浅析含硫三氟甲基化合物的合成

浅析含硫三氟甲基化合物的合成摘要：含硫三氟甲基化合物是一类重要的有机化合物，在药用、农业、制药和材料科学领域具有重要的应用，这类含硫有机氟化合物的合成正在受到越来越多的关注，本文综合论述了含硫有机氟化合物合成的一些方法。

关键词：含硫三氟甲基化合物合成Abstract: Compounds Having CF3−S Units on Carbon are an important class of organic Compounds, these compounds are receiving increasing attention in the medicinal, pharmaceutical, agricultural, and material sciences for its important application.this article discusses some of the ways integrated trifluoromethyl sulfides compounds synthesized. Keywords: trifluoromethyl sulfides; synthesis一、引言氟是地壳中最丰富的卤素元素[1]，然而，只有十二个天然的含氟有机化合物在自然界中被确认，大部分的有机氟化合物都是有机化学家人工合成[2]。

从这个的角度来看,含氟有机物在氟化学中发挥着重要作用。

在有机分子中引入含氟基团后往往会大大改变原有机化合物的化学、物理和生物学性质，在药用、农业、制药和材料科学领域有机氟化合物正在受到越来越多的关注[3]。

迄今为止,由于三氟甲基自由基的强吸电性和亲油性[4]，其被广泛的应用于含氟有机化合物中。

近几年，科学家对含杂原子的三氟甲基自由基表现出了浓厚的兴趣，例如OCF3和SCF3，包含SCF3结构骨架的化合物，经常应用于药物和农业化学产品中[5]，C-SCF3这类化合物又可随着C-S键中C的杂化类型的不同而分为sp3、sp2和sp三类，本文将对近年含硫三氟甲基自由基化合物的一系列合成方法做一些综合论述。

二、sp3类C-SCF3化合物的合成对于sp3类型的C-SCF3化合物主要包括了烷基三氟甲基硫化物、苄基、烯丙基三氟甲基硫化物和α-三氟甲基亚磺酰基羰基化合物：（一）、烷基三氟甲基硫化物的合成烷基三氟甲基硫化物的合成，对于三氟甲基化反应，三氟甲基亚磺酰化反应、亲电反应、亲核反应以及自由基反应都已经被发现，此外还有其他的一些方法，像功能化、氟化合分解等都是重要的补充。

1966年，Harris等人首次报道了饱和烷烃在CF3SCl作用下发生自由基连锁反应合成烷基三氟甲基硫化物，目标产物以及其副产物的产量会随着烷烃结构的不同而不同，同分异构体的产品产率也不同[6]（Scheme 1）。

Scheme 11983年Hass等人和1991年Rossman等人的研究成果补充了亲电试剂的三氟甲基亚磺酰化反应，在这些亲电性的三氟甲基亚磺酰化反应试剂中，CF3SNMePh显示出了高效率地反应活性，如下图a和b[7]（Scheme 2）。

Scheme 21997年Munavalli, S.等人由烷基卤化物在不同的亲核性的三氟甲基亚磺酰金属化合物的作用下，生成烷基三氟甲基硫化物，这提供了另一种合成烷基三氟甲基硫化物的方法，不同亲核性的SCF3转换试剂，如Hg(SCF3)2[8]，AgSCF3[9]，CuSCF3[10]，CsSCF3[11]，Me4NSCF3和HSCF3[12]被广泛的应用在这一类反应中（Scheme 3）。

Scheme 3自1966年，Harris等人利用自由基加成合成烷基三氟甲基硫化物以来，通过自由基反应合成烷基三氟甲基硫化物的研究从未停止[6]，由三氟甲基硫醇类化合物如CF3SH或CF3Cl与烯烃进行自由基加成，也是构建不同结构烷基三氟甲基硫化物的方法；2002年Munavalli,S.等人，Rohrbaugh, D. K.等人[13]以及在2004年Munavalli, S. 等人在这一方面做出了贡献[14]（Scheme 4）。

这类自由基反应的方向与自由基中间体的稳定性有直接关系，例如CF3SH 与异丁烯的反应，得到的异丁基硫烷作为主要产品，由此可以说明自由基中间体稳定性理论[14]。

Scheme 42009年Langlois等人在Angew. Chem.上报道了三组分的加成反应合成双功能化的产品[15]，2012年Qing课题组也进行了相关报道[16]（Scheme 5）；在这两个报道中，得到的反式构型的产物证明反应的过程是反式加成，无论是分子内还是分子间的加成都与形成中间体的构型有关。

Scheme 5（二）、苄基与烯丙基三氟甲基硫化物的合成1986年，Mokrosz首次报道了亲电性的烯丙基三氟甲基亚磺酰化的反应[17]，亚烷基丙二腈二聚体与CFSCl能够很顺利的反应得到烯丙基的SCF3的化3合物，并且最终的产率也较好(a)；最近，Billard和Langlois报道了一个烯烃和CF3SNMePh合成烯丙基的SCF3的化合物的新方法[15](b)；2013年Qing 课题组发展了一种改良的方法，通过烯丙基硅烷的作用形成三甲基硅烷基团，进而通过β-甲硅烷基的作用能够增强烯烃的亲核性和控制区域选择性(c)[18]（Scheme 6）。

Scheme 6与亲电性的烯丙基三氟甲基亚磺酰化的反应相比，亲核过程的这类反应也得到了关注。

不同的亲核性的烯丙基三氟甲基亚磺酰化试剂被广泛的用在苄基卤化物(a-d)、烯丙基卤化物(e)和炔丙基溴化物(f)的取代反应中，总的来说，不仅能得到目标产物，而且产物的收率也较好[19]（Scheme 7）。

