药物多晶型研究
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物分子的晶型与溶解度研究
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。
药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。
一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。
药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。
1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。
通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。
X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。
2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。
3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。
通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。
二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。
药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。
因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。
1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。
了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。
2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。
通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。
3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。
如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。
三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。
多晶型研究-1
均匀性
各向异性 对称性
6
均匀性 晶体物质任一部分的所有性质相同。 晶体物质任一部分的所有性质相同。从 单晶体任一部位切割下同样取向、形状、 单晶体任一部位切割下同样取向、形状、尺寸 的样品，他们的一切性质 光学 力学、 光学、 的样品，他们的一切性质(光学、力学、热学 等物理性质；表面溶解度、表面吸附等物理化 等物理性质；表面溶解度、 学性质等)都是相同的。 学性质等 都是相同的。 都是相同的
概念之二
晶型(crystal form) 晶型
由于结晶内部构造的分子排列不同而产生
晶形（晶癖、晶习，crystal habit） 晶形（晶癖、晶习， ） 晶体化合物的外部形态。 晶体化合物的外部形态。生长着的结晶因结晶条 溶媒、杂质等）的影响， 件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地 达到各结晶面，从而产生不同的外形。 达到各结晶面，从而产生不同的外形。
碳原子的两种结构： 碳原子的两种结构：金刚石和石墨
15
多晶型的发展
蛋白质核酸生物大分子多晶现象
多晶型概念的丰富
1965，McCrone 提出多晶型概念 ， 1912年，劳厄等利用x射线衍射证明存在晶 年 劳厄等利用 射线衍射证明存在晶 体的空间点阵
16
多晶现象（ 多晶现象（polymorphism） ）
药物的多晶现象不容忽视！ 药物的多晶现象不容忽视！
2
Contents
1 多晶型的基本概念
2 3
多晶型的鉴别和检测
多晶型的制备和转变
4
晶型的高通量筛选
3
晶态物质
晶态物质是由组成物质的分 子、原子、离子在三维空间有序 原子、 排列， 具有周期性排列规律。 排列， 具有周期性排列规律。 晶态物质又被称为晶体。 晶态物质又被称为晶体。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
药物多晶型现象研究进展
１ 药 物 多 晶型 的研 究 意 义
多 晶型 现象 在 有机 药 物 中广 泛 存 在 。据 统 计 ， 美
国 药 典 （ ０ ０版 ） 剂 样 品 中 约 有 ４ 的 药 物 存 在 多 ２０ 片 ０
别制 成速 效 、 通 和缓效 药物 以适用 于 不 同的人群 。 普
１ ２ 药 物 多 晶 型 对 药 物 稳 定 性 的 影 响 ． 根据 不 同晶型 稳定 性 的差 异 ， 物 多 晶 型 可 以分 药
同一 药物 的不 同晶 型 的溶 解 度 不 同 ， 如 降血 糖 例
药 物 那 格 列 奈 的 三 种 晶 型 Ｂ、 、 在 ２ ℃ 的 １ ０ｍＬ ＳＨ Ｏ ０
运用 ， 药物 多 晶 型研 究 进 展 快 速 ＿ 。人 们 对 药 物 多 晶 】 ］
型 现 象 以 及 药 物 多 晶 型 对 药 物 的 物 理 化 学 性 质 、 定 稳 性 、 物 利 用 度 ｒ 和 安 全 性 的影 响 ， 了 全 面 深 刻 的 理 生 ２ 有
