SN-38纳米晶体混悬液的制备及其体内外评价
纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展
中国医药工业杂志ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｍａｌｏｆＰｈ枷ａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００６，３７（３）ｉ综述与专论≥７．ｆ‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘・纳米混悬剂的制备方法及在药剂学中应用的研究进展朱建芬，，吴祥根：木（１．青岛市食品药品监督管理局，山东青岛２６６００１；２．军事医学科学院毒物药物研究所，北京１００８５０）摘要：纳米混悬剂可增大难溶性药物的溶解度，改变药物的体内动力学特征，提高安全性和有效性。
综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中应用的研究进展。
关键词：纳米混悬剂；难溶性药物；粒径；溶解度；综述中图分类号：Ｒ９４４．９文献标识码：Ａ文章编号：１００１—８２５５（２００６）０３一叭９６—０５近ｌＯ年来，药物高通量筛选技术得到了广泛应用，但筛选出的活性化合物大多分子量高、疏水性强。
据统计，目前至少有４０％的药物因溶解度问题使用受到限制［．｜。
提高难溶性药物的溶解度和生物利用度一直是药学研究的一个热点。
虽然可通过制成脂质体、固体分散体、环糊精包合物等方法提高药物溶解度，但均存在载药量低、制备工艺复杂及稳定性较差等问题。
近年来国外研究者对纳米混悬剂（ｎａｎｏｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）给予了高度重视。
该剂型是加入适宜表面活性剂的纳米级“纯药物”的稳定胶状分散体系［ｚ叫］。
而传统意义上的纳米粒属基质骨架型，是由高分子聚合物裹载药物组成的固态胶状粒子，与纳米混悬剂的概念有别。
此外，对纳米级药物进行表面修饰（如ＰＥＧ化）后所得的粒子也属于纳米混悬剂的范畴［３］。
本文综述了纳米混悬剂的制备方法及其在药剂学中的应用。
１纳米混悬剂的制备方法主要有碾磨法、高压匀质法、乳化法等［ｓｑｊ。
为得到稳定的纳米混悬剂，制备过程中需加入一些稳定剂，如泊洛沙姆、吐温．８０、聚维酮、卵磷脂等。
稳定剂可单用，也可多种配合使用。
纳米混悬剂制备过程中还需加入缓冲液、盐、多元醇、渗透压调节剂和抗冻剂等附加剂，进一步优化处方。
对易发生化学降解、光降解等的不稳定药物，可将纳米混悬剂制成冻干粉末，避光保存。
姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价_NormalPdf
学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：211-218211姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价彭一凡1，王增明1，王荣荣1，2，杜祎萌1，高翔1，郑爱萍1*，张慧1**（1军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京100850；2华北理工大学药学院，唐山063210）摘要通过纳米晶技术将难溶性药物姜黄素制备成方便给药的口服纳米晶固体制剂，以提高姜黄素的溶解度及溶出速率，进而提高生物利用度。
采用介质研磨法制备姜黄素纳米晶混悬液，得到两种稳定的姜黄素纳米晶混悬液处方，稳定剂分别为聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30）/十二烷基硫酸钠（SDS）（1∶1），以及吐温80；通过流化床底喷包衣工艺将姜黄素纳米晶负载于丸芯上得到载药微丸，灌装后得到纳米晶胶囊。
纳米晶再分散稳定性实验和扫描电镜（SEM）实验结果表明，以PVP K30/SDS为稳定剂时载药微丸形态均一且再分散前后纳米晶粒径均在200nm左右，为最优处方。
体外溶出研究表明，粒径为200nm时显著提高了溶出速率和溶出度；X射线粉末衍射（XRPD）和差示扫描量热（DSC）分析结果表明，纳米晶制备过程中少部分晶型转变为无定型；大鼠体内药代动力学研究显示，姜黄素制成纳米晶后生物利用度达到原料药的9.3倍。
本研究开发的姜黄素纳米晶胶囊可显著提高药物的体外溶出速率和溶出度、体内吸收速度和生物利用度，在改善药物难溶性方面具有重要意义。
