中国10天或14天铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效的Meta分析

目录
缩略语表 (1)
第一部分 (2)
英文摘要 (2)
中文摘要 (4)
论文正文中国10天或14天铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效的Meta分析 (5)
第一章前言 (5)
第二章材料与方法 (8)
2.1 检索策略： (8)
2.2 文献筛选及数据提取： (9)
2.3 文献质量评价 (9)
2.4 统计学方法： (9)
第三章结果 (10)
3.1 文献检索结果 (10)
3.2 Meta分析结果 (13)
第四章讨论 (17)
第五章研究的局限性 (21)
第一部分结论 (22)
参考文献 (23)
第二部分 (32)
英文摘要 (32)
中文摘要 (34)
论文正文大剂量二联疗法与含铋剂的四联疗法根除幽门螺杆菌的对比.研究 (35)
第一章前言 (35)
第二章材料与方法 (37)
2.1 患者选择 (37)
2.2 方法及试验流程 (37)
2.3 统计学分析 (38)
第三章结果 (39)
3.1 纳入受试者的一般情况 (39)
3.2 3组患者的Hp根除率比较 (39)
3.3 3组患者的不良反应发生率及依从性 (40)
第四章讨论 (41)
第五章研究局限性 (43)
第二部分结论 (44)
参考文献 (45)
Optimized high-dose amoxicillin-PPI dual therapies fail to achieve high
cure rates in China (49)
文献综述幽门螺杆菌的耐药及耐药相关分子机制研究现状 (63)
参考文献 (69)
在读期间发表论文 (73)
致谢 (74)
缩略语表
英文缩写英文全称中文全称
RR relative ratio 相对危险度
95%CI 95% confidential intervals 95%可信区间
CBM Chinese Biomedical Database 中国生物医学文献数据库CNKI China National Knowledge Infrastructure 中国知网
H.pylori Helicobacter pylori 幽门螺杆菌
RCT Randomized controlled trials 随机对照试验
ITT intention-to-treat 意向性
PP per-protocol 符合方案集
PPI proton pump inhibitor 质子泵抑制剂
H2CR H2 receptor antagonists H2受体抑制剂
IARC international Agency for Research on
国际癌症研究机构
Cancer
RM rapid metabolizer 快代谢型
IM intermediate metabolizer 中间代谢型
PM poor metabolizer 慢代谢型
SEM scanning electron microscope 扫描电子显微镜
MDR multi-drug resistance 多重耐药
HGT horizontal gene transfer 水平基因转移
MIC minimal inhibitory concentration 最小抑菌浓度
EPI Efflux pump inhibitor 外排泵抑制剂
PBP penicillin-binding proteins 青霉素结合蛋白
第一部分
Systematic review with meta-analysis: 10 or 14 days
bismuth-based quadruple therapy for helicobacter
pylori in China
Abstract
Background and objective
Helicobacter pylori (H .pylori), an important hunman pathogen is involved in the development of many disease of the digestive tract. The eradication of H .pylori can reduce the source of infection, alleviate or cure the disease, reduce the occurrence, therefore it is necessary to eradicate H .pylori effectively. However, owing to the rapid increase of antibiotic resistance, the insufficiency in acid suppression function and the unreasonable eradication, H .pylori eradication therapy is facing a new dilemma. In this study, we carried out a systematic review with meta-analysis, to evaluate 10 or 14 days bismuth-based quadruple therapy for helicobacter pylori in China.
Methods
The systematic reviews/meta analyse on randomized controlled trials (RCTs) of 10 or 14 days bismuth-based quadruple therapy in china were searched in PubMed, Embase, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the China National Knowledge Infrastructure database, the Chinese Biomedical Database and the VIP database, from the year of 2005 to 2016. Information retrieved included the clinical features of patients,eradication rate of H .pylori with each treatment and incidence of adverse events by two reviewers. Jadad scale which evaluated the quality of the included studies was useed . The Meta-analysis evaluation software Revman 5．3 was applied to analyzed the obtained data. The pooled relative risk (RR) and 95％confidence intervals ( CIs ) were calculated，and the publication bias was assessed with funnel plot.
Results
A total of 43 RCTs of 7686 patient were eligible for inclusion. Compared with triple therapy and 7 days bismuth-based quadruple therapy, bismuth-based quadruple therapy for
10 or 14 days showed the highest effectiveness（RR=1.20，95% CI：1.16%～1.25%）RR=1.07，95% CI：1.02%～1.12%). The eradication rate of bismuth-based quadruple therapy for 10 or 14 days and triple therapy were 88.96%（95% CI:87.73%～90.19%）and 74.11%(95% CI:72.53%～75.69%) (intention-to-treat)，and 87.34%（95% CI：84.87%～89.80%）,81.65%（95% CI:78.76%～84.54%）in 10 or 14days bismuth-based quadruple therapy and 7days bismuth quadruple therapy. No significant diffience were fond between 10 or 14days bismuth quadruple therapy and sequetial therapy （RR=1.02，95% CI：0.97%～1.07%）or 10 or 14days bismuth-based quadruple therapy and concomitant therapy （RR=1.01，95% CI：0.95%～1.07%).
Conclusion
The 10 or 14 days bismuth-based quadruple therapy ,sequetial therapy or concomitant therapy have considerable efficacy in H.pylori eradication, whereas, triple therapy and 7day bismuth quadruple therapy can not be used as the preferred treatment.
[Key words]Helicobacter Pylori；bismuth quadruple therapy; triple therapy;
sequetial therapy; concomitant therapy
中国10天或14天铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效
的Meta分析
摘要
研究背景及目的幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,H.pylori）是一种重要的人类病原菌,是许多消化道疾病及胃肠外疾病的常见致病因素，根除其可减少传染源、缓解或治愈相关疾病，减少其并发症的发生，因此有效根除H.pylori是非常必要的。

