苯妥因的制备-8组
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苯妥英的合成工艺路线：
方法一：以二苯酮为原料，经 Bucherer-Bergs 反 应制得苯妥英。
• 方法二：以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成 2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二苯基乙二酮， 后者在碱性条件下发生二苯羟乙酸型重排，并与 脲反应形成苯妥英钠，经酸化得到苯妥英产物 。
两条路线的比较
• 第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率 不够理想。 • 第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得、各 步反应收率较高、产物纯度好等优点。
感谢大家的观赏， 祝大家实习愉快。
26
谢谢观赏
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不溶于冷水， 溶
• 苯妥英钠
•
白色粉末
红棕色气体 --
291-299
--
易溶
--
溶
274
• 仪器：
• • • • • • • • • • • • •
名称 规格 锥形瓶 250ml 冰水浴缸 -漏斗 -三颈瓶 100ml 球形冷凝管 -干燥管（连有导气管） -量筒 100ml 量筒 50 ml 烧杯 250ml 烧杯 50 ml 抽滤瓶 -滴管 1 ml
苯妥英的制备
组长 ： 组员 ：
目录
• • • • • • 一：苯妥英的发现 二：苯妥英的结构和理化性质 三：苯妥英的药理作用 四：苯妥英的临床应用 五：药用的不良反应 六：苯妥英的合成工艺路线
2
一：苯妥英的发现
• 在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号 传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝 尔生理学奖。
• （五）结构分析
• • • • • 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 应用上述方法可确证化合物的结构。 总结以上内容，我组的制备方法是： 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用三氯化 铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯乙二酮，最后 用联苯甲醛、脲素制备苯妥英。
注意事项
4
二：苯妥英的结构和理化性质
• 苯妥英（分子式C15H12N2O2 分子量252.27 CAS no :57-41-0 ）。化学名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮。中文 别名大伦丁、地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰脲、
• 物理性质： 白色粉末,mp.222~227℃(分解), 无臭，味 苦，易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿，熔点 295-598℃。 • 化学性质： • 1 、游离的苯妥英溶液,加入二氯化汞溶液，可形成白色沉 淀，在氨试液中不溶。可与巴比妥类区分。
五：药用的不良反应
• 常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生 和按摩齿龈。 • 长期服用后或血药浓度达30μ g/ml可能引起恶心， 呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。 • 神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛， 严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和 意识模糊，调整剂量或停药可消失
六：苯妥英的合成工艺路线
• 1.VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中 易被空气氧化失效。遇光和Fe、Cu、Mn等金属离 子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。 因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否 则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的 关键。 • 2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服 等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气 体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度， 以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。 • 3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影 响，要严格按比例加水。
• （三）苯妥英的制备
• 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三 颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g，脲素1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动搅拌， 加热至沸100℃左右，回流反应50 min。 • 2.反应完毕，搅拌下将反应液倾入到120 mL冷水 中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴（70℃）搅拌 下脱色15min，然后冷却至室温，抽滤，除去副 产物和活性炭。滤液用10% 盐酸调至pH 5~6， 放置析出结晶，结晶完全后，抽滤，结晶用少量 水洗，得苯妥英粗品。
实验步骤
（一）安息香的制备