关键词姜黄素；纳米晶；稳定性；介质研磨；底喷包衣中图分类号R944文献标志码A文章编号1000-5048（2021）02-0211-08doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20210210引用本文彭一凡，王增明，王荣荣，等.姜黄素口服纳米晶胶囊的制备及体内外评价［J］.中国药科大学学报，2021，52（2）：211–218. Cite this article as：PENG Yifan，WANG Zengming，WANG Rongrong，et al.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of oral curcumin nanocrystalline capsules［J］.J China Pharm Univ，2021，52（2）：211–218.Preparation and in vitro and in vivo evaluation of oral curcumin nanocrystal⁃line capsulesPENG Yifan1,WANG Zengming1,WANG Rongrong1,2,DU Yimeng1,GAO Xiang1,ZHENG Aiping1*,ZHANG Hui1** 1China Institute of Pharmacology and Toxicology,Academy of Military Medical Sciences,Academy of Military Sciences,Beijing 100850;2School of Pharmacy,North China University of Science and Technology,Tangshan063210,ChinaAbstract The poorly water-soluble drug curcumin was prepared into oral nanocrystalline solid preparation by nanocrystal technology to improve the solubility,dissolution rate,and bioavailability.Curcumin nanocrystals were prepared by media grinding technology,and two types of stable curcumin nanocrystal suspension formula⁃tions were developed.The stabilizers in the two formulations were polyvinylpyrrolidone(PVP K30)/sodium lauryl sulfate(SDS)(1∶1)and Tween80,respectively.The prepared curcumin nanocrystal suspension was loaded onto microcrystalline cellulose pellets through fluidized bed coating technology,and the nanocrystalline capsules were obtained after filling.The results of nanocrystal redispersion stability and scanning electron microscope(SEM) showed that the morphology of drug-loaded pellets was uniform when PVP K30and SDS were used as stabilizers, and the diameter of nanocrystals before and after redispersion was about200nm,which was determined as the optimal formulation.In vitro dissolution study showed that curcumin nanocrystals at the size of200nm exhibited significantly promoted dissolution.The results of X-ray powder diffraction(XRPD)and differential scanning calo⁃rimetry(DSC)showed that the curcumin crystalline partly turned amorphous during the preparation of