生物药剂学与药物动力学(全套课件759P)
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第二十二章 生物药剂学和药物动力学课件
• 多数药物的血药浓度与药物效应之间存 在着良好的相关性。
• 实际上，这也是实施治疗药物监测的基 础。通过治疗药物监测可了解所用剂量 的治疗水平，从而指导临床对用药剂量 进行反馈调整，使血药浓度处在有效范 围之内，以避免药物中毒或治疗无效。
量效曲线
100%
80
％
效应
20％
药物浓度对数
在药理效应强度达到20%-80%所对应的血 药浓度范围内,两者呈现良好的线性关系
谢、排泄过程。
生物药剂学
第一节 概述
第二节 药物的吸收 第三节 药物的 分布、代谢、排泄
第一节 概 述
• 生物药剂学的定义
生物药剂学是20世纪60年代发展 起来的一门药剂学的分支学科， 它是研究药物及其剂型在体内的 吸收、分布、代谢与排泄过程， 阐明药物的剂型因素、机体生物 因素和药物疗效之间相互关系的 科学。
lgClgC0
Kt 2.303
对数形式
dXu/d t ln(dXu/dt)
CC0ekt
lgClgC0
Kt 2.303
t
t
静脉注射给药血药浓度-时间曲线
半衰期t1/2求算
当ｔ＝ｔ１／２时，Ｃ＝Ｃ０／２
lgClgC0
Kt 2.303
T1 /2 ＝ 0.693/K
药物的生物半衰期与消除速度常数成反比
胃肠环境的影响
胃排空速率的影响
Title
血流速率的影响
胃肠道代谢作用的影响
其他
（二）剂型因素对药物吸收的影响
PH分配学说
1
解离度与脂溶性
2
溶出速率
3 药物在胃肠道中的稳定性
Noyes-Whitney 方程
4
生物药剂学及药物动力课件
V X0 C0
3. 血药浓度-时间曲线下面积(AUC)
AUC =
Cdt
0 t dt
=
C0 k
4. 体内总清除率(TBCl)：机体在单位时间内能清除 掉多少体积的相当于流经血液的药物 。
dX / dt TBCl =
C
kX TBCl =
，即
TBCl
= kV
C
kV = X0 AUC
• 表观分布容积(apparent volume of distribution) – 表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一 个比例常数，用“V”表示。 – 对于某一具体药物来说，V通常是定值，V的大小能够 表示该药物的分布特性。
• 清除率(clearance) – 清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位 时间从体内消除的药物表观分布容积。
t
3.32t1/ 2
lg
C0 C
n 3.32lg C0 C
• 消除90％需要几个半衰期？
• n=3.32lgC0/C=3.32lg10=3.32 • 消除99％需要几个半衰期？
• n=3.32lgC0/C=3.32lg100=6.64
2. 表观分布容积(V)：体内药量与血药浓度间相互关
系的一个比例常数。
• 药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开 发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的 探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评 估以及预测活性化合物等工作。
药物转运的速度过程
• 一级速度过程(first order processes) • 指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物 量或血药浓度的一次方成正比。 • 这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体 内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。
生物药剂学与药物动力学新药的药物动力学研究精品PPT课件
控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释 放药物，且与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或 给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能 显著增加患者顺应性的制剂。
（二）缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理
缓释与控释制剂的药物动力学设计：
kr1
ka
k
2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态
变化规律。
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
（一）试验药品
质量稳定且与药效学或毒理学研究所用药品一致
（二）实验动物 （三）给药途径和给药剂量
三个剂量组，其中一个相当于药效学试验有效剂量，高剂量接近于最大耐受量。
（四）取样时间点安排
二、生物利用度的研究方法
研究方法：1）血药浓度法 2）尿药浓度法 3）药理效应法
1. 血药浓度法：
F= fT = AUCT (KV)T XR x 100%
fR
AUCR (KV)R XT
两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同
则： F=
如剂量不等：
AUCT x 100% AUCR
则：
