药物多晶型研究

药物多晶型研究

【摘要】研究药物多晶型和理化稳定性的关系。检测药物多晶型的手段。以及在药物研究过程中影响药物晶型以及晶型转变的方法。

【关键词】药物多晶型；检测手段；晶型转变方法

药物多晶型是指化药中分子的排列方式不同导致形成不同的药物晶型。一种药物可以有多种晶型存在，每一种晶型，它们在其外观形态、理化性质和制剂方面有很大的差异。研究药物多晶型，能够找到发挥药物药效作用的合适晶型，同时根据不同的晶型来制定不同的制剂工艺，保证所得的每批之间药物等效性。

一、药物多晶型的概述和分类

化学组成相同的物质，在不同的化学物理条件下，能够结晶成两种或多种不同结构的晶体的现象，为多晶型。多晶型药物不同晶型之间，理化性质的差异影响到药物的稳定性，不同的稳定性导致药物晶型存在稳定、亚稳定和不稳定三种形式。多晶型的转型是一个物理过程，是一个相的变化和平衡问题。例如：奥氮平存在多晶型ⅰ和多晶型ⅱ，多晶型ⅰ是一种不稳定的形态，不适于作为药物制剂的商业用途，特别是在片剂时容易出现颜色的变化；而多晶型ⅱ为稳定的形态，具有满意的颜色稳定性。这两种晶型之间的转换，是通过乙酸乙酯重结晶来实现多晶型ⅰ到多晶型ⅱ的转变。在不同的溶剂下，得到的奥氮平晶型是不同的，从而影响到其稳定性。

二、药物多晶型的检测手段

60年代至今，晶型研究方法有很多，常用的有：比色法，红外分光光度法，热分析法，溶解度测定法，x-射线粉末衍射法以及x-射线单晶衍射法等。

现在经常使用的方法是x-射线粉末衍射法。不同晶型，它的分子或者原子的排列不同，x-射线粉末衍射分析得到不同x-衍射谱图。

还是以奥氮平的多晶型为例：无水奥氮平晶型ⅰ在使用cu-ka

辐射条件下，以晶面间距d值表示的x-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（a）值为10.2214、8.5291、7.4650、7.1014、6.0445、5.5678、5.2065、4.9776、4.7138、4.5251、4.4719、4.2302、4.1270、4.0824、3.9859、3.8222、3.7164、3.5713、3.5033、3.3742、3.3380、3.2392、3.1078、3.0525、3.0086、2.8068、2.6472、2.5945；无水奥氮平晶型ⅱ在使用cu-ka辐射条件下，以晶面间距d值表示的x-射线粉末衍射光谱的特征数据如下：晶面间距d（a）值为10.2875、8.4951、7.4148、7.0690、6.0754、5.4591、5.1835、4.9567、4.7134、4.4589、4.3436、4.2144、4.1189、3.9756、3.7077、3.5276、3.3674、3.2410、3.1249、3.0544、2.9991、2.8688、2.8031、2.6398、2.5915。通过上面的事例可以看出x-射线粉末衍射法是一种比较直观的分析方法。

二、在药物研究过程中影响药物晶型以及转变的因素

在药物研究和生产的过程中，药物的晶型受到很多因素的影响。研究和分析这些因素就能够找到合适的研究制备方法得到稳定的

晶型。

（1）温度在进行药品生产过程中，不同加热温度，可能会得到不同的晶型，从这点可以看出温度对药物的晶型有很大的影响；

（2）溶剂有多晶型的药物，它的晶型转变可以通过溶剂和结晶条件的不同，通过重结晶获得所需要的晶型。

例如，奥氮平在无水乙醇重结晶下得到多晶型ⅰ，而在乙酸乙酯重结晶下得到多晶型ⅱ。

（3）熔化析晶药物在融化后通过降温冷却析晶，可能会得到很多晶型药物，也就是可能发生晶型的转变。

（4）粉碎通过药物的粉碎，药物在这个过程中可能产生不同的晶型形式。

（5）湿度药物在保存过程中，由于保存条件中湿度的变化，可能会导致晶型的转变。

（6）加入辅料在制剂过程中需要加入某些辅料，辅料的加入可能导致产生不同的晶型。

（7）压片药物在压片过程中，受到压力的作用可能使药物晶型发生转变。

综上所述，研究和掌握药物多晶型的相关性质有利于新药的研究开发、有利于优化药物的制备工艺、有利于控制药物的质量，所以药物多晶型的研究应该作为新药研究的重要工作来做。

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