nanocrys⁃tals.Pharmacokinetic studies in rats showed that the bioavailability of curcumin nanocrystals was9.3times high⁃er than that of the bulk drug.The curcumin nanocrystalline capsules developed in this research can significantly收稿日期2020-12-29通信作者*Tel：010-********E-mail：apzheng@**Tel：010-********E-mail：zhhui58@基金项目国家自然科学基金资助项目（No.81573357，No.82073793）学报Journal of China Pharmaceutical University2021，52（2）：211-218第52卷improve the dissolution rate and bioavailability,which is of great significance in improving the poor solubility of drugs,and is expected to become a new dosage form for clinical treatment.Key words curcumin;nanocrystalline;stability;media grinding;bottom spray coatingThis study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81573357,No.82073793)姜黄素（curcumin）是从姜黄中提取的一种多酚化合物，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤和抗菌等多种药理活性，且迄今为止尚未发现明显的不良反应，在预防和治疗多种疾病方面具有很大的潜力［1-6］。
纳米混悬剂的制备方法研究进展
纳米混悬剂的制备方法研究进展难溶性药物因其生物利用度低而受到限制。
纳米混悬剂能显著提高药物的溶解度、增加溶出速率，进而提高难溶性药物的生物利用度并提高药效。
本文对其处方设计、制备方法及研究进展进行综述。
标签：纳米混悬剂制备研究进展水溶性差是将新型化合物制成口服制剂的主要障碍，而近年来，约70%研发的新药存在水溶性差的问题，导致其生物利用度低，大大限制了药物的发展。
许多方法曾被用于改善这一状况，如：共溶剂增溶、环糊精包合、微粉化技术及制成静脉乳剂等，但目前常用的这些技术都有一定的局限性，例如共溶剂要求药物具有特定的物理化学特性（如：能溶解于某些有机溶剂），存在有机溶剂毒副作用、配伍时药物析出等问题；环糊精包合对药物分子的大小有特殊要求；微粉化法增加生物利用度效果不明显；乳剂则要求药物在油相中有较高的溶解度。
1994年Müller等在研发的纳米混悬剂（nanosuspensions）可以较好的解决以上问题。
利用表面活性剂的稳定作用，将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体。
一、处方设计纳米混悬剂处方中最主要的便是稳定剂。
由于药物以纳米颗粒的形式存在于体系中，粒子具有较高的势能，为了降低势能，颗粒就会相互靠近聚集，使得小颗粒越来越少，大颗粒越来越多，产生奥斯特熟化现象（Ostwald ripening），破坏体系的稳定性。
为了避免奥斯特熟化现象，保持体系的稳定性，就必须加入合适的稳定剂。
稳定剂的主要作用在于充分润湿药物粒子，吸附到药物颗粒的表面通过形成静电斥力和产生高能屏障，阻止纳米颗粒相互聚集，抑制结晶成长，避免Ostwald 陈化。
目前常用的稳定剂可以分为离子型稳定剂和非离子型稳定剂两大类。
离子型稳定剂是指能够附着在药物颗粒表面，形成带电层，通过静电排斥作用阻止粒子的相互聚集，如：十二烷基硫酸钠和磷脂。
非离子型稳定剂是指能够附着在颗粒表面形成立体空间排斥结构，阻止粒子的相互聚集，多数高分子聚合物包括泊洛沙姆（Poloxamer）、水溶性维生素E （TPGS）、聚乙二醇（PEG）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和羟丙基纤维素（HPC）等都属于这类稳定剂。
雾化吸入用布地奈德纳米混悬液的制备及体外评价
雾化吸入用布地奈德纳米混悬液的制备及体外评价本文选择雾化吸入用布地奈德(Budesonide,BUD)纳米混悬液为研究对象,探究了纳米药物晶体的制备工艺和制剂处方设计,并对制剂进行了体外评价。