AUCT XR F=
AUCR XT
x 100%
如果两制剂的消除速率常数不同，则：
AUCT XR t 1/2 R F=
AUCR XT t 1/2 T
x 100%
用生物转化的代谢产物测定生物利用度：
AUCm(T) F=
x 100%
AUCm(R)
AUCm:为血中代谢产物浓度-时间曲线下的面积
2. 尿药数据法
F=
fT
=
∞
(Xu
三、生物利用度的实验设计
（二）缓控释制剂设计与评价的药物动力学原理
缓释与控释制剂的药物动力学设计：
kr1
ka
k
2、临床药物动力学研究： 旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态
变化规律。
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
（一）试验药品
质量稳定且与药效学或毒理学研究所用药品一致
（二）实验动物 （三）给药途径和给药剂量
三个剂量组，其中一个相当于药效学试验有效剂量，高剂量接近于最大耐受量。
（四）取样时间点安排
二、生物利用度的研究方法
研究方法：1）血药浓度法 2）尿药浓度法 3）药理效应法
1. 血药浓度法：
F= fT = AUCT (KV)T XR x 100%
fR
AUCR (KV)R XT
两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同
则： F=
如剂量不等：
AUCT x 100% AUCR
则：
AUCT XR F=
AUCR XT
x 100%
如果两制剂的消除速率常数不同，则：
AUCT XR t 1/2 R F=
AUCR XT t 1/2 T
x 100%
用生物转化的代谢产物测定生物利用度：
AUCm(T) F=
x 100%
AUCm(R)
AUCm:为血中代谢产物浓度-时间曲线下的面积
2. 尿药数据法
F=
fT
=
∞
(Xu
三、生物利用度的实验设计
生物药剂学与药物动力学课件
生物药剂学与药物动力学
2288
➢辅料
稀释剂
分散、吸附
粘合剂
延缓崩解
崩解剂
溶出
润滑剂
疏水性 崩解、溶出
表面活性剂 促进、延缓吸收
生物药剂学与药物动力学
2299
➢工艺
提取精制：有效成分的质量、数量 制备工艺：有效成分的分散状态 成型工艺：有效成分的释放、溶出
生物药剂学与药物动力学
3300
影响胃肠道吸收的因素
小肠表面积极大，即使是弱酸药物，吸收仍然较好
酸酸碱碱促吸收
生物药剂学与药物动力学
2020
影响因素（二）:药物因素
➢2.溶出速度
--固体制剂 崩解(分散) 溶出 吸 收
--溶出是难溶性药物的限速过程
生物药剂学与药物动力学
2211
溶出方程（Noyes－ Whitney方程）
ddct S•K•Cs
影响因素：减小粒径 升高温度 振摇或搅拌 改变pH 成盐
生物药剂学与药物动力学
2222
影响因素（二）:药物因素
➢3.粒径
粒径↓，比表面积↑，溶出速度↑，吸 收↑
使难溶性药物吸收增加
生物药剂学与药物动力学
2233
影响因素（二）:药物因素
➢4.多晶型
熔点 溶解度 溶出速度 吸收 稳定性
稳定 高
小
型
亚稳 定型
• 胞饮、吞噬
生物药剂学与药物动力学
9
三、影响胃肠道吸收的因素
生理因素 药物因素 剂型因素
机体生物因素 药物理化性质
生物药剂学与药物动力学
1100
影响因素（一）
生理因素
1.胃肠液pH值 2.胃排空 3.胃肠蠕动 4.食物 5.循环系统 6.胃肠分泌物及粘膜内的代谢
生物药剂学与药物动力学--课件-ppt-第15章-药物动力学研究进展精选全文
上式可进一步表示为：
CL Q( Cin - Cout ) QE C in
(E表示组织对药物的萃取率)
考虑到游离药物浓度： CL·Cin = Q (Cin - Cout) =CLint·fCout
(f为药物的游离分数，CLint为组织的内在清除率)
根据上2式可得：
CL
CL int • f •
C out C in
(三)特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功 能障碍者。
• 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案 的设计与修订至关重要。
• NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代 动力学研究。
(四)生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信 息。
(二)治疗药物监测
• NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。如 抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、 氨基苷类抗生素等。
• Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群体 药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均稳 态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动力学模 型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植后的前4 个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且显示有较 大的个体间变异，这些群体参数已用于口服环孢 素的剂量调整。
…………….