然而抗生素耐药率的急剧增加、抑酸作用不足、根除方案的不合理使用使得H.pylori根除治疗面临新的困境，为评价铋剂四联疗法H.pylori的根除疗效，本研究含有中国10天或14天铋剂四联疗法与其他常见根除方案根除幽门螺杆菌的疗效进行了Meta分析。

方法首先充分通过计算机检索以下数据库：Pubmed,EMBASE, the Cochrane Central Register of Controlled Trials 、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普等数据库，收集中国2005年至2016年11月期间所有包含10d或14d铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染的随机对照试验，依照纳入排除标准，两位研究者独立行文献筛选、提取受试者的基本资料、观察指标（根除率及不良反应发生率）等相关数据、采用Jadad 评分评价纳入研究质量，使用RevMan5.3软件分析相关指标，计算RR及95% CI，使用漏斗图行发表偏倚评价。

结果43项研究（共7686例患者）符合纳入标准。

通过意向性分析（Intention-to- Treat analysis,ITT分析），10天或14天铋剂四联疗法和三联疗法H.pylori根除率分别是88.96%（95% CI:87.73%～90.19%）和74.11%(95% CI:72.53%～75.69%)，差异有统计学意义（RR=1.20，95% CI：1.16%～1.25%）；10d或14d铋剂四联疗法和7d铋剂四联疗法H.pylori根除率分别是87.34%（95% CI：84.87%～89.80%）、81.65%（95% CI:78.76%～84.54%）（意向性分析），差异有统计学意义（RR=1.07，95% CI：1.02%～1.12%)；10d或14d铋剂四联联疗法与序贯疗（RR=1.02，95% CI：0.97%～1.07%）、及与伴随疗法（RR=1.01，95% CI：0.95%～1.07%)差异无统计学意义。