以水为分散介质,采用控制结晶法,制备布地奈德纳米混悬液(BudesonideInhalation Nano-Suspension,BUDINS),分别采用自制振动网式雾化器和市售PARI雾化器进行雾化,系统的评价了其雾化性能。
建立了BUD的HPLC含量测定和有关物质的分析方法,并进行了方法学验证。
以药物粒子平均粒径大小为指标,进行了药物纳米晶体制备工艺研究;在此基础上,以药物粒子平均粒径大小、<1μm的药物粒子累积百分数及纳米混悬液的稳定性、雾化性能为指标,进行了BUDINS处方筛选,最终确定了制剂的稳定剂种类(0.02%吐温80、0.01%HPMC、0.01%EDTA-2Na)、pH值(6.0)和渗透压调节剂用量(0.85%NaCl)。
并考察了处方在40℃条件下4个月及25℃条件下6个月的稳定性,结果表明,BUDINS的药物粒径、pH、BUD含量及有关物质均无显著变化。
对制剂进行了体外评价。
首先,分别采用飞行时间空气动力学粒径谱仪(TO F法)、两级玻璃碰撞器和新一代撞击器(NGI)3种仪器测定了BUDINS经自制振动网雾化器雾化后的空气动力学粒径分布(APSD)、微细粒子剂量(Fine Parti cle Dose,FPD)、微细粒子分数(Fine Particle Fraction,FPF);其次,采用NG I,比较了市售雾化吸入用布地奈德混悬液(Budesonide Inhalation Suspension,B UDIS,商品名普米克令舒)经Pari雾化器雾化和BUDINS经自制振动网式雾化器及Pari雾化器雾化的结果,主要考察指标包括药物残留率、APSD及FPF。
最后,探索了吸气模式和吸气流速对BUDINS经自制振动网雾化器雾化结果的影响。
药物纳米混悬液制备过程机理研究及微型化制备
药物纳米混悬液制备过程机理研究及微型化制备随着高通量筛选、组合化学、蛋白组学等新技术的发展,候选药物的数量一直在增加,但是这些候选药物大约40%是难溶性药物。
来自化学合成的新化学实体的数量也是逐渐递增的,但是它们都存在溶解度的问题,约60%来自化学合成的药物是水难溶性的。
难溶性药物在体内溶解度小,使得药物难以吸收,从而导致药物的生物利用度低。
将难溶性药物的粒径减小到100~1000nm形成纳米晶体是一个可行的方法。
它通过减小药物的粒径从而改变药物饱和溶解度及溶出速度,最终提高药物的生物利用度。
该技术不但可以用于水难溶性的药物,对于那些既难溶于水又难溶于油的药物来说也同样适用。
目前,制备纳米混悬液的常用方法有沉淀法、介质研磨法、高压均质法及联合方法等。
一些价格昂贵和合成量少的药物无法满足纳米晶体化的多批次研究,尤其是稳定剂的筛选工作。
本课题在研究药物纳米混悬液制备过程机理的同时设计了一种微型化研磨的方法(迄今最小规模),用来筛选药物的稳定剂。
此方法以极少药物原料药同时筛选药物的多种稳定剂:将5 mg的原料药分散在0.5 m L含有稳定剂的水中,在摇床的振荡下研磨制备纳米混悬液。
与一般实验型制备的纳米混悬液的粒径结果以及稳定性对比,结果表明本课题所设计的微型化方法具有可行性,极大的提高了纳米晶体的研究效率,可以用于纳米晶体多种稳定剂的同时快速研究,节约实验成本。
本课题还对纳米混悬液的稳定性进行了研究。
纳米混悬液属于热力学不稳定体系,表面自由能较高,药物颗粒具有自发聚集的趋势,因此在长期的保存过程中容易发生颗粒聚集、沉降以及奥氏熟化。
另外,本课题进行了纳米混悬液冷冻干燥成固态粉末研究,通过控制过程,冻干粉的再分散性良好。
本课题对冻干保护剂甘露醇进行了研究,证明在低浓度纳米混悬液的冷冻干燥过程中可以不添加冻干保护剂,而某些表面活性剂的存在会使得到的药物粉末结晶度有所降低。
此外,本课题对采用“Bottom-up”(沉淀)法制备纳米混悬液进行了研究,通过对多种药物研究考察,发现对于大多数药物,最佳的有机相与水相的体积比控制在1:15~1:20,且多数药物的有机相需要缓慢滴加。
纳米纤维素晶体的制备及表征
纳米纤维素晶体的制备及表征一、引言纳米纤维素晶体是一种新型的纳米材料，由于其具有优异的力学性能、生物相容性和生物可降解性等优点，近年来引起了广泛的研究兴趣。
本文将介绍纳米纤维素晶体的制备方法及其表征。
二、制备方法纳米纤维素晶体的制备方法主要有两种：化学方法和物理方法。
1. 化学方法化学方法是指将纤维素通过化学反应转化为纳米纤维素晶体。
常用的化学方法有酸解法、氧化法和磷酸盐酯化法等。
以酸解法为例，其步骤如下：（1）将纤维素加入浓硝酸和浓硫酸的混合液中，反应后得到纳米纤维素晶体。
（2）将纳米纤维素晶体经过多次洗涤和离心，去除杂质。
（3）将纳米纤维素晶体进行干燥，得到纳米纤维素晶体粉末。
2. 物理方法物理方法是指通过物理手段将纤维素分解成纳米纤维素晶体。
常用的物理方法有超声波法、高压法和机械法等。