药 物 多 晶 型 一 般 认 为 有 ４种 类 型 ： 象 多 晶 型 、 构 构
型多 晶型 、 多 晶型 、 多 晶型 。晶体 中分 子在 晶格 空 色 假 间 的排列不 同形成 的 晶体 称 为 构 象 多 晶型 ， 数 药 物 多
的 晶 型 均 属 此 类 ； 体 中 的 原 子 在 分 子 中 的 位 置 不 同 晶
亿 学 与 耋 物 互 程 ２１， ２ Ｎ． ００ ０ ７ ｏ１ Ｖｌ ０ ｌ
Ｃｈ ｍｉｔｙ ＆ Ｂｉｅ ｇ ｎ ｅｒ ｇ ｅ ｓｒ ｏ ｎ ｉｅ ｉ ｎ
综述苣论■
药 物 多 晶 型 现 象 研 究 进 展
周 肖寅 。 刘 峥 ， 小 珍 冯
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。
药物的多晶型
表 西米替丁不同晶型的理化性质
晶型 A B C D 熔点,℃ 熔点 ℃ 147~152 152~154 81~83 146~147 特性溶出速率比 1 0.68 1.29 0.76 晶癖 片状结晶 针状结晶 棱状结晶 方晶
在四种晶型中， 型为结合一分子水的假晶型， 在四种晶型中 ， C 型为结合一分子水的假晶型 ， 在加热时失水即可转变成A 从临床效果观察， 在加热时失水即可转变成 A 型 。从临床效果观察， 型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好， C型对胃和十二指肠溃疡的抑制效果最好， 对照熔 点和溶出数据， 不难看出， 点和溶出数据 ， 不难看出 ， 疗效和晶型之间可能 有一定关系。 射线衍射等研究的结果表明， 有一定关系 。 X- 射线衍射等研究的结果表明 ， 溃 疡抑制率与其晶格中分子构象有关。 疡抑制率与其晶格中分子构象有关。
西米替丁不同晶型的理化性质
在该药物分子结构中， 在该药物分子结构中，咪唑环与胍基构象偏转的 方向性是影响其与组织胺H 方向性是影响其与组织胺H2受体有效结合的重要因 在西米替丁的四种晶型中， 素。在西米替丁的四种晶型中，A、B、D三种晶型 的分子排列的差异与胍基的空间构象有关， 的分子排列的差异与胍基的空间构象有关 ， 氮原 子与咪唑环氮原子引起的分子间氢键阻止了胍基 的扭曲进而阻止其与H2 受体的结合。C 型晶格中， 的扭曲进而阻止其与H 受体的结合。 型晶格中， 药物分子与水分子形成氢键， 药物分子与水分子形成氢键 ， 药物分子之间仅有 微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。 微弱的结合，对胍基的构象方向性不产生影响。
——从乙醇、 苯和乙醚中重结晶吲哚美辛可以形成三种不 从乙醇、 从乙醇 同晶型。 45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ 同晶型。 在45℃的乙醇溶液中，吲哚美辛从α型转变成γ型 只需要18 18h 然而在30 却需要l00h 如果同时加入大约1 30℃ 只需要 18h ， 然而在 30℃ 却需要 l00h ， 如果同时加入大约 1% 型晶种，则转变时间缩短至50 50h 的γ型晶种，则转变时间缩短至50h。
X射线粉末衍射法
实验五χ射线粉末衍射法测定药物的多晶型一、实验目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的基本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、基本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的基础。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线（电磁波）射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长为λ的χ-射线射到这族平面点阵时，每一个平面阵都对χ-射线产生散射，如图5-1。
图5-1 晶体的Bragg-衍射先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，则射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干涉原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
再考虑整个平面点阵族对χ-射线的作用：相邻两个平面点阵间的间距为d，射到面1和面2上的χ-射线的光程差为CB+BD，而CB=BD=dsinθ，即相邻两个点阵平面上光程差为2dsinθ。
根据衍射条件，光程差必须是波长λ的整数倍才能产生衍射，这样就得到χ-射线衍射（或Bragg衍射）基本公式：2dsinθ =nλ（5-1）θ为衍射角或Bragg角，随n不同而异，n是1，2，3……等整数。
9种最常见的药物晶型检测方法
9种最常见的药物晶型检测方法药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就很严重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
一、X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1、单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2、粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
二、红外吸收光谱法不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则