• 1.于锥形瓶内加入VB1 6g、水30 mL、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待VB1溶解， 加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL，快速加入 新蒸馏的苯甲醛22.5 mL，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下， 搅拌40min，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。 • 2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml冰水分多次洗，得安息 香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133～140℃， 结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全 溶，冰水冷却，抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状 结晶，参考熔点：133℃）
• 因此，我组采用第二条路线制备苯妥英
实验原理
• 芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间发生缩合生成二芳基羟乙基酮， 称为安息香缩合反应， • 本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺 素，其结构如下：
• VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此， 可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。 • 反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作 用下可生成负碳离子。产生的负碳离子作为活性中心，然后与苯甲醛 作用生成中间体（形成烯醇中间体），中间体又经过脱H+得到另一 个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再 经过水解得到产物。
O H N O N H HgCl2 N H O HgCl N O
O
H N O N H
O Hg(NO3)2 N
HgNO3 OH N NH4OH
O N
Hg吡啶硫酸铜溶液生成蓝色络盐. • 3、分子中具环状酰脲结构，与碱加热可以分解产生二苯 基脲基乙酸，最后生成氨基乙酸，并释放出氨。可供鉴别。
四：苯妥英的临床应用
• 用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限性发作。 亦用于三叉神经痛和心律失常。适用于治疗全身 强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性 发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发 作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛， 隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作性 舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、 焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌 强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。 本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心 律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较 差。
• （二）二苯乙二酮的制备
• 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中， 投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6） 20 mL。 • 2. 搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，将其导入 0.25mol/L NaOH溶液中吸收。开动搅拌，用油浴加热， 逐渐升温至沸（110℃左右），反应 2 h（反应中产生的 二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可。 • 3. 反应毕( 此时体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下， 将反应液慢慢倾入150 mL冷水（室温）中，搅拌至结晶 全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。
O
H N O N H NaOH
O
OH H N O
O NH2
OH NH2
+
NH3
三：苯妥英的药理作用
• 本品为抗癫癎药、IB类抗心律失常药。治疗剂量不引起镇 静催眠作用， • 1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选 择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎 大发作有良效，而对失神性发作无效。 • 2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙 离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心 室的异位节律点有抑制作用。 • 3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛 及骨骼肌松弛作用。 • 4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶
合成路线
CHO
Vit B1
CH OH
C O
HNO3
C6H5 C O C O
O
1.H2NCONH2,NaOH 2.HCl
C6H5
HN
NH
C6H5
O
O
NaOH H2O
C6H5
HN
N
NaO
实验仪器与药品
• 化合物理化性质：
• • • 安息香 二苯乙二酮 • 苯妥英 二氧化氮 白色针状晶体 黄色针状晶体 133 微溶于热水 95-96 不溶 --溶 210.22 252.268 白色可见针状晶体 293-295 （二苯乙醇酮） 化合物名称 性状 熔点/℃ 溶解度 水 分子量 乙醇 212.25
• •
Göteborg University Göteborg, Sweden 1923 -