以超声波法为例，其步骤如下：（1）将纤维素加入超声波水浴中，通过超声波的作用将纤维素分解成纳米纤维素晶体。
（2）将纳米纤维素晶体经过多次洗涤和离心，去除杂质。
（3）将纳米纤维素晶体进行干燥，得到纳米纤维素晶体粉末。
三、表征方法纳米纤维素晶体的表征方法主要有以下几种：1. 扫描电子显微镜（SEM）SEM是一种常用的表征方法，可以观察纳米纤维素晶体的形貌和尺寸分布。
2. 透射电子显微镜（TEM）TEM可以观察纳米纤维素晶体的晶体结构和晶格常数等信息。
3. X射线衍射（XRD）XRD可以确定纳米纤维素晶体的晶体结构和晶格常数等信息。
4. 热重分析（TGA）TGA可以测定纳米纤维素晶体的热稳定性和热分解温度等信息。
5. 红外光谱（FTIR）FTIR可以测定纳米纤维素晶体的化学结构和官能团信息等。
四、结论纳米纤维素晶体是一种具有广泛应用前景的新型纳米材料，其制备方法和表征方法也在不断地完善和发展。
通过本文的介绍，相信读者已经对纳米纤维素晶体的制备和表征有了更深入的了解。
一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球[发明专利]
![一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/8fa344f055270722182ef78b.png)
专利名称：一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球
专利类型：发明专利
发明人：袁伟恩,金拓,吴飞,廖美玲,张敏,吴克,沈炎冰
申请号：CN201210365222.4
申请日：20120926
公开号：CN102895199A
公开日：
20130130
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及一种微球的制备方法，特别涉及一种纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法及缓释微球。
本发明的纳米颗粒混悬液包油制备微球的方法，包括以下步骤：（1）将被包埋的药物成分制备成药物油溶液；（2）将药物油溶液加入到聚合物的有机溶液中，即油相中，混和均匀形成混悬液；（3）把步骤（2）的混悬液滴加到含有纳米颗粒的混悬液中，搅拌、涡旋或超声形成微球；（4）将步骤（3）的微球分散到水相中固化；（5）离心收集微球，冻干得到表面自组装纳米颗粒的微球。
与现有技术相比，本发明的制备方法制成的微球表面组装一层纳米颗粒，这种表面具有纳米颗粒的微球具有增强细胞黏附的作用，还可减少局部过酸和疏水材料引起的炎症及微囊化。
申请人：上海交通大学
地址：200240 上海市闵行区东川路800号
国籍：CN
代理机构：上海汉声知识产权代理有限公司
代理人：胡晶
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SN-38缓释系统的制作及其抗胶质瘤作用的体外实验研究中期报告
SN-38缓释系统的制作及其抗胶质瘤作用的体外实
验研究中期报告
摘要：
胶质瘤是一种恶性肿瘤，目前尚缺乏有效治疗手段。
SN-38是一种有效的化疗药物，但其使用受到副作用的限制。
为了提高SN-38的疗效和减轻其副作用，本研究设计了一种SN-38缓释系统，并进行了体外实验研究。
本中期报告主要介绍了缓释系统的制作及其抗胶质瘤作用的初步实验结果。
制作方法：
采用聚乳酸（PLA）作为载体材料，通过溶液旋转涂覆法制作了SN-38缓释微球。
通过优化制作条件，得到了平均粒径为200 nm的微球，药物载量为24%。
实验结果：
将制备的SN-38缓释微球与胶质瘤细胞株共培养，比较了其抗肿瘤作用与纯SN-38的作用。
初步实验结果显示，缓释系统不仅能够降低SN-38的细胞毒性，还具有更长的药物释放时间和更持久的抗肿瘤作用。
因此，相比纯SN-38，缓释系统具有更佳的治疗效果和安全性。
结论：
本研究成功制备了一种SN-38缓释系统，并初步验证了其在体外的抗胶质瘤作用。
进一步研究将重点考察该系统的生物安全性和药效学特性，以期为胶质瘤治疗提供新的治疗策略。
纳米晶体药物制备技术的研究进展
纳米晶体药物制备技术的研究进展代孟孟; 张元元; 王绍花; 盛华刚【期刊名称】《《中国粉体技术》》【年(卷),期】2019(025)005【总页数】7页(P56-62)【关键词】纳米晶体; 难溶性药物; Top-down技术; Bottom-up技术【作者】代孟孟; 张元元; 王绍花; 盛华刚【作者单位】山东中医药大学药学院山东济南250355【正文语种】中文【中图分类】R943.5水溶性差限制了很多药物化合物的开发和应用。