药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性与药品质量产生影响时,应对药品固体制剂、半固体制剂、悬浮剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制, 药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时, 晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等, 且适合药品开发的晶型。
1 . 药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态, 由一组参量(晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等) 组成。
当其中一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时,称为多晶型现象(polymorphism) 或称同质异晶现象。
通常,难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同,在固体物质中包含有晶态物质状态(又称晶体) 和非晶态物质状态(又称无定型态、玻璃体)。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性; 非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态(分子有序) 和无定型态物质状态(分子无序) 。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种, 故可选择一种晶型作为药用晶型物质, 亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2 . 晶型样品的制备采用化学或物理方法, 通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括: 重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等; 常用物理方法主要包括: 熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或者间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括溶剂（类型、组成、配比等) 、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
鉴于每种药物的化学结构不同, 故形成各种晶型物质状态的技术参数条件亦不同, 需要根据样品自身性质合理选择晶型样品的制备方法和条件。
固体药物的多晶型现象及研究进展
第3期王允雨，等：固体药物的多晶型现象及研究进展-79-固体药物的多晶型现象及研究进展王允雨1，杨玉军1#，刘苗苗1，郑丽张为国S杨灿S于伟东3(1•山东丹红制药有限公司，山东荷泽274000；2.荷泽市城市开发投资有限公司，山东荷泽274000；3•山东步长制药股份有限公司，山东荷泽274000)摘要：固体药物中的多晶型现象普遍存在，且多晶型影响着固体药物的质量和疗效，故对固体药物多晶型现象进行研究具有十分重要的意义’从药物晶型及多晶型现象、优势药物晶型、固体药物的转晶现象、晶型影响药品质量的评价方法、药物多晶型的研究现状及进展等五个方面介绍了固体药物的多晶型现象及研究进展，为固体药物多晶型现象研究提供参考’关键词:多晶型现象;优势晶型；固体药物;转晶中图分类号:TQ460.7文献标识码:A文章编号:1008-021X(2021)03-0079-02Phenomeeon and Progress on tUe Stidy of Solid Drug Polymorfhism Wang Yunyu,Yang Yujun1*,Liu Miaomiao1,Zheng Li1,Zhang Weieuo1,Yang Can1,Yu Weiiong(1.ShandongDanhongPhaemaceutocaeCo.，Ltd.，Heze274000，Chona；2.HezeCotyDeeeeopmentCneestmentCo.,Ltd.,Heze274000,Chona；3.ShandongBuchangPhaemaceutocaeCo.,Ltd.,Heze274000,Chona)Abtrracr：Poeymoephosm aeecommon on soeod deugs,and theya o ectthequaeotyand e o ocacyoosoeod deugs.Theeeooee,otosoo geeatsognooocancetostudythepoeymoephos-m oosoeod thospapee,thepoeymoephosm phenomenon and eeseaech peogee s oosoeod deugsaeeonteoduced oeom ooeeaspects：deugceystaeooem and poeymoephosm phenomenon,domonantdeugceystaeooem, soeod deugteansooematoon phenomenon,eeaeuatoon method ooceystaeooem onoeuencongdeugquaeoty,and eeseaech statusand peogee s oodeugpoeymoephosm,soastopeoeodeeeoeeenceooetheeeseaech oosoeod deugpoeymoephosm phenomenon.K#y wordt：poeymoephosm；domonantpoeymoephosm；soeod deug；ceystaeteansooematoon进入新世纪以来，我国的晶型药物研究实现了较快的发展，取得了长足的进步。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑【摘要】药品研发中的多晶型问题是当前药物研究领域备受关注的一个重要议题。