结论10d或14d铋剂四联疗法与序贯疗法及伴随疗法疗效相当，三联疗法及7d 铋剂四联疗法不作为首选治疗方案。

[关键词] 幽门螺杆菌；铋剂四联疗法；三联疗法；序贯疗法；伴随疗法
中国10天或14天铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效
的Meta分析
第一章前言
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H .pylori）是一种重要的人类病原菌，可引起胃良性病变或肿瘤性疾病的发生，与全球最常见的死亡原因之一的癌症即胃癌的发病密切相关，被列为人类头号致癌原，也是消化道疾病如消化不良、慢性胃炎及消化性溃疡等疾病常见的致病因素，并且还与胃肠外疾病如心血管系统疾病、缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜及荨麻疹的发病相关[1,2]，根除H .pylori可改善慢性胃炎的症状及预后、加速溃疡的愈合及减低其复发率、减少早期胃癌术后的复发风险、促进淋巴瘤的缩小、减少心血管疾病、缺铁性贫血等胃肠外疾病的发病风险。

因H .pylori的发病率受多种因素，如社会经济因素、教育水平和生活水平的影响，经济条件欠发达地区H .pylori的患病率和治疗后复发率相对较高[3]。

尽管H .pylori的发病率在美国和西方欧洲国家普遍下降，但其发病率在世界范围内仍然很高，尤其在一些东欧和南美等国家，甚至我国大部分地区其发病高达80%，因此有效根除H .pylori显得至关重要。

理想的根除方案可能须符合以下标准：根除率不低于90%、最佳疗程7至14天、患者依从性好、无严重不良反应、使用抗菌药物耐药率低、治疗方案价格便宜[4]。

由于近年根治方案的不规范、抗生素的滥用及患者依从性差等使得质子泵抑制剂与克拉霉素及甲硝唑组成的经典的三联疗法根除率明显降低，某些地区其根除率甚至远低于临床可接受范围[5,6]。

其中抗生素滥用导致抗生素耐药率急剧增加是根除失败的主要原因。

来自阿拉斯加土著居民的一个实验说明了这个问题：37%的阿拉斯加土著居民感染了耐克拉霉素的H .pylori菌株，这些病人中92%曾服用过大环内酯类药物，此外McMahon et,al发现克拉霉素的耐药率与既往使用大环内酯类抗生素的剂量存在剂量反应性，甲硝唑的耐药率也存在同样关系[7,8]。

抗生素的耐药率还受地理区域的影响，一项关于中国东南沿海地区HP抗生素耐药情况的调查研究显示：HP对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林、庆大霉素及呋喃唑酮等抗生素的耐药率分别是21.5%、95.4%、20.4%、0.1%、0.1%及0.1%，细菌对抗生素的双重耐药、三重耐药及四种抗生素均耐药分别是25.5%、7.5%及0.1%[9]。

江西省2005年至2010年HP关于抗生素耐药情况的调查中，121株经生物学及组织学方法证实为HP的实验表明，细菌对甲硝唑、
克拉霉素、左氧氟沙星、阿莫西林及呋喃唑酮的抗生素耐药率分别是72.70%，14.88%14.05%、0.83%及0%[10]。

在发达地区H .pylori对克拉霉素及左氧氟沙星的耐药率相对较偏远地区高，而甲硝唑的耐药率没有发现有地区差异。

总的来说，H .pylori 在我国对甲硝唑、克拉霉素、及左氧氟沙星等抗生素的耐药率均较高，而对抗生素如阿莫西林、四环素及呋喃唑酮等的耐药率相对较低，这对我们在根除H .pylori时选择合适的抗生素是具有指导意义的。

最新的多伦多共识指出：在克拉霉素高耐药地区，含铋剂的四联疗法可推荐作为首选，序贯疗法或伴随疗法在无铋剂的情况下同样可推荐；在克拉霉素低耐药地区除了可以推荐标准三联疗法，含铋剂的四联方案同样可以推荐作为一线治疗方案[11]。