(四)生理药物动力学模型参数
1. 生理解剖学参数
• 血液灌注的流量Q • 组织、器官的容积V
2．生化学参数
① 药物的游离分数(f)
游离浓度 f 总浓度
② 内在清除率(CLint)
CL int
QE • Q f(Q-QE)
生物药剂学与药代动力学课件
油溶媒注射液药物 ③促进吸收因素：按摩，热敷，运动
生物药剂学与药代动力学
23
⑵ 剂型因素
①分子量 ②难溶性药物的溶解度 如混悬剂 ③非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度 ④药物与体液蛋白相结合 结合物的解离速率<药
物快于高渗溶液 ⑥非水溶媒注射剂和混合溶媒注射剂药物的溶出
生物药剂学与药代动力学
4
1 概念
➢ 药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用
➢ 剂型因素： 药物性质 药物处方 贮存条件
药物剂型 制剂工艺
➢ 生理（物）因素：种族、年龄、性别、 个体差异、疾病状态
生物药剂学与药代动力学
5
1 概念
➢吸收：药物从用药部位进入体循环的过程 ➢分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。 ➢代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。 ➢排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。 ➢消除：代谢与排泄 ➢配置 (处置)：分布与消除
➢被动扩散 大多数药物的转运方式 ✓溶解扩散 限制扩散 ✓影响吸收的因素：浓度差 扩散分子大小
电荷性质 亲脂性
➢主动转运
特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度
转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢 抑制剂影响
➢促进扩散
➢胞饮(和吞噬) 蛋白 部位特异性
生物药剂学与药代动力学
9
2 吸收
脏排泄 这主要靠结合反应
生物药剂学与药代动力学
35
五 代谢
3 药酶与酶系统
➢药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。
➢酶系统 ✓肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统） ✓非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；
线粒体酶系；血浆中酶系 ✓肠道和肠道菌丛酶系
生物药剂学与药代动力学
生物药剂学与药代动力学
23
⑵ 剂型因素
①分子量 ②难溶性药物的溶解度 如混悬剂 ③非水溶媒注射 溶媒被吸收和药物的溶解度 ④药物与体液蛋白相结合 结合物的解离速率<药
物快于高渗溶液 ⑥非水溶媒注射剂和混合溶媒注射剂药物的溶出
生物药剂学与药代动力学
4
1 概念
➢ 药效：药物效应，包括治疗作用与毒副作用
➢ 剂型因素： 药物性质 药物处方 贮存条件
药物剂型 制剂工艺
➢ 生理（物）因素：种族、年龄、性别、 个体差异、疾病状态
生物药剂学与药代动力学
5
1 概念
➢吸收：药物从用药部位进入体循环的过程 ➢分布：药物在血液与组织间的可逆转运过程。 ➢代谢：药物在体内发生的化学结构变化的过程。 ➢排泄：药物及其代谢物排出体外的过程。 ➢消除：代谢与排泄 ➢配置 (处置)：分布与消除
➢被动扩散 大多数药物的转运方式 ✓溶解扩散 限制扩散 ✓影响吸收的因素：浓度差 扩散分子大小
电荷性质 亲脂性
➢主动转运
特点：①需载体→饱和现象；②耗能；③逆浓度梯度
转运；④结构和部位特异性→竞争转运；⑤受代谢 抑制剂影响
➢促进扩散
➢胞饮(和吞噬) 蛋白 部位特异性
生物药剂学与药代动力学
9
2 吸收
脏排泄 这主要靠结合反应
生物药剂学与药代动力学
35
五 代谢
3 药酶与酶系统
➢药酶：参与药物代谢的酶称药物代谢酶或药酶。
➢酶系统 ✓肝微粒体酶系统（混合功能氧化酶系统） ✓非微粒体酶系统：细胞浆可溶部分酶系；
线粒体酶系；血浆中酶系 ✓肠道和肠道菌丛酶系
生物药剂学与药代动力学
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PEG
Anti-EGFR
3、药物的细胞内靶向与胞内动力学
4、根据药物的分子结构预测药物的吸收
可根据药物的分子片段、原子贡献、分子容积、氢键等， 计算药物通过各种生物膜的渗透性，预测药物吸收 药物透过小肠的渗透系数受形成氢键能力、分子大小、 分子所带电荷和极化率等因素影响 用动力学分子极性表面积(PSAD)预测药物在小肠等生物 膜中的吸收速率 以氢键酸度和氢键碱度表示化合物形成氢键的能力，与 药物经皮渗透系数相关 用原子净电荷预测药物透过角膜的吸收能力,氢键给体的 正电荷和氢键受体的负电荷较大时，药物透过角膜的吸收 系数较小，说明化合物形成氢键能力较强时对药物透过角 膜的吸收不利
第一章
生物药剂学概述
内容概要：
一 生物药剂学的定义 二 药物的体内过程
三 生物药剂学的研究内容
四 生物药剂学的发展 五 生物药剂学与相关学科的关系
一、生物药剂学的定义
1、生物药剂学的定义 (Biopharmaceutics) 研究药物及其剂型在体内的 吸收、分布、代谢、排泄的过程, 阐明药物的剂型因素、机体生物 因素和药物疗效之间相互关系的 科学。