Scheme 71994年，Kolomeitsev课题组报道了一种两步法合成三氟甲基硫化物的方法，醇在(Et2N)2PCl和Et3N的作用下反应[20]，然后紧接着在CF3SSCF3的作用下，最终得到三氟甲基硫化物，并且收率较高（Scheme 8）。

Scheme 8（三）、α-三氟甲基亚磺酰基羰基化合物的合成1971年，Haas等人报道了羰基化合物与CF3SCl反应生成α-三氟甲基亚磺酰基羰基化合物，自此之后，一直到1990年，各种各样的羰基化合物与CF3SCl反应的报道文献层出不穷[21](a)；在碱性条件或者非碱性条件下，均能以很好的产率生成的α-SCF3羰基化合物，有时也有邻位三氟甲基硫代取代的产物生成。

2000年，Munavalli利用N—三氟甲基硫代—邻苯二甲酰亚胺作为三氟甲基亚磺酰化试剂来合成α-SCF3羰基化合物[22](b)。

2013年，Lu和Shen等人在Angew. Chem.上报道了一种新的高价碘试剂A通过发生三氟甲基亚磺酰化而生成β-酮酯的反应(c)；2014年，Buchwald 与其合作者也在Angew. Chem.上报道了与A结构类似的亲电性三氟甲基亚磺酰化试剂B，也发生三氟甲基亚磺酰化而生成β-酮酯的反应(c)[23]；2013年，Shibata, N.等人在J. Am. Chem. Soc.上又报道了一种独一无二的亲电性碘鎓结构的三氟甲基亚磺酰化试剂(d)[24]。

以上四种不同的反应如下图所示（Scheme 9）：Scheme 9三、Sp2类C-SCF3化合物的合成对于sp2类型的C-SCF3化合物主要包括了芳环三氟甲基硫化物、杂环三氟甲基硫化物和乙烯基三氟甲基硫化物：（一）、芳环三氟甲基硫化物的合成大多数合成烷基三氟甲基硫化物的方法也可应用合成芳基三氟甲基硫化物上，直接将芳基含硫化合物三氟甲基化和三氟甲基亚磺酰化是合成众多的芳基三氟甲基硫化物的两种主要方法。

合成芳基三氟甲基硫化物最方便的合成方法是将富电子的芳香化合物与亲电性的三氟甲基亚磺酰化试剂通过缩合反应得到[25]（Scheme 10）。

通常取代会因为推电子取代基的作用而发生在苯环对位，与气态的CF3SCl相比(a)，生成的CF3CO2SCF3这种酯更稳定并且更容易控制(b)；2012年，Langlois报道了另一种三氟甲基亚磺酰基的铵盐（PhNMeSCF3）能够在质子酸的活化下发生亲电性的芳环取代[26](c)。

Scheme 102012年，Daugulis与其合作者报道了首例用Cu促进芳烃C-H键与亲电试剂CF3SSCF3直接发生三氟甲基亚磺酰化的反应[27]。

具有8-氨基喹啉结构，作为与苯甲酸衍生物直接发生三氟甲基亚磺酰化反应的基团而被引入，双官能团化的产物能保持稳定较好的产率（Scheme 11）。

Scheme 11由芳基卤化物向芳基三氟甲基硫化物的转换已被广泛研究，三氟甲基亚磺酰酮(CuSCF3)是第一个方便的与卤代芳烃反应的试剂[28](a)，CuSCF3能够由Hg(SCF3)2/Cu原地生成，并且最终缩合反应的产物的产率也较好[29](b)，为了提高产率和提纯产品，其他类型的铜盐也被开发出来了[30](c，d)，2013年Weng 课题组开发了一种新的三氟甲基亚磺酰酮[(bpy)CuSCF3][31](e)，这是一种卤代芳烃发生三氟甲基亚磺酰化反应的高效试剂（Scheme 12）。

Scheme 12由三氟甲基亚磺酰银(AgSCF3)和碘化钾(KI)反应来构建另一种三氟甲基硫醇的，能够将卤代芳烃转换为芳基三氟甲基硫化物的亲核试剂来源[32](a)，此类亲核试剂的来源还包括CsSCF3、Me4NSCF3和(TDAE)2+ [SCF3]2−，关于这些基团的文献已被报道[33](b，c)；此外还有硫光气和含氟化合物的作用[34](d)以及还有在FSO2CF2CO2Me、CuI的作用下[35](e)转换为芳基三氟甲基硫化物的文献报道（Scheme 13）。

Scheme 13（二）、杂环三氟甲基硫化物的合成大多数合成芳环三氟甲基硫化物的方法也可应用合成杂环三氟甲基硫化物上，由于杂原子的独特性，有些杂原子的含硫化合物可以通过不同的合成方法获得。

在众多的杂环化合物中，Haas与其合作者对吡咯的研究最为仔细深入[36](a)，将吡咯化合物与SCFCl反应能够得到多种多样的三氟甲基亚磺酰基的3化合物，这些反应可以适用于N保护和不保护的取代基中；如果试剂过量，有时则会生成双取代的吡咯衍生物，而三取代和四取代的吡咯衍生物则需要在催化剂的存在下合成；与吡咯不同，呋喃化合物与SCF3Cl反应则需要吡啶的活化，只有（2-SCF3）的衍生物才能得到稳定不错的收率[37](b)；对于噻吩和硒酚而言，它们与SCF3Cl反应需要在SnCl4的存在下进行，最终得到的相应的三氟甲基硫化物均有较好的产率[38](c)；吡啶在传统的反应条件下会使三氟甲基亚磺酰化失活，为了解决这么问题，则需要两步来完成：首先用LiAlH4还原得到σ-复杂的阴离子氢化物中间体，然后再与SCF3Cl参与反应即可[39](d)（Scheme 14）。