我国最新发表的H .pylori诊治指南中指出，无论一线或补救治疗均可使用PPI、铋剂及两种抗生素组成的四联方案[12]。

铋剂四联疗法中铋剂能够直接作用于细菌细胞壁，使细菌胞浆发生程度不同的空泡样变化，从而引起细菌菌体破裂及细胞死亡，最后起到杀灭根除H .pylori的作用；另外胶体铋作为黏膜保护剂的一种，在胃酸环境的作用下胶体铋可形成稳定凝胶体，覆盖在黏膜表面而起到隔离胃蛋白酶、胃酸对糜烂、溃疡灶的进一步破坏，并且具有促进溃疡处黏膜的愈合及受损黏膜的再生；铋剂还通过降低胃蛋白酶的活性、增加胃粘膜黏液层粘液的分泌、促进黏膜释放PEG2等作用，起到保护损伤黏膜及溃疡的作用；此外，铋剂可以通过延长胃内抗生素的作用时间，提高抗生素在溃疡部位及炎症组织中的浓度，从而起到提高H .pylori的根除率的作用；由于铋剂有一定的抗菌作用，这一作用可阻碍耐药菌株的产生[13-15]。

因铋剂的作用，四联方案中使用抗生素的数量及种类有所下降，这一情况有利于改善我国抗生素目前的使用现状，将大大减少细菌对抗生素耐药性的产生，增加H .pylori补救治疗中抗菌药物选择机会。

在我国铋剂具有普遍可获得、价格较便宜、不良反应发生率相对低下等特点，因此铋剂在我国H .pylori根除治疗方面具有重要意义。

序贯疗法最早是由意大利学者提出，他们发现抗生素的给药顺序可影响H .pylori 的根治疗效，并提出了经典的方案（PPI+阿莫西林前5天，PPI+阿莫西林+甲硝唑后五天），多个西方国家的研究显示序贯疗法的疗效优于标准三联疗法，这与我国的一项关于序贯疗法与标准三联疗法的疗效比较的Meta分析结果一致，但它也具有方案复杂、增加多种抗生素耐药的机会、初次治疗失败后抗生素选择范围局限等缺点[16-19]。

伴同疗法是由PPI与三种抗生素同时组成，在世界范围内广泛研究，其根除率甚至高于序贯疗法，然而伴同疗法相关的随机前瞻性临床试验在中国大陆开展的较少[20,21]。

本研究中我们根据循证医学的方法和原理，对中国大陆10天或14天铋剂四联疗法与其
他常见治疗方案如三联疗法、序贯疗法及伴随疗法相比较，评价不同根除方案的疗效及安全性，为临床选择H .pylori的根除疗法提供依据。

第二章材料与方法
2.1 检索策略：
参照Cochranehandbook 5.0.1版随机对照试验（RCT）检索策略，检索方式按照PICOS原则进行，即P（patients：患者/人群）、I（Intervention：干预措施）、C（Comparisons：对照措施）、O（Outcomes：结局指标）、S（Study：研究类型），根据不同数据库特点，采用主题词+自由词方式，计算机检索2005-2016年11月期间以下数据库即Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、维普、中国知网、中国生物医学文献数据库关于铋剂四联疗法在中国的随机对照试验。

英文检索词：Helicobacter pylori、bismuth、quadruple therapy、random；中文检索词：幽门螺杆菌、铋剂四联疗法、铋、随机，限定词：核心期刊。

此外手动检索所有检出文献的参考文献作为补充检索。

2.1.1 纳入标准
最终纳入的研究需满足以下条件：
1）研究类型：随机对照试验（RCT）；
2）干预措施：至少包含10或14天铋剂四联疗法两种或以上治疗方案的研究，如三联疗法、序贯疗法、伴同疗法、混合疗法；
3）研究对象：H.pylori感染阳性；成年（年龄＞18岁），不限定性别；初次治疗；中国大陆居民；
4）H.pylori诊断标准：至少有一种或以上标准检测方法证实幽门螺杆菌感染，如：尿素呼气试验、组织学检验、细菌培养、快速尿素酶法及粪便抗原学检测；
5）治疗后复查：治疗结束至少4周以上行尿素呼气试验和或组织学检测验证幽门螺杆菌根除状态；
6) 结局指标：主要指标为有明确的根除率(ITT分析）；次要指标为不良反应发生率。