Rockefeller University New York, NY, USA 1925 -
Columbia University New York, NY, USA 1929 -
• 发现历史： • 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对 有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类 似物5-乙基-5-苯基乙内酰脲(尼凡拿,Nivanol)也 有抗惊厥作用,虽因其毒性较大,临床应用不久即放 弃,但它是该类化合物中应用最早的一个,为抗惊厥 药的深入研究开辟了新途径。在此基础上,于 1938年将尼凡拿分子中5位上的乙基改为苯基制 得的苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效用。
1
数量
1 1 1 1 1 2 若干 2 1
1
1
• 药品
• • • • • • • • • 名称 规格 苯甲醛 分析纯 硝酸 分析纯 VB1 生化试剂BR 脲 分析纯1.5g 二甲基硅油分析纯AR 无水乙醇分析纯 浓盐酸分析纯AR 氢氧化钠分析纯AR 用量 22.5ml 20 ml 6g 1000ml 适量 90ml 适量
• （四）成盐与精制
• 1.预先将水加热至40℃，将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水 （即水加入约14ml），搅拌下滴加20% NaOH 至全溶 • 2.加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min，趁 热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽 滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计 算收率。
方法一：以二苯酮为原料，经 Bucherer-Bergs 反 应制得苯妥英。
• 方法二：以苯甲醛为原料，经过安息香缩合生成 2-羟基二苯乙酮，再经氧化得到二苯基乙二酮， 后者在碱性条件下发生二苯羟乙酸型重排，并与 脲反应形成苯妥英钠，经酸化得到苯妥英产物 。
两条路线的比较
• 第一条路线比较简捷，但原料需要制备，且收率 不够理想。 • 第二条路线步骤较多，但具有原料简单易得、各 步反应收率较高、产物纯度好等优点。
感谢大家的观赏， 祝大家实习愉快。
26
谢谢观赏
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不溶于冷水， 溶
• 苯妥英钠
•
白色粉末
红棕色气体 --
291-299
--
易溶
--
溶
274
• 仪器：
• • • • • • • • • • • • •
名称 规格 锥形瓶 250ml 冰水浴缸 -漏斗 -三颈瓶 100ml 球形冷凝管 -干燥管（连有导气管） -量筒 100ml 量筒 50 ml 烧杯 250ml 烧杯 50 ml 抽滤瓶 -滴管 1 ml
苯妥英的制备
组长 ： 组员 ：
目录
• • • • • • 一：苯妥英的发现 二：苯妥英的结构和理化性质 三：苯妥英的药理作用 四：苯妥英的临床应用 五：药用的不良反应 六：苯妥英的合成工艺路线
2
一：苯妥英的发现
• 在中枢神经系统药物的发展历史中，有三位科学家在神经系统的信号 传导方面作出了巨大的贡献，三位科学家分别在2000年获得了诺贝 尔生理学奖。
• （五）结构分析
• • • • • 1. 红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 应用上述方法可确证化合物的结构。 总结以上内容，我组的制备方法是： 以维生素B1生物催化制备安息香，然后用三氯化 铁作氧化剂，氧化安息香制备二苯乙二酮，最后 用联苯甲醛、脲素制备苯妥英。
注意事项
4
二：苯妥英的结构和理化性质
• 苯妥英（分子式C15H12N2O2 分子量252.27 CAS no :57-41-0 ）。化学名5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮。中文 别名大伦丁、地伦丁、地仑丁、二苯妥因、二苯乙内酰脲、
• 物理性质： 白色粉末,mp.222~227℃(分解), 无臭，味 苦，易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚、氯仿，熔点 295-598℃。 • 化学性质： • 1 、游离的苯妥英溶液,加入二氯化汞溶液，可形成白色沉 淀，在氨试液中不溶。可与巴比妥类区分。
五：药用的不良反应
• 常见齿龈增生，儿童发生率高，应加强口腔卫生 和按摩齿龈。 • 长期服用后或血药浓度达30μ g/ml可能引起恶心， 呕吐甚至胃炎，饭后服用可减轻。 • 神经系统不良反应与剂量相关，常见眩晕、头痛， 严重时可引起眼球震颤、共济失调、语言不清和 意识模糊，调整剂量或停药可消失
六：苯妥英的合成工艺路线
• 1.VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中 易被空气氧化失效。遇光和Fe、Cu、Mn等金属离 子可加速氧化。在NaOH溶液中嘧唑环易开环失效。 因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否 则，VB1在碱性条件下会分解，这是本实验成败的 关键。 • 2. 硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服 等接触，氧化过程中，硝酸被还原产生氧化氮气 体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度， 以防止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。 • 3. 制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影 响，要严格按比例加水。
• （三）苯妥英的制备
• 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三 颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g，脲素1.5 g，20% NaOH 12 mL，50% 乙醇20 mL，开动搅拌， 加热至沸100℃左右，回流反应50 min。 • 2.反应完毕，搅拌下将反应液倾入到120 mL冷水 中，得浅黄色溶液，用活性炭水浴（70℃）搅拌 下脱色15min，然后冷却至室温，抽滤，除去副 产物和活性炭。滤液用10% 盐酸调至pH 5~6， 放置析出结晶，结晶完全后，抽滤，结晶用少量 水洗，得苯妥英粗品。