本文将从影响药效的多晶型问题、多晶型的鉴定和表征、多晶型的稳定性研究、多晶型的制备方法以及多晶型的应用探索等方面展开论述。
多晶型问题对药品研发具有重要意义，其稳定性和制备方法对药物的质量和效果有着直接影响。
未来研究应该进一步深入探讨多晶型问题的重要性，探索新的方法和技术，以提高药物的研发效率和成果。
多晶型问题的重要性不容忽视，对于药品研发中的质量控制和疗效提升都具有重要意义。
【关键词】药品研发、多晶型、药效、鉴定、表征、稳定性、制备方法、应用探索、重要性、未来研究方向1. 引言1.1 药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题是一个备受关注的重要议题。
多晶型指的是化学物质在结晶过程中形成的不同晶体结构，其存在对药效产生着重要影响。
药品的多晶型问题涉及到药物的物理性质、药效、药代动力学等方面，因此对于药品研发和制备具有重要意义。
在研发药品的过程中，研究药物的多晶型问题可以帮助科研人员更好地理解药物在溶解度、稳定性、生物利用度等方面的特性。
通过对多晶型的鉴定和表征，可以准确地确定药物的结构和性质，为制备高效、稳定的药物提供依据。
多晶型的稳定性研究可以帮助科研人员预测药物在不同条件下的稳定性和溶解度，为药品的制备和储存提供参考。
多晶型问题在药品研发中扮演着重要的角色，对于药品的研究、制备和应用具有重要意义。
随着科学技术的不断发展，我们对药物多晶型问题的理解将会更加深入，为药品研发带来更多的创新和进步。
2. 正文2.1 影响药效的多晶型问题多晶型是指一种药物分子在晶体结构内的排列方式不同，具有不同的晶体结构。
多晶型问题在药品研发中变得越来越重要，因为不同的多晶型可能导致药效、溶解性、稳定性等方面的差异。
1. 生物利用度：不同的多晶型可能导致药物在体内的吸收和分布特性发生改变，从而影响药效。
有些多晶型可能会被人体更容易吸收，增强药效；而有些多晶型则可能导致药物在体内难以吸收，降低药效。
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则pdf
9015药品晶型研究及晶型质量控制指导原则当固体药物存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品原料药物、固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。
药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。
优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。
由两种或两种以上的化学物质共同形成的晶态物质被称为共晶物，共晶物属晶型物质范畴。
1.药物多晶型的基本概念用于描述固体化学药物物质状态，可由一组参量（晶胞参数、分子对称性、分析排列规律、分子作用力、分子构象、结晶水或结晶溶剂等）组成。
当其中这些参量中的一种或几种参量发生变化而使其存在有两种或两种以上的不同固体物质状态时，称为多晶型现象（polymorphism）或称同质异晶现象。
通常，难溶性药物易存在多晶型现象。
固体物质是由分子堆积而成。
由于分子堆积方式不同，在固体物质中包含有晶态物质状态（又称晶体）和非晶态物质状态（又称无定型态、玻璃体）。
晶态物质中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性；非晶态物质中分子间堆积呈无序性。
晶型物质范畴涵盖了固体物质中的晶态物质状态（分子有序）和无定型态物质状态（分子无序）。
优势药物晶型物质状态可以是一种或多种，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
2.晶型样品的制备采用化学或物理方法，通过改变结晶条件参数可获得不同的固体晶型样品。
常用化学方法主要包括有：重结晶法、快速溶剂去除法、沉淀法、种晶法等；常用物理方法主要包括有：熔融结晶法、晶格物理破坏法、物理转晶法等。
晶型样品制备方法可以采用直接方法或间接方法。
各种方法影响晶型物质形成的重要技术参数包括：溶剂（类型、组成、配比等）、浓度、成核速率、生长速率、温度、湿度、光度、压力、粒度等。
4药物多晶型及分析方法
➢ 第一节 药物多晶型 ➢ 第二节 X射线粉末衍射法 ➢ 第三节 热分析法 ➢ 第四节 其他药物晶型分析法
一、概念
第一节 药物多晶型
药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两 种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。
合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半
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安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.2002:32:1802:32Dec-2020-Dec-20
吸收速率 1.4倍
Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。
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相信相信得力量。20.12.202020年12月 20日星 期日2时32分18秒20.12.20
谢谢大家！
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踏实，奋斗，坚持，专业，努力成就 未来。20.12.2020.12.20Sunday, December 20, 2020
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弄虚作假要不得，踏实肯干第一名。02:32:1802:32:1802:3212/20/2020 2:32:18 AM
四、多晶型的产生及其影响因素
• 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。
图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
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药物多晶型研究
【摘要】研究药物多晶型和理化稳定性的关系。
检测药物多晶型的手段。
以及在药物研究过程中影响药物晶型以及晶型转变的方法。
【关键词】药物多晶型；检测手段；晶型转变方法
药物多晶型是指化药中分子的排列方式不同导致形成不同的药物晶型。
一种药物可以有多种晶型存在，每一种晶型，它们在其外观形态、理化性质和制剂方面有很大的差异。
研究药物多晶型，能够找到发挥药物药效作用的合适晶型，同时根据不同的晶型来制定不同的制剂工艺，保证所得的每批之间药物等效性。
一、药物多晶型的概述和分类
化学组成相同的物质，在不同的化学物理条件下，能够结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象，为多晶型。
多晶型药物不同晶型之间，理化性质的差异影响到药物的稳定性，不同的稳定性导致药物晶型存在稳定、亚稳定和不稳定三种形式。
多晶型的转型是一个物理过程，是一个相的变化和平衡问题。
例如：奥氮平存在多晶型ⅰ和多晶型ⅱ，多晶型ⅰ是一种不稳定的形态，不适于作为药物制剂的商业用途，特别是在片剂时容易出现颜色的变化；而多晶型ⅱ为稳定的形态，具有满意的颜色稳定性。
这两种晶型之间的转换，是通过乙酸乙酯重结晶来实现多晶型ⅰ到多晶型ⅱ的转变。
在不同的溶剂下，得到的奥氮平晶型是不同的，从而影响到其稳定性。
二、药物多晶型的检测手段
60年代至今，晶型研究方法有很多，常用的有：比色法，红外分光光度法，热分析法，溶解度测定法，x-射线粉末衍射法以及x-射线单晶衍射法等。
现在经常使用的方法是x-射线粉末衍射法。
不同晶型，它的分子或者原子的排列不同，x-射线粉末衍射分析得到不同x-衍射谱图。
还是以奥氮平的多晶型为例：无水奥氮平晶型ⅰ在使用cu-ka
辐射条件下，以晶面间距d值表示的x-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（a）值为10.2214、8.5291、7.4650、7.1014、6.0445、5.5678、5.2065、4.9776、4.7138、4.5251、4.4719、4.2302、4.1270、4.0824、3.9859、3.8222、3.7164、3.5713、3.5033、3.3742、3.3380、3.2392、3.1078、3.0525、3.0086、2.8068、2.6472、2.5945；无水奥氮平晶型ⅱ在使用cu-ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的x-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（a）值为10.2875、8.4951、7.4148、7.0690、6.0754、5.4591、5.1835、4.9567、4.7134、4.4589、4.3436、4.2144、4.1189、3.9756、3.7077、3.5276、3.3674、3.2410、3.1249、3.0544、2.9991、2.8688、2.8031、2.6398、2.5915。
通过上面的事例可以看出x-射线粉末衍射法是一种比较直观的分析方法。
二、在药物研究过程中影响药物晶型以及转变的因素
在药物研究和生产的过程中，药物的晶型受到很多因素的影响。
研究和分析这些因素就能够找到合适的研究制备方法得到稳定的
晶型。
（1）温度在进行药品生产过程中，不同加热温度，可能会得到不同的晶型，从这点可以看出温度对药物的晶型有很大的影响；
（2）溶剂有多晶型的药物，它的晶型转变可以通过溶剂和结晶条件的不同，通过重结晶获得所需要的晶型。
例如，奥氮平在无水乙醇重结晶下得到多晶型ⅰ，而在乙酸乙酯重结晶下得到多晶型ⅱ。
（3）熔化析晶药物在融化后通过降温冷却析晶，可能会得到很多晶型药物，也就是可能发生晶型的转变。
（4）粉碎通过药物的粉碎，药物在这个过程中可能产生不同的晶型形式。
（5）湿度药物在保存过程中，由于保存条件中湿度的变化，可能会导致晶型的转变。
（6）加入辅料在制剂过程中需要加入某些辅料，辅料的加入可能导致产生不同的晶型。
（7）压片药物在压片过程中，受到压力的作用可能使药物晶型发生转变。
综上所述，研究和掌握药物多晶型的相关性质有利于新药的研究开发、有利于优化药物的制备工艺、有利于控制药物的质量，所以药物多晶型的研究应该作为新药研究的重要工作来做。
参考文献
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