肿瘤患者能不能使用间充质干细胞？

肿瘤患者能不能使用间充质干细胞？本文获得东海先生授权探索干细胞丨转载间充质干细胞广泛存在于人体中，而且伴随着人体的整个生命周期，而肿瘤发病率越来越高，而且肿瘤细胞的生长速度远远超过机体的正常细胞，那么，面临的一个问题就是，机体里的间充质干细胞和机体里的肿瘤细胞有什么样的相互作用？1，相互矛盾的动物实验结果1999年，Maestroni等在肺癌和黑色素瘤的肿瘤部位找到间充质干细胞[1]。

随后，间充质干细胞被证明存在于多种肿瘤组织中，包括黑色素瘤[2]、胰腺癌[3]、卵巢癌[4]、结肠癌[5]、乳腺癌[4]、肺癌[6]、恶性胶质瘤[7]和Kaposi肉瘤[8]。

有一些动物实验证明间充质干细胞促进乳腺癌细胞[9]、卵巢癌细胞[10]、黑色素瘤细胞[11]和胃癌细胞[12]的生长。

观察到间充质干细胞促进肿瘤的生长，推测其原因可能在于间充质干细胞分泌生子因子促进肿瘤细胞的生长、促进肿瘤组织血管的生成、参与了肿瘤干细胞生子微环境的构建（niche）[13, 14]。

由于间充质干细胞具有低免疫原性和趋化到肿瘤基质的特性，间充质干细胞是一个非常理性的携带抗肿瘤生物活性药物的载体[2]。

间充质干细胞转染抗肿瘤基因后，显示出了良好的抗肿瘤效果，比如转染IFN-β治疗胰腺癌[3]、转染IL-12治疗黑色素瘤和肝癌[15]及胶质瘤[16]、转染IFN-α治疗黑色素瘤[17]、转染IFN-γ治疗白血病、转染NK4治疗肺癌[18]、转染TRAIL治疗乳腺癌[6]和胶质瘤[7]及肺癌[19]、转染溶解瘤细胞的腺病毒治疗卵巢癌[20]。

有意思的是，未经体外转基因处理的间充质干细胞，在一些动物模型上也显示出了抗肿瘤活性，比如Kaposi’s肉瘤[8]、Lewis肺癌和恶性黑色素瘤[1]、结肠癌[21]。

间充质干细胞与Kaposi’s肉瘤细胞相互接触，通过抑制Akt活性，下调Akt的表达，从而抑制了Kaposi’s肉瘤的生长[8]。

联合使用TNF-α、或TGF-β、或IFN-α/β、或内毒素，都没有影响到间充质干细胞对Lewis肺癌和恶性黑色素瘤的抗肿瘤活性[1]。

间充质干细胞的培养上清液（富含生长因子）能下调肝癌细胞和乳腺癌细胞的N FκB的表达水平，从而抑制肝癌细胞和乳腺癌细胞的生长[22]。

间充质干细胞抗肿瘤的活性可能与下调肿瘤细胞的Akt、NFκB和Wnt信号通路相关[23]。

有学者提出，间充质干细胞的来源可能决定了其对肿瘤细胞的反应[23]。

脂肪来源的间充质干细胞通过分泌VEGF促进黑色素瘤细胞的生长，然而对胶质母细胞瘤细胞却没有促生长的作用[24]。

但是，也有研究发现脂肪来源的间充质干细胞促进胶质母细胞瘤的生长，而脐带来源的间充质干细胞通过提高TRAIL的分泌而抑制其生长[25, 26]。

另外，实验研究所用的肿瘤细胞系也可能会影响了间充质干细胞对肿瘤细胞抑制或促进的作用效果[24]。

2，如何结合人体实验分析间充质干细胞和肿瘤细胞的关系第一，在讨论间充质干细胞与肿瘤的关系的时候，需要抛开动物肿瘤模型给我们带来的知识，因为动物肿瘤模型的建立，需要用到免疫缺陷动物，而没有免疫系统的存在，间充质干细胞分泌大量的营养性细胞因子，难免会促进某些肿瘤细胞的生长。