实验步骤
（一）安息香的制备
• 1.于锥形瓶内加入VB1 6g、水30 mL、无水乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷却）。不时摇动，待VB1溶解， 加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL，快速加入 新蒸馏的苯甲醛22.5 mL，摇匀，加入搅拌子，冰水浴下， 搅拌40min，用保鲜膜封住锥形瓶口，放置两天。 • 2.抽滤，得淡黄色结晶，用100ml冰水分多次洗，得安息 香粗品，放于烘箱中烘干，测粗产品熔点为133～140℃， 结晶用95% 的乙醇溶液重结晶，70℃下加95%乙醇至全 溶，冰水冷却，抽滤烘干，测熔点（纯安息香为白色针状 结晶，参考熔点：133℃）
• 因此，我组采用第二条路线制备苯妥英
实验原理
• 芳香醛在氰化钠（钾）作用下，分子间发生缩合生成二芳基羟乙基酮， 称为安息香缩合反应， • 本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素B1又称为硫胺 素，其结构如下：
• VB1是一个噻唑生成的季铵盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此， 可以用具有生物活性的VB1的盐酸盐代替氰化物催化安息香缩合反应。 • 反应时，VB1分子中的噻唑环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作 用下可生成负碳离子。产生的负碳离子作为活性中心，然后与苯甲醛 作用生成中间体（形成烯醇中间体），中间体又经过脱H+得到另一 个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再 经过水解得到产物。
O H N O N H HgCl2 N H O HgCl N O
O
H N O N H
O Hg(NO3)2 N
HgNO3 OH N NH4OH
O N
Hg吡啶硫酸铜溶液生成蓝色络盐. • 3、分子中具环状酰脲结构，与碱加热可以分解产生二苯 基脲基乙酸，最后生成氨基乙酸，并释放出氨。可供鉴别。
四：苯妥英的临床应用
• 用于癫痫大发作，精神运动性发作、局限性发作。 亦用于三叉神经痛和心律失常。适用于治疗全身 强直-阵孪性发作、复杂部分性发作（精神运动性 发作、颞叶癫癎）、单纯部分性发作（局限性发 作）和癫癎持续状态。也可用于治疗三叉神经痛， 隐性营养不良性大疱性表皮松解（recessive dystrophic epidermolysis bullosa），发作性 舞蹈手足徐动症，发作性控制障碍（包括发怒、 焦虑和失眠的兴奋过度等的行为障碍疾患），肌 强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等。 本品也适用于洋地黄中毒所致的室性及室上性心 律失常，对其他各种原因引起的心律失常疗效较 差。
• （二）二苯乙二酮的制备
• 1.在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的100 mL三颈瓶中， 投入二苯乙醇酮8 g，稀硝酸（HNO3：H2O=1：0.6） 20 mL。 • 2. 搭好装置，从冷凝器顶端装一导管，将其导入 0.25mol/L NaOH溶液中吸收。开动搅拌，用油浴加热， 逐渐升温至沸（110℃左右），反应 2 h（反应中产生的 二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色可。 • 3. 反应毕( 此时体系成上下两层澄清溶液)，在搅拌下， 将反应液慢慢倾入150 mL冷水（室温）中，搅拌至结晶 全部析出。抽滤，结晶用少量水洗，干燥，得粗品。
O
H N O N H NaOH
O
OH H N O
O NH2
OH NH2
+
NH3
三：苯妥英的药理作用
• 本品为抗癫癎药、IB类抗心律失常药。治疗剂量不引起镇 静催眠作用， • 1. 动物实验证明，本品对超强电休克、惊厥的强直相有选 择性对抗作用，而对阵挛相无效或反而加剧，故其对癫癎 大发作有良效，而对失神性发作无效。 • 2.另外本品缩短动作电位间期及有效不应期，还可抑制钙 离子内流，降低心肌自律性，抑制交感中枢，对心房、心 室的异位节律点有抑制作用。 • 3.其稳定细胞膜作用及降低突触传递作用，而具抗神经痛 及骨骼肌松弛作用。 • 4.本品可抑制皮肤成纤维细胞合成（或）分泌胶原酶
合成路线
CHO
Vit B1
CH OH
C O
HNO3
C6H5 C O C O
O
1.H2NCONH2,NaOH 2.HCl
C6H5
HN
NH
C6H5
O
O
NaOH H2O
C6H5
HN
N
NaO
实验仪器与药品
• 化合物理化性质：
• • • 安息香 二苯乙二酮 • 苯妥英 二氧化氮 白色针状晶体 黄色针状晶体 133 微溶于热水 95-96 不溶 --溶 210.22 252.268 白色可见针状晶体 293-295 （二苯乙醇酮） 化合物名称 性状 熔点/℃ 溶解度 水 分子量 乙醇 212.25
• •
Göteborg University Göteborg, Sweden 1923 -
Rockefeller University New York, NY, USA 1925 -
Columbia University New York, NY, USA 1929 -
• 发现历史： • 自发现催眠药苯巴比妥有抗癫痫作用后,导致对 有关化合物的广泛研究。结果发现苯巴比妥的类 似物5-乙基-5-苯基乙内酰脲(尼凡拿,Nivanol)也 有抗惊厥作用,虽因其毒性较大,临床应用不久即放 弃,但它是该类化合物中应用最早的一个,为抗惊厥 药的深入研究开辟了新途径。在此基础上,于 1938年将尼凡拿分子中5位上的乙基改为苯基制 得的苯妥英(Phenytoin)有很好的抗癫痫效用。
1
数量
1 1 1 1 1 2 若干 2 1
1
1
• 药品
• • • • • • • • • 名称 规格 苯甲醛 分析纯 硝酸 分析纯 VB1 生化试剂BR 脲 分析纯1.5g 二甲基硅油分析纯AR 无水乙醇分析纯 浓盐酸分析纯AR 氢氧化钠分析纯AR 用量 22.5ml 20 ml 6g 1000ml 适量 90ml 适量
• （四）成盐与精制
• 1.预先将水加热至40℃，将苯妥英粗品置100 mL烧杯中，按粗品与水为1：4之比例加入水 （即水加入约14ml），搅拌下滴加20% NaOH 至全溶 • 2.加活性碳少许脱色，在搅拌下加热5 min，趁 热抽滤。室温放冷，后冰水冷却，析出结晶，抽 滤，少量冰水洗涤，干燥得苯妥英钠，称重，计 算收率。