7）文献质量：发表在国内的研究必须是核心期刊。

2.1.2 排除标准
1）摘要或全文没有报道幽门螺杆菌感染检测方法（治疗前后）；
2）试验不是中国大陆进行；
3)试验组及对照组有不适当的治疗，包括：治疗前4周使用PPI、铋剂及抗生素，治疗前2周使用过H2受体阻滞剂（H2CR），治疗过程中使用传统的中药、益生菌或H2受体阻滞剂等；
4)对实验中使用药物过敏；
5）有严重心肝肾疾病或并发症、儿童患者、哺乳期妇女。

2.2 文献筛选及数据提取：
由2名研究者根据检索公式对各个数据库进行充分检索，对检索出来的文献独立进行筛选，根据初步阅读文献的题目与摘要，初步排除明显不符合纳入标准的试验，对可能符合纳入标准或不确定的实验需通读全文以确定是否纳入，各自对最终入选研究进行资料提取，提取内容包括：(1)研究设计类型；(2)实验组及对照组的具体情况（使用药物的种类、剂量、疗程）；(3)试验进行的时间；(4)H.pylori诊断标准；（5）试验随访周期；（6）实验组及对照组H.pylori根除率(意向性分析)；（7）各组不良反应发生率；（8）各组失访情况。

提取完成后进行提取数据交叉核对，如中间有意见不统一则2人共同讨论或与第3方共同解决。

2.3 文献质量评价
按照《Cochrane系统评价员手册》推荐的Jadad评分评价纳入研究的质量。

2.3.1 随机分组序列的产生
2分：随机序列通过计算机产生或随机随机数字表产生
1分：研究仅提到随机分配，但未交代随机数列产生的方法
0分：仅按就诊顺序或生日的单双号等产生的半随机序列
2双盲法
2分：研究描述了双盲法实施的具体过程，如使用安慰剂等
1分：研究仅提及双盲法
0分：研究中未提及双盲或涉及双盲但双盲的方法不正确
3退出与失访
1分：详细的描述了退出及失访病例的人数及原因对
0分：未涉及退出与失访
由2名研究者独立对研究及数据进行评价分析，评价有分歧时需经共同讨论决定或由第三人决定。

2.4 统计学方法：
使用Cochrane协作网推荐的RevMan 5．3软件，计算Hp根除率的相对危险度(relative risk，RR)及95％可信区间(95％confidence interval，95% CI)，P<0．05为差异有统计学意义。

若P>0.1,I250%,说明研究间异质性较小，选用固定效应模型；反之，则采用随机效应模型。

综合计算平均H.pylori根除率，并用正态分布法计算其95% CI。

第三章结果
3.1 文献检索结果
根据制定的检索策略，初步检索出文献共978篇（图1）。

首先阅读文献题目及摘要，对重复、非中国大陆进行的试验、非随机对照试验、主题与本次研究不符、干预措施不恰当、有根除治疗史、儿童或有严重并发症等因素排除837篇。

对剩余141篇文献进行阅读全文，将重复出现、无全文、试验设计欠合理、H.pylori诊断标准不清，缺乏根除率等文献剔除，最终有43篇文献纳入。

比较所有纳入研究中受试者的性别、年龄等一般情况及不良反应发生率，差异无统计学意义（表1）。

检索总量：978篇
Pubmed:137 CBM:253
Embase:244 CNKI:69
Cochrane Library:212 VIP:63
根据题目及摘要剔除837篇：
重复、非中国大陆、非随机对照试验、
主题不符、对照组及干预组治疗不当、非
初次治疗者、儿童、有严重并发症患者。