在一个靶向性很好的抗肿瘤药物，由于其不会出现和免疫细胞的相互作用，这种情况下，可以采用免疫缺陷动物建立的肿瘤模型来评价治疗效果。

但是，在人体内，由于免疫系统的存在，间充质干细胞可以通过调节免疫细胞，增强免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。

免疫系统的存在与否，严重影响间充质干细胞到对肿瘤的作用效果。

第二，“肿瘤干细胞”这个专业名词的命名，并不意味这这些肿瘤干细胞来源于正常的干细胞[27, 28]。

肿瘤干细胞在自己的巢（niche）里维持自身的更新和持续分化为肿瘤细胞。

不仅正常健康的间充质干细胞不具有形成肿瘤的能力[29, 30]，即使是慢性粒细胞性白血病患者骨髓的间充质干细胞，也不具有形成肿瘤的能力[40]。

其实很好理解这点，如果正常健康的间充质干细胞能形成肿瘤，那么每一个人从出生开始，就伴随着肿瘤的生长，然而事实上并非如此。

第三，接受化疗的患者，肿瘤细胞反弹性生长，常常导致化疗的失败和病情的恶化。

但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也同样杀伤了机体里的间充质干细胞。

紫杉醇、长春新碱、依托泊苷和阿糖胞苷能损伤间充质干细胞，诱导间充质干细胞的凋亡；但是长春新碱和地塞米松对间充质干细胞的轻度损伤是可以恢复的[31]。

急性淋巴细胞白血病儿童患者接受一定剂量的化疗，损伤骨髓间充质干细胞的支持造血功能[32]。

接受常规剂量的化疗并不影响间充质干细胞的增殖能力[33]，但是接受高剂量化疗的患者，其骨髓来源的间充质干细胞的克隆形成能力和增殖能力均降低[34]。

这提示癌症患者接受多次化疗后，肿瘤细胞反弹性生长与间充质干细胞没有关系，因为间充质干细胞同样在化疗过程中受到损伤。

但是，接受化疗的机体里的间充质干细胞是否出现免疫调节功能的损伤，导致有杀伤作用的免疫细胞不能及时再生重建，依然需要进一步的深入研究。

肿瘤细胞反弹性生长很可能与间充质干细胞的免疫调节功能的损伤有密切关系。

第四，间充质干细胞具有趋化到炎症部位的本能，而肿瘤具有“不能治愈的损伤”（慢性炎症）的特性[35]，此特性能吸引体内的间充质干细胞趋化到肿瘤部位[36, 37]。

包括机体里在骨髓和脂肪中的MSC，均会被募集趋化到肿瘤的部位[38, 39]。

因此，在肿瘤组织里发现间充质干细胞的存在，并不意味着间充质干细胞促进肿瘤细胞的生长，更可能是间充质干细胞在尝试消除肿瘤部位的慢性炎症，只是限于数量和某种功能的损伤，导致不能有效地清除这个慢性炎症。

总结：在研究间充质干细胞和肿瘤的关系时，必须抛弃动物模型的实验结果和思维，把这两者放到人体中思考更接近真理。

目前的临床（人体）数据尚不能证明间充质干细胞促进肿瘤的生长还是抑制肿瘤的生长，需要临床大样本的严谨的科学研究。

如果抛开“间充质干细胞杀死肿瘤细胞”这样的一个期待，我们在临床上发现输入健康有活性的间充质干细胞能促进肿瘤患者的造血干细胞的造血机能，改善贫血，而且提高肿瘤患者的生存质量（改善睡眠和饮食，减轻疼痛），能适当延长寿命。

健康有活性的间充质干细胞作为一个治疗手段，应用于肿瘤患者，也许还有争议；但是在肿瘤患者的临终关怀阶段，健康有活性的间充质干细胞能提高生存质量，减轻痛苦，能让肿瘤患者有尊严地走完人生屈指可数的最后一段时光。

