干细胞治疗脑出血的最新进展报告

干细胞治疗脑出血的最新进展报告

干细胞技术的发展，给多种疾病的防控带来了新局面。近期，有读者多次在博雅干细胞平台留言，希望了解干细胞治疗脑出血后遗症的进展。

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脑出血疾病简述

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是出血性脑卒中最常见的亚型[1]，占急性脑血管疾病（中风）的20%-30%，也有报道是脑出血占中风的10%-27%[2]。高血压是自发性ICH 的主要原因，ICH 在急性期死亡率为30%-40%，大多数幸存者都伴有持续性、严重的神经功能缺损，给家庭和社会造成沉重的负担[3]。

30天的死亡率与颅内出血的体积和位置有关，相同体积的脑叶出血存活率较高。颅内出血体积>60 cm3时，深部出血死亡率为93%，脑叶出血为71%；出血体积在30-60 cm3时，深部出血死亡率为64%，脑叶出血死亡率为60%，小脑出血死亡率为75%；出血体积<30 cm3时，深部出血死亡率下降为23%，脑叶出血死亡率下降为7%，小脑出血死亡率为57%[4]。

回顾性研究表明，35%-52%的脑出血患者在发病后1个月内死亡，只有20%的患者6个月后功能残疾有恢复。普通重症监护治疗的死亡率为25%-83%，而专业神经内科/神经外科重症监护治疗的死亡率下降为28%-38%[4]。

脑出血会导致原发和继发性脑损伤，原发性损伤是指由血肿的占位效应，造成邻近组织的破坏及大脑功能的缺损；继发性损伤包括血细胞裂解（铁，血红素等），凝血酶级联激活和炎症[5, 6]。凝血酶参与血肿后脑损伤的发生，并影响脑出血后水肿的恢复程度[7]，还会引发血脑屏障（BBB）破坏[8]。脑实质中血肿的存在会触发大脑中的小胶质细胞，激活的小胶质细胞进一步招募其他白细胞引起过度释放的炎症介质，引起炎症反应[9, 10]。

脑中风长久以来便存在着发病率高、致残率高、死亡率高的三高

现象，我国脑中风发病率逐年递增，每年罹患脑中风病的人数多达200万，死亡人数可占发病总人数的3/5; 脑中风致残率高达3/4，现存脑中风幸存者中有多达65%的患者不同程度的丧失劳动能力，从而引发出生活不能自理、就业困难、医药费繁重等一系列问题，为社会和家庭造成沉重负担，患者本人还承受着巨大的生理不适感与精神压力，降低了人民总体幸福指数和生活质量[11]。

脑部少量出血可以选择保守治疗，但是的临床实践证明，脑出血患者的年龄越大，手术治疗预后效果就越差[12]，因此需要联合更好的治疗手段，从而提高手术的治疗效果和减少脑出血所导致的严重影响生活质量的后遗症。故寻求脑出血更有效的综合治疗方案意义重大。

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干细胞治疗脑出血疾病

动物实验研究结果证实了神经干细胞（NSCs）对脑损伤，脑卒中，遗传性和退行性疾病的巨大治疗潜力。但是许多关键问题还有待克服，包括神经干细胞来源的局限性、神经干细胞移植出现的免疫排斥反应、移植后的低存活率等限制了临床应用的推广。与NSCs不同的是，间充质干细胞（MSCs）来源较为丰富，体外培养扩增快，具有支持造血、促进血管再生和营养多种细胞的功能，并且具有低免疫原性，无免疫排斥反应等优点，能够通过血脑屏障等特性，使得MSCs适合用于治疗脑部疾病。

（2.1）间充质干细胞能有效治疗中风

间充质干细胞（MSCs）最先在骨髓中被发现，并广泛分布在人体基质中，比如骨髓、脐带、脂肪、脐带血、羊膜、（胎盘）绒毛膜、牙髓、胸腺、滑膜、胎儿血和肝脏等[13, 14]。MSCs具有多重生物学功能，既能抑制免疫反应消除炎症，还能分泌大量的营养性细胞因子。MSCs对损伤的组织进行修复，不在于其分化为组织器官的细胞（自体间充质干细胞治疗可能涉及分化机制），而是通过分泌细胞因子，减少炎症、减少组织细胞的凋亡、消除纤维化、促进内源性组织器官的干祖细胞的增殖，从而达到修复组织器官的效果[15-20]。

在脑出血动物模型中移植脐血来源的MSCs，神经功能获得显著

改善[21, 22]；同时对MSCs 的作用机制进行了研究，包括神经血管的再生和减轻继发性的炎症损伤都是MSCs 发挥作用的关键机制[22]。动物实验证明了MSCs局部脑注射能减轻脑出血后的脑水肿（减少水通道蛋白4的表达），减少星形胶质细胞的凋亡[23]。我国多个临床研究证明自体骨髓MSCs能有效改善脑出血患者的病情，改善神经功能。

朱建新等将脑出血患者血肿清除后，将自体骨髓MSCs 注入血肿腔的周围，对移植后的神经功能进行连续的评价，患者的神经功能和活动能力均显著改善[24]。王万宏等在蛛网膜下腔注射自体骨髓MSCs 可降低脑出血患者血清中的GFAP、S100β 水平，改善脑出血患者神经组织损伤修复[25]。脐带来源的MSCs体外培养后移植治疗脑出血后遗症，无特殊不良反应，配合综合康复治疗患者各项功能均表现出良好的临床恢复效果[26]。

李秀云等将人脐血分离培养的 MSCs注入到 26 例的脑出血患者的蛛网膜下腔中，经过半年的随访发现，23 例脑出血患者经MSCs治疗后神经功能评分均较治疗前显著提高，3 例无明显疗效[27]。但是国外MSCs治疗中风的临床研究大部分集中在韩国和美国，而且MSCs治疗的时机在于患者发病至少一个月后[28-32]。MSCs还可以治疗脑干出血，有41例的临床研究发现，MSCs治疗组在治疗后３个月Bathel index评分及Bathel index加分幅度显著高于对照组（P<0.05）[33]。

2017年的一个系统性综述和meta分析显示MSCs治疗中风是一个比较安全的，而且多个小样本的临床研究结果都提示MSCs能改善中风患者的神经功能和促进中风患者的康复，但依然需要进一步的临床研究确定最佳治疗方案[34]。

（2.2）MSCs的作用机制

目前认为MSCs治疗脑卒中的可能作用机制可能有：①分泌多种营养性细胞生长因子，包括碱性成纤维生长因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子和血管内皮生长因子等，有神经保护、营养支持作用[35-37]；②激活内源性神经干细胞的增殖分化[38]；③抑制神经细胞凋亡[39-41]；④促进轴突和髓鞘的再生[42]；⑤MSCs 促进微血管内皮细胞增殖而新生血管，形成一个长期持久的功能性血管网络，重