141篇提取数据重新检索
阅读全文，剔除98篇：
重复、仅有摘要、综述及meta分析、对
照组及干预组不当、无明确根除率、无明
确H.pyori感染诊断标准。

43篇文献符合纳入标准，提取数据，统计分析
注：CBM：中国生物医学文献数据库；CNKI：中国知网；VIP：维普
图1：关于实验纳入及排除的流程
表 1 纳入试验基本情况
姓名年份治疗组对照组HP检测
随访周
期（周）根除率不良反应失访
Jadad
评分
王波玲[22]2016 PBCM-14 PCM-14 UBT/UBT 4 90.0%（90/100）/80.0%（80/100）4/2 3/2/3/1 3 PBCA14 PCA-14 93.0%（93/100）/86.0%（86/100）4/3
L, Dai[23]2016 RBAC-10 RAC-10 RUTorUBT/UBT 4 86.5%(45/52)/69.8%（37/53）35/3 1/1 3 李锐强[24]2015 OBAC-14 OAC-14 RUT/UBT 4 83.33%(20/24)/54.17(13/24) 2/3 0/0 1 马军霞[25]2015 LBAC-14 LAC-14 RUT/UBT 4 93.75%（30/32)/76.67%(23/30) 6/5 - 2 喻德林[26]2015 ApBCA-14 ApCA-14 RUT/UBT 4 98%(49/50)/80%(40/50) 5/4 - 1 聂军[27]2015 PBAC-10 PAC-10 RUT or UBT/RUT or UBT 4 93.1%（134/144）72.2%（104/144）9/13 - 1 唐捷[28]2015 RBAF-14 RAC-14 RUT.UBT/RUT or UBT 4 93.33%(56/60)/61.67%(37/60) 23/18/21 - 1 RAL-14 63.33%(38/60)
徐娴[29]2015 PBAF-10 PAF-7 RUB。