参考文献：[1]Maestroni G. J., Hertens E.,Galli P. Factor(s) from nonmacrophage bone marrow stromal cells inhibit Lewislung carcinoma and B16 melanoma growth in mice. Cell Mol Life Sci1999;55(4):663-667.[2]Studeny M., MariniF. C., Champlin R. E., et al. Bone marrow-derived mesenchymal stem cells asvehicles for interferon-beta delivery into tumors. Cancer Res2002;62(13):3603-3608.[3]Kidd S., CaldwellL., Dietrich M., et al. Mesenchymal stromal cells alone or expressinginterferon-beta suppress pancreatic tumors in vivo, an effect countered byanti-inflammatory treatment. Cytotherapy 2010;12(5):615-625.[4]Kidd S., Spaeth E.,Dembinski J. L., et al. Direct evidence of mesenchymal stem cell tropism fortumor and wounding microenvironments using in vivo bioluminescent imaging. StemCells 2009;27(10):2614-2623.[5]Menon L. G.,Picinich S., Koneru R., et al. Differential gene expression associated withmigration of mesenchymal stem cells to conditioned medium from tumor cells orbone marrow cells. Stem Cells 2007;25(2):520-528.[6]Loebinger M. R.,Kyrtatos P. G., Turmaine M., et al. Magnetic resonance imaging of mesenchymalstem cells homing to pulmonary metastases using biocompatible magneticnanoparticles. Cancer Res 2009;69(23):8862-8867.[7]Sasportas L. S.,Kasmieh R., Wakimoto H., et al. Assessment of therapeutic efficacy and fate ofengineered human mesenchymal stem cells for cancer therapy. Proc Natl Acad SciU S A 2009;106(12):4822-4827.[8]Khakoo A. Y., PatiS., Anderson S. A., et al. Humanmesenchymal stem cells exert potentantitumorigenic effects in a model of Kaposi's sarcoma. J Exp Med2006;203(5):1235-1247.[9]Karnoub A. E., DashA. B., Vo A. P., et al. Mesenchymal stem cells within tumour stroma promotebreast cancer metastasis. Nature 2007;449(7162):557-563.[10]Coffelt S. B.,Marini F. C., Watson K., et al. The pro-inflammatory peptide LL-37 promotesovarian tumor progression through recruitment of multipotent mesenchymalstromal cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106(10):3806-3811.[11]Djouad F., PlenceP., Bony C., et al. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favorstumor growth in allogeneic animals. Blood 2003;102(10):3837-3844.[12]Quante M., Tu S.P., Tomita H., et al. Bone marrow-derived myofibroblasts contribute to themesenchymal stem cell niche and promote tumor growth. Cancer Cell2011;19(2):257-272.[13]Zhu W., Xu W.,Jiang R., et al. Mesenchymal stem cells derived from bone marrow favor tumorcell growth in vivo. Exp Mol Pathol 2006;80(3):267-274.[14]Yu J. M., Jun E.S., Bae Y. C., et al. Mesenchymal stem cells derived from human adipose tissuesfavor tumor cell growth in vivo. Stem Cells Dev 2008;17(3):463-473.[15]Chen X., Lin X.,Zhao J., et al. A tumor-selective biotherapy with prolonged impact on establishedmetastases based on cytokine gene-engineered MSCs. Mol Ther 2008;16(4):749-756.[16]Nakamura K., ItoY., Kawano Y., et al. Antitumor effect of genetically engineered mesenchymalstem cells in a rat glioma model. Gene Ther 2004;11(14):1155-1164.[17]Ren C., Kumar S.,Chanda D., et al. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells producinginterferon-alpha in a mouse melanoma lung metastasis model. StemCells2008;26(9):2332-2338.[18]Kanehira M., XinH., Hoshino K., et al. Targeted delivery of NK4 to multiple lung tumors by bonemarrow-derived mesenchymal stem cells. Cancer Gene Ther 2007;14(11):894-903.[19]Grisendi G.,Bussolari R., Cafarelli L., et al. Adipose-derived mesenchymal stem cells asstable source of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing liganddelivery for cancer therapy. Cancer Res 2010;70(9):3718-3729.[20]Komarova S.,Kawakami Y., Stoff-Khalili M. A., et al. Mesenchymal progenitor cells ascellular vehicles for delivery of oncolytic adenoviruses. Mol Cancer Ther 2006;5(3):755-766.