肝
血液
吸 入 剂
肾
颗 粒 剂
静 注
组织
尿 排 泄
肌透 注皮
机体对药物的处置过程
外周室(组织) 组织储存 分布 中央室 (血液) 游离型 蛋白结合 型 作用部位 生 物 效 应
药物制剂 崩解或释放 药物颗粒 溶解
胃肠道
肝
体外
粪便
胆 排泄 重吸收 汁 代谢 (尿、胆汁( )肾小管、肝肠循环) (灭活，活化)
2、研究生物药剂学的目的
• 正确评价药剂质量 • 设计合理的剂型、处方、生产工艺 • 为临床合理用药提供科学依据
• 使药物发挥最佳的治疗作用
近年随着化学工业原料及制药工艺技术 的迅速发展，药剂学家己考虑到药物制 剂如何 能更适合临床用药需求 提高药效 降低毒副反应 加强病人用药依从性等方面 而研制多种各型的新制剂
药物在正辛醇和水中的 分配系数的对数值( logP)
(三)多肽及蛋白类药物非注射给药研究
传统给药方式：注射途径给药
缺点：生物半衰期短，需长期反复给药，病人顺应性差
非注射给药途径的新剂型：
口服给药新剂型 非胃肠道黏膜给药系统(口腔黏膜给药、鼻黏膜给药、直 肠黏膜给药、眼黏膜给药等) 肺内给药系统 透皮给药系统 皮下埋植系统 新剂型缺陷：生物利用度仍然较低 研究内容：考察影响多肽及蛋白类药物吸收的因素与寻找 促进的方法，重点在如何提高多肽的生物膜透过性和抵抗 酶降解
3、剂型因素
• 药物的化学性质 • 药物和剂型的物理性质 • 剂型、用药方法 • 辅料的性质、用量 • 处方中药物的配伍、相互作用 • 制剂工艺、操作条件、贮存条件
4、生物因素
• 种族差异 • 性别差异 • 年龄差异 • 生理差异 病理差异 • 遗传因素
5、药效
• 疗效 • 副作用 • 毒性反应
透过性 好
P-糖蛋白底物
胃中稳定性 稳 定 代谢稳定性 •肠代谢 •肝脏代谢 代谢稳定
不稳定
•以处方保护药物 •筛选更加稳定的药物
不稳定
•研究代谢产物 •改善化合物ห้องสมุดไป่ตู้构
生物利用度好
2、研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程影响
剂型-----吸收过程------生物利用度 制剂处方-------溶出速率、稳定性--生物利用 度 制剂工艺 ------溶出速率、稳定性---生物利 用度
四、生物药剂学的发展
(一)生物药剂学分类系统
III
溶解度好 透过性不好
I
溶解度好 透过性好
溶解度
高
IV
低
II
溶解度不好 透过性好
溶解度不好 透过性不好
低 透过性
高
(二)药物的吸收预测
―The rule of flve‖: 当化合物的理化参数满足下列任意两项时，化合物 在小肠中的吸收就差 分子量大于500； 氢键给体数大于5个； 氢键受体数大于10个； logP值大于5.0
3、根据机体的生理功能设计缓控释制剂
胃漂浮制剂 结肠定位给药
根据消化道各pH值， 药物转运时间、酶与 细菌对药物及辅料的 作用，设计胃肠道给 药系统
4、研究微粒给药系统在血液循环中的命运 为靶向给药系统设计奠定基础
长循环脂质体
Doxorubicin
85~100 nm
Lipid Membrane (Phospholipid + Cholesterol)
Polyethylene Glycol
5、研究新的给药途径与给药方法
6、研究中药制剂的溶出度和生物利用度
7、研究生物药剂学的研究方法
研究溶出速率测定方法 如改进溶出度测定装臵、溶出介质等实验条件 建立各种新给药途径体外实验方法 建立模拟体内吸收的体外模型 如建立鼻腔给药、口腔黏膜给药、经皮给药等体 外实验方法以及研究其合理性、实验结果的正确性
二、药物的体内过程
1、吸收(absorption)速度、量 药物从用药部位进入体循环的过程 2、分布(distribution) 药物进入体循环后向各组织、器官 或者体液转运的过程 3、代谢(metabolism) 药物在吸收过程或进入体循环后， 受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构 发生转变的过程 4、排泄(excretion) 返回 药物或其代谢产物排出体外的过程
5、转运(transport) 吸收+分布+排泄 6、处臵(disposition) 分布+代谢+排泄 7、 消除(elimination) 代谢+排泄
各种给药途径的药物体内过程
各种剂型的体内过程
胆汁 崩解—分散—溶解 片 剂 胶 囊 剂 散 溶栓 舌 剂 液剂 下 片 剂 粪 便 排 泄 作用部位
代 谢 产 物
三、生物药剂学的研究内容
1、研究药物的理化性质与体內转运的关系
溶解度、分配系数 -------------渗透速率
粒径、晶型、晶癖-------------溶出、释放
稳定性
-------------代谢
溶解度 好
不好 慢 溶出速率 快 不好
•筛选合适的盐 •筛选不同的晶型 •改善化合物结构 •微粉化 包合物 固体 分散体 无影响 相互作用 •增加脂溶性 •改善化合物结构 •加入P-糖蛋白抑制剂
(四)分子生物药剂学
在细胞与分子水平研究药物与给药系统和生物大 分子的相互作用及药物在给药系统中的分子状态对药 物吸收、分布、代谢和排泄的影响。 在分子和细胞水平研究剂型因素对药物作用的影 响。
1、药物与生物膜和生物大分子的相互作用
2、载体的结构对药物生物转运的影响
Figure 6
DTA
diINF-7