UBT/UBT 4 85.30%(93/109)/71.2%(79/111) 2/1/2/2 7/6/8/9 3 PAF-10 80.90%(89/110)/
PBAF-7 83.10%(88/106）
郭义茹[30]2015 EBAC-10 EAC-10 RUT or UBT/UBT 4 90.32% (56/62)/72.58%(45/62) 21/14 - 2 王丽昆[31] 2015 PBAC-14 PAC-14 RUT.UBT.G/UBT 5 81.7%(49/60)/77.8%(49/63) 32/39 - 1 韩思静[32]2014 RBAC-14 RAC-14 RUT/RUT or UBT 4 85.37（35/41)/65.85%(27/41) 4/6 - 2 李丙生[33] 2014 EBAC-14 EMoF-14 RUT.UBT/UBT 4 88.3%(53/60)/89.4%(59/66) 22/11 - 1 吴改玲[34]2014 EBCTi-14 EAC-14 RUT or BUT or H/BUT 4 75%(21/28)/90%(27/30) 9/7/5/9 - 2 EATi-14 86.21%(25/29)
ECTi-14 56.67%(17/30)
张健[35]2014 OBAL-10 OAC-14 RUT or BUT or H/BUT 4 87.50(91/104)/76.19%(80/105) - 4/3/3 2 OBAL-7 83.33%(90/108)
曾丽妮[36]2014 RBAC-10 RAC-10 RUT or UBT/UBT 4 90%(45/50)/72%(36/50) 16/15 - 1 Xie Y[37]2014 RBAF-10 RAF-7 RUT/UBT 4 86.1%(155/180)/74.4% (134/180) 17/16/16/15 12/15/13/14 2 RBAF-7 82.8% (149/180)
RAF-14 78.9% (142/180)
金浩淼[38]2013 RBCM-14 OAC-14 RUT/RUT or UBT 4 86%（43/50）/64%(32/50) 7/26 - 1 严剑峰[39] 2013 RBATi-14 OAC-7 H or UBT/UBT 4 97.22%(35/36)/85.71%(30/35) 0/0/2/0 - 1
OAC-14 88.23%(30/34)
RBATi-7 97.14%(34/35)
Liao [40]2013 LBAL-14 LAL-14 RUT.C.H/UBT 4 87.5% (70/80)/82.7% (67/81) 4/6 6/3 3 程桂莲[41]2013 LBAC-10 LAC-10 RUT or UBT or H/UBT 4 90．3%(28／31)/63．3%(19／30) 13/12 - 1 谢静[42]2012 LBAC-10 LAC10 UBT/UBT 6 90.1%(73/81)/53.6%(45/84) 11/7 - 2 赵春明[43]2012 RBAF-10 RAC-10 UBT/UBT 4 90.57%(96/106)79.69%(50/64) - 5/5 2 彭美玲[44]2012 RBAF-10 RAF-10 RUT/UBT 4 91.2%(73/80)/71.3%(57/80) 8/8 0/0 1 赵蕊[45]2012 EBAF-10 EAF-7 RUT or UBT/UBT6 4 86%(43/50)/74%(37/50) 2/2/2/3 1/2/2/3 3 EAF-10 78%(39/50)
EBAF-7 82%(41/50)
杨秀英[46]2012 RBAF-10 RAC-10 RUT/UBT 4 93．2％(41／44)/73．8%(31／42) 6/5 0/0 1 章金艳[47] 2012 EBAC-10 EAC-7 RUTorUBT/UBT6> 6 88.6%(62/70)/74.3%(52/70) 5/4 3/2 2 Xu, X[48]2012 OBAC-14 OAC-7 RUTorC/BUT 4 90.0%（36/40/70%（28/40）6/4/5 1/2/1 2 OBAC-7 75%（30/40）
陈婉珺[49]2011 PBMT-10 PAC-7 RUT.G/UBT 4 89.41%(76/85)/63.53%(54/85) 36/51 1/1 2 丛春莉[50]2010 OBLF-10 OLF-10 RUT.UBT/UBT 4 90%(45/50)/74%(37/50) 5/5 1/2 2 Gao X[51]2010 RBAL-10 OA/OTiC-10 RUT or H/UBT 4-6 83.33% (60/72) /88.89%(64/72) 6/14/11 0/0/0 3 OAC-7 80.56%(58/71)
Zheng Q[52] 2010 PBMT-10 PAC-7 UBT.G/UBT 4 89.4% (76/85)/63.5%（54/85）35/45 2/2 2 郑青[53]2009 PBMT-10 PAC-7 RUT.G/UBT 4 88.9%(40/45)/73.3%(33/45) - 1/2/1 2 PBMT-7 79.1%(34/43)
方建武[54]2006 RBAC-14 OAC-14 H.RUT/ H.RUT 2 85.7%(36/42)/63.2%(24/38) 17/9 - 1 邹夏慧[55]2016 RBAC-10 RA/RCF-10 RUT OR UBT/UBT 4 81.67%(49/60)/88.33(53/60) 8/6/7/5 4/3/5/4 1 RACF-7 83.33%(50/60)
RBAC-7 73.33%(44/60)
卫金歧[56] 2014 ApBAL-10 ApA/ApLF-10 RUT/UBT 4-6 85.00%(85/100)/82%(82/100) 6/7 2/2 2 张志宏[57]2014 OBAC-10 OA/OCM-10 RUT.UBT/RUT.UBT 4 90.56%(48/53)/88.46(46/52) 1/7/8 0/0/0 2 OACM-10 90.38%(47/52)
李月月[58]2014 OBAC-10 OA/OCTi-10 RUT/UBT 6 85.3%（64/75）/70.7%(53/75) 11/8/10 3/11/2 2 OACTi-10 85.6%(65/76)
孙丽玲[59]2012 RBAC-10 RA/RCTi10 RUT.BUT/RUT.BUT 4 86.1(31/36)/88.6%(31/35) 4/5/3 1/1/0 3 RCA-7 64.7%(22/34)
张杰[60]2012 RBAC-10 RA/RCTi-8 RUT or UBT/UBT 4 91.1%(102/112)/90.2%(101/112) 7/6/10 3/3/5 2 RAC10 89/111
邹国辉[61]2012 RBAC-10 RA/RCF-10 RUT.G OR UBT/UBT 4 87.5%(35/40)/87.5(35/40) 9/10/6 3/2/2 3 RAC7 72.5(29/40)
Liao X[62]2015 IBAL-10 IA/IFL-10 RUT/BUT 4-6 85.15%(86/101)/81.82%(81/99) 6/7 2/2 2 杨雷[63]2015 EBAC-14 EACM-7 UBT/UBT 4 91.55%(65/71)/80.56%(58/72) 3/4/3/3 3 3 EACM-14 92.96(66/71)
EBAC-7 78.57%(55/70)
陈晓琴[64]2011 OBAC-14 OATF-14 UBT/UBT 4 90％ (54／60 )/91．67％ (55／60) 8/7 - 1 R：雷贝拉唑；P：泮托拉唑；O：奥美拉唑；E：埃索美拉唑：Ap:艾普拉唑；RUT：快速尿素酶法；UBT：尿素呼气试验；C：细菌
培养；H：组织学检验；B：铋剂：C:克拉霉素；A:阿莫西林；F：呋喃唑酮；T：四环素；Ti:替硝唑；M：甲硝唑；Mo:莫西沙星
3.2 Meta分析结果
3.2.1 10d或14d铋剂四联疗法与三联疗法比较
关于10 d或14 d铋剂四联疗法与三联疗法的比较的研究共纳入36例，观察对象有5438例，其中观察组有2216例，对照组有2184例。