有关数据统计表明，约有40%以上的具有药理活性的化合物难溶于水[1]，使得这部分药物难以用于临床。
为了解决水溶性差这个问题，已开发了多种方法来提高药物的表观溶解度。
传统上，药物和合成化学家更喜欢将弱酸或弱碱化合形成盐，但是，只有20%～30%的新分子容易形成盐，因此，其余的70%～80%的新分子必须找到另一种途径来提高溶解性[2]。
纳米技术应用日益广泛，纳米化产品在医疗、食品和药品中都占有一定的份额[3]。
采用纳米技术能改变药物理化性质，为改善难溶性成分溶解度、提高生物利用度提供了新途径[4]。
故此，本文中综述了纳米晶体技术在药物难溶性成分的相关研究进展，总结了传统和新型的纳米晶体药物的制备方法，以期为相关研究提供一定的借鉴。
1 纳米晶体药物的涵盖范围纳米晶体药物也称纳米混悬剂，或称纳米晶体混悬液，是指药物通过聚合物或者表面活性剂稳定后，而形成的亚微米胶体分散体[5]，即利用某些高分子聚合物、表面活性剂或者二者联用作为稳定剂，将微米级药物经物理加工，粒径减小到纳米级，并可依靠立体保护或者电荷保护来维持药物稳定性[6]，可用于口服、静注、肺部、经皮和眼部等给药途径制剂[7]。
超细粉体，又称为超微粉体，通常是指粒径在10 μm以下的粉体，根据粒径分纳米粉体、亚微米粉体、微米粉体3类。
当固形物质粉碎至纳米尺寸时，该粉体理化性质发生巨大变化[8]。
广义上讲，纳米晶体应属于超细粉体的范畴，有文献中将制得的纳米晶体药物也称为超微粉体[9]，但在制备过程中如未加稳定剂的纳米级超微粉体[10]、纳米颗粒[11]应不属于纳米晶体药物的范畴。
混悬液制备及质量评价
混悬液制备及质量评价实验目的1.掌握混悬液体制剂一般制备方法。
2.熟悉按药物性质选用合合适的稳定剂。
3.掌握混悬型液体制剂质量评价方法。
4.实验原理：混悬液为不溶性固体药物微粒分散在液体分散媒中形成的非均相体系，可供口服、局部外用和注射。
优良的混悬剂应符合一定的质量要求（1）外观粒子应细腻，分散均匀、不结块。
（2）粒子的沉降速度慢，沉降容积比F(V/V0)愈大，混悬剂愈稳定。
（3）颗粒沉降后，经振摇易再分散，以保证均匀，分剂量准确。
由于在重力作用，混悬液中微粒在静置时会发生沉降，其沉降速度遵循stokes定律。
减少颗粒半径，增加分散的粘度可降低颗粒的沉降速度。
在实际工作中，常用中液研磨法制备悬浊液以减小固体分散相粒径，并加入助悬剂等稳定剂以增加分散介质的粘度，降低沉降速度和增加稳定性。
混悬剂的质量评价沉降容积比的测定：沉降容积比的定义指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比，用F表示即：F=Vu/V0=Hu/H0将混悬剂放入量筒中，混匀，测定混悬剂的总体积为V0，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时，沉降物的容积为V.沉降容积比也可用高度表示，H0为沉降前混悬液的高度，H 为沉降后沉降面的高度。
实验药品与器材药品：炉甘石、氧化锌、甘油、CMC-Na、三氯化铝、枸橼酸钠、纯化水器材:上皿天平、乳钵、烧杯、量筒、试管、直尺、玻璃棒等。
三、实验内容（一）、处方组成将上述配制好的炉甘石洗剂分别装4个带有刻度量瓶中,塞住瓶口同时振摇15次,静置,分别记录放置5min、15min和30min、60min、90min、的沉降容积比H/H0。
H0为原混悬剂在沉降前原始高度,H为静置一定时间观察沉降面不再改变时沉降物的高度,实验结果见表二。
四、实验结果表二炉甘石洗剂各处方沉降容积比H/H0六、参考文献(1).炉甘石处方筛选及制备.大理学院学报.2005（2）炉甘石洗剂制备工艺的改进.黑龙江医学科学.2007。
一种新型三联苯衍生物的纳米混悬液的制备及体内外评价的开题报告
一种新型三联苯衍生物的纳米混悬液的制备及体内
外评价的开题报告
标题：一种新型三联苯衍生物的纳米混悬液的制备及体内外评价
摘要：三联苯衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，但其低溶
解度和生物利用度限制了其应用。
本研究旨在制备一种新型三联苯衍生
物的纳米混悬液，并评价其在体内外的药效学表现。
方法：首先，利用超声辅助法制备新型三联苯衍生物纳米混悬液。
然后，通过扫描电子显微镜、动态光散射仪和透射电子显微镜等技术来
表征纳米混悬液的粒径、分散性和形貌。
最后，采用药物动力学和体内
外药效学实验来评价纳米混悬液的生物利用度、药效学性质以及安全性。
预期结果：预计制备的新型三联苯衍生物纳米混悬液具有良好的分
散性和生物利用度，能够更好地发挥其生物活性。
同时，体内外实验结
果显示纳米混悬液在慢性疼痛模型、动物癌症模型和细胞毒性实验中发
挥了较好的药效学表现。
安全性方面，预计纳米混悬液不影响正常细胞