[21]Ohlsson L. B.,Varas L., Kjellman C., et al. Mesenchymal progenitor cell-mediated inhibitionof tumor growth in vivo and in vitro in gelatin matrix. Exp Mol Pathol2003;75(3):248-255.[22]Qiao L., Zhao T.J., Wang F. Z., et al. NF-kappaB downregulation may be involved the depressionof tumor cell proliferation mediated by human mesenchymal stem cells. ActaPharmacol Sin 2008;29(3):333-340.[23]Ramdasi S., SarangS., Viswanathan C. Potential of Mesenchymal Stem Cell based application in Cancer.Int J Hematol Oncol Stem Cell Res 2015;9(2):95-103.[24]Kucerova L.,Matuskova M., Hlubinova K., et al. Tumor cell behaviour modulation bymesenchymal stromal cells. Mol Cancer 2010;9129.[25]Akimoto K., KimuraK., Nagano M., et al. Umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cellsinhibit, but adipose tissue-derived mesenchymal stem cells promote,glioblastoma multiforme proliferation. Stem Cells Dev 2013;22(9):1370-1386.[26]Kang S. G., Jeun S.S., Lim J. Y., et al. Cytotoxicity of human umbilical cord blood-derivedmesenchymal stem cells againsthuman malignant glioma cells. Childs Nerv Syst2008;24(3):293-302.[27]Clarke M. F., DickJ. E., Dirks P. B., et al. Cancer stem cells--perspectives on current statusand future directions: AACR Workshop on cancer stem cells. Cancer Res2006;66(19):9339-9344.[28]Ye X., Tam W. L.,Shibue T., et al. Distinct EMT programs control normal mammary stem cells andtumour-initiating cells. Nature 2015;525(7568):256-260.[29]Wakitani S., OkabeT., Horibe S., et al. Safety of autologous bone marrow-derived mesenchymal stemcell transplantation for cartilage repair in 41 patients with 45 jointsfollowed for up to 11 years and 5 months. J Tissue Eng Regen Med2011;5(2):146-150.[30]Lalu M. M.,Mcintyre L., Pugliese C., et al. Safety of cell therapy with mesenchymalstromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinicaltrials. PLoS One 2012;7(10):e47559.[31]Li J., Law H. K.,Lau Y. L., et al. Differential damage and recovery of human mesenchymal stemcells after exposure to chemotherapeutic agents. Br J Haematol2004;127(3):326-334.[32]Corazza F., HermansC., Ferster A., et al. Bone marrow stroma damage induced by chemotherapy foracute lymphoblastic leukemia in children. Pediatr Res 2004;55(1):152-158.[33]Mueller L. P.,Luetzkendorf J., Mueller T., et al. Presence of mesenchymal stem cells in humanbone marrow after exposure to chemotherapy: evidence of resistance to apoptosisinduction. Stem Cells 2006;24(12):2753-2765.[34]Kemp K., Morse R.,Wexler S., et al. Chemotherapy-induced mesenchymal stem cell damage in patientswith hematological malignancy. Ann Hematol 2010;89(7):701-713.[35]Dvorak H. F.Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generationand wound healing. N Engl J Med 1986;315(26):1650-1659.[36]Sun X. Y., Nong J.,Qin K., et al. Mesenchymal stem cell-mediated cancer therapy: A dual-targetedstrategy of personalized medicine. World J Stem Cells 2011;3(11):96-103.[37]Pendleton C., LiQ., Chesler D. A., et al. Mesenchymal stem cells derived from adipose tissue vsbone marrow: in vitro comparison of their tropism towards gliomas. PLoS One2013;8(3):e58198.[38]Kidd S., Spaeth E.,Watson K., et al. Origins of the tumor microenvironment: quantitativeassessment of adipose-derived and bone marrow-derived stroma. PLoS One2012;7(2):e30563.[39]Zhang Y., DaquinagA. C., Amaya-Manzanares F., et al. Stromal progenitor cells from endogenousadipose tissue contribute to pericytes and adipocytes that populate the tumormicroenvironment. Cancer Res 2012;72(20):5198-5208.[40]Zhao Z., Tang X.,You Y., et al. Assessment of bone marrow mesenchymal stem cell biologicalcharacteristics and support hemotopoiesis function in patients with chronicmyeloid leukemia. Leuk Res 2006;30(8):993-1003.。