，因为美国国内有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷。FDA没有批准此种药物在美国的临床使用，而是要求研究人员对其进行更深入的临床研究，后来的事实证明，这是一项多么明智的决定。沙利度胺左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸沙利度胺：致畸原因出自代谢转化产物。左旋体：易发生酶促水解陈胜邻苯二甲酰谷氨酸：渗入胎盘，干扰胎儿叶酸生成而致畸。右旋体：不易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸，不致畸。
小故事扩展

药品不良反应知识沙利度胺事件

药品不良反应知识沙利度胺事件上世纪50年代，西德格仑南苏制药厂开发生产了一种新药——沙利度胺，最早研制是在1953年作为抗生素合成的，但是在合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，治疗失眠症效果不错，对怀孕早期的妊娠呕吐有明显的疗效，1957年沙利度胺作为镇静催眠剂在德国上市。

由于其具有良好的疗效欧洲各国争相上市，使用极为广泛。

当时，怀孕的妇女踊跃购买此药，很多人吃了药后的确就不吐了，恶心的症状得到了明显的改善，能正常进食、正常生活和工作，由于可以治疗妊娠反应，因此，此药又被叫作“反应停”。

“反应停”很快风靡欧洲各国、加拿大和日本，据说光是联邦德国每月的销量达到了1吨的水平。

当时的广告语说是“孕妇的理想选择”。

在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购买到“反应停”。

1959年，西德各地陆续出生了手脚异常的畸形婴儿，很快英国、荷兰等欧洲各国的医院，以及加拿大、日本也发现了这种畸形婴儿，这种婴儿四肢比正常人短，甚至根本没有手脚，医学上比喻为“海豹肢”。

在此之前，人类“海豹肢”婴儿出生率非常低，为什么近期出生了这么多“海豹肢”婴儿，经过调查和统计，所有生产“海豹肢”婴儿的母亲，在怀孕期间无一例外都服用过“反应停”。

伦兹博士于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂“反应停”，使人们大为震惊。

截止1963年，世界各地由于服用“反应停”而诞生了12000多名“海豹肢”婴儿，这些婴儿大多不能存活，少数幸存者现在已经50多岁。

“反应停”从争相购买到匆忙撤市，前后经历了3~4年时间，短短的时间，给一万多个家庭带来了灾难。

由于我国当时经济能力有限，没有购买“反应停”的药品经销权，因祸得福，使国人免受灾难。

“反应停”悲剧增强了人们对药物不良反应的警觉，WHO于1968年成立药物不良反应监测合作中心，也逐渐完善了药物的审批制度。

大家会问：“反应停”事件为什么没有波及到美国？当时在美国国内，仅有少数“反应停”的受害者，是在美国以外购买“反应停”带回美国服用，或者服用后回美国生产的。

+小康每日说：关于沙利度胺片的这些小知识，你都知道吗？

+小康每日说：关于沙利度胺片的这些小知识，你都知道吗？许多人对沙利度胺这个名字可能会感到陌生，但沙利度胺的另外一个名字“反应停”可能会勾起许多人的印象，因为这在上个世纪的五六十年代，这个药既是万人追捧的，又是令人胆战心惊的。

一、风靡世界的沙利度胺沙利度胺片于20世纪50年代率先在德国上市，上市时主要用于治疗妊娠恶心、呕吐，因此被称为“反应停”。

由于这个药物效果显著、副作用少而深受全球孕妇欢迎，“反应停”也一时间成了“万人追捧”的药物，其吸引力大到令那些未批准该药上市的国家居民不远万里去代购回来服用。

然而就在短短几年里，沙利度胺片又从“神坛”跌落到“谷底”。

二、“海豹儿”事件所谓“海豹儿”，是指出生后没有臂和腿，手和脚直接长在躯干上，形态类似海豹的畸形婴儿，也叫“海豹肢畸形”。

这种畸形可能表现为无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼等。

就在沙利度胺流行世界的短短几年里，科学家们发现“海豹儿”的出现数量迅猛增长，由之前十分罕见的案例，到短短10个月中，西德就有5500名“海豹儿”出生的可怕数量。

除此以外，英国发现这样的新生儿8000多例，日本也有300多人，还有相当多孕妇出现流产、早产和死产。

而其中大部分孕妇都表示，在妊娠期间服用了“反应停”。

是的，追魁祸首就是沙利度胺，经过科学家的实验研究数据表明，沙利度胺会产生严重的致畸作用。

而“反应停”事件也告诉人们，药物在研发上市前，其安全性实验和完善的药物申报流程的重要性（据说“反应停”上市前只做了300人的上市前临床试验）。

三、“重新崛起”的沙利度胺“反应停事件”让沙利度胺被众多医生和药学家们诟病，使沙利度胺渐渐被遗忘。

但在1965年，一位以色列皮肤科医生Jacob Sheskin发表了第一篇有关反应停能有效治疗麻风结节性红斑的论文，论述了沙利度胺可以有效减少发热、盗汗，改善麻风结节性红斑患者的皮损，这一举动为治疗麻风患者的过度免疫反应方面药物的出现提供了重要的理论依据，甚至填补了这方面药物的空白。

沙利度胺—反应停事件

反应停事件

反应停事件

从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（下）–Thilidomide的

《沙利度胺反应停事件》

反应停、糖脂宁事件

反应停事件

“反应停”事件

手性药物

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