生长和机体长期安全性。
意义：本研究将为三联苯衍生物的应用提供一个新的途径，有望在
癌症、神经系统疾病等疾病治疗方面产生积极作用。
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SN-38纳米晶体混悬液的制备及其体内外评价目的本研究选取7-乙基-10-羟基喜树碱
(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,SN-38)作为难溶性药的模型药物,以纳米晶为提高难溶性药物溶解度的关键技术,构建SN-38纳米晶体释药系统,进行体内
外研究,并考察了粒径对纳米晶体的体内外行为的影响,由此评价纳米晶体技术
应用于提高肿瘤化疗疗效的优势及可行性。
方法采用高压均质法制备SN-38纳米晶体混悬液,以粒径及室温放置粒径的稳定性为评价指标,进行稳定剂用量的确定,并考察了均质压力和均质循环数对纳米晶体混悬液粒径的影响,通过控制工
艺参数,制备了两种不同粒径的SN-38纳米晶体混悬液;采用动态光散射法(DLS)、透射电镜(TEM)和X射线粉末衍射(XRPD)对两种纳米晶体的粒径、多分散系数(PDI)、Zeta电位、粒子形态和晶型变化进行表征;采用透析袋法对SN-38溶液、两种SN-38纳米晶、物理混合物的体外释放行为进行考察;以SN-38溶液为对照,采用激光扫描共聚焦显微镜(CLSM)考察人纤维肉瘤HT1080细胞对两种SN-38纳米晶的摄取情况、采用MTT法评价两种纳米晶体混悬液对MCF-7、HT1080和Hep G-2三种肿瘤细胞的细胞毒性;并进一步以SN-38溶液作为对照,对两种SN-38纳米晶体混悬液进行了体内评价:采用SD大鼠对SN-38纳米晶的药代动力学特征进行研究;构建MCF-7荷瘤裸鼠模型,对SN-38纳米晶的体内抗肿瘤作用和组织分布进行研究。
结果通过控制高压均质法制备工艺,制得两种粒径的SN-38纳米晶体混悬液SN-38/NCs-A和SN-38/NCs-B。
SN-38/NCs-A和SN-38/NCs-B的粒径分别为(229.5±1.99)nm和(799.2±14.44)nm,PDI分别为0.141±0.015和0.202±
0.067,Zeta电位分别为-(27.1±0.36)m V和-(27.6±0.21)m V;透射电镜下,两
种药物粒子均呈锥形结构;XRPD结果显示,在纳米化前后,SN-38的晶型均未发生改变;体外释放结果表明,与物理混合物相比,纳米晶显著提高了SN-38的体外释放速率,小粒径的SN-38/NCs-A的释放速率显著高于大粒径的SN-38/NCs-B的释放速率;与SN-38溶液相比,纳米晶缓释作用明显;细胞摄取实验表明,给药12 h 后,SN-38/NCs-A在肿瘤细胞中的蓄积量显著高于SN-38/NCs-B组和溶液组,且药物主要分布在细胞核中,而细胞对SN-38/NCs-B和溶液的摄取量均较少,无明显差异,且药物均未到达细胞核;细胞毒性研究结果表明,对于MCF-7、HT1080和Hep G-2三种肿瘤细胞,SN-38/NCs-A的细胞毒性显著高于SN-38/NCs-B组和溶液组,同时SN-38/NCs-B对MCF-7和Hep G-2细胞的细胞毒性显著高于溶液组,而
SN-38/NCs-B对HT1080细胞的细胞毒性与溶液组无显著性差异。
SD大鼠体内药代动力学研究结果表明,与溶液相比,SN-38/NCs-A可以显著提高药物的曲线下面积,降低药物的清除率,延长平均滞留时间,显著提高SN-38的生物利用度,而SN-38/NCs-B由于粒径较大而显示出不同的药代特征,与
SN-38/NCs-A和溶液相比,SN-38/NCs-B的清除率最大,曲线下面积最小。
MCF-7荷瘤裸鼠体内抗肿瘤研究结果表明,SN-38/NCs-A对MCF-7的抗肿瘤活性显著高于SN-38/NCs-B组和溶液组,SN-38/NCs-B对肿瘤的抑制作用显著高于溶液组,而均未表现出明显的毒副作用。
组织分布结果表明,虽然两种纳米晶在肝、脾中的分布较高,但与溶液相比,两种纳米晶显著提高了SN-38在肿瘤中的蓄积量,且SN-38/NCs-A组在肿瘤中的药物含量显著高于SN-38/NCs-B组。
结论制备的两种SN-38纳米晶体混悬液粒径分别为230 nm和800 nm,为锥形形态。
在制备过程中,药物晶型保持稳定。
与溶液相比,纳米晶体能显著提高SN-38
的释放速率、增强肿瘤细胞对药物的摄取量和细胞毒性、提高药物的生物利用度和药物在肿瘤部位的蓄积量,具有显著的抗肿瘤活性而无明显毒副作用。
粒径对SN-38纳米晶体的体内外行为有显著的影响,230 nm的纳米晶较800 nm的纳米晶,具有更高的细胞摄取量和细胞毒性、更有利的药代动力学行为、更高的肿瘤蓄积量和更显著的肿瘤抑制作用。