如图2所示，铋剂四联疗法及三联疗法的根除率据ITT分析分别是88.96%（95% CI:87.73%～90.19%）和74.11%(95% CI:72.53%～75.69%),两者相比，统计学有显著差别（RR=1.20，95% CI：1.16%～1.25%）。

因I2= 49%,P=0.0007，异质性存在，因此使用随机效应模型进行累积分析。

图3漏斗图基本对称，无明显发表偏倚。

两者的不良反应发生率统计学无显著差别（RR=1.04，95% CI：0.92%～1.17%）。

图2 10天或14天铋剂四联疗法与三联疗法比较的森林图
图 3 10天或14天铋剂四联疗法与三联疗法比较的漏斗图
3.2.2 10d或14d铋剂四联疗法与序贯疗法相比
共纳入9篇行10d或14d铋剂四联疗法与序贯疗法比较的研究，受试对象共有1209例，其中观察组受试有560例，对照组有649例。

如图4示，据ITT分析，铋剂四联疗法根除率是86.29%（95% CI：83.64%～88.94%），序贯疗法的根除率是84.65%（95% CI：87.43%～81.87%），两者统计学无显著差别（RR=1.02，95% CI：0.97%～1.07%），因异质性较小，因此使用固定效应模型进行累积分析（I2=0%,P=0.50）；两组不良反应发生率统计学无显著差别（RR=0.82，95% CI：0.59%～1.14%）。

图 4 10d或14d铋剂四联疗法与序贯疗法的比较的森林图
3.2.3 10d或14d铋剂四联疗法与伴随疗法的比较
共纳入5篇关于10d或14d铋剂四联疗法与伴随疗法比较的研究（图5）。

10d或14d铋剂四联疗法的根除率（ITT分析）是87.77%（95% CI：84.18%～91.37%）、伴随疗法的根除率（ITT分析）是87.21%（95% CI：83.90%～90.52%），因RR=1.01，95% CI：0.95%～1.07%，统计学无显著差别，行固定效应模型分析（I2=0%,P=0.87）；两组不良反应发生率统计学亦无显著差别（RR=0.87，95% CI：0.56%～1.37%）。

图 5 10d或14d铋剂四联疗法与伴随疗法的比较森林图
3.2.4 10 d或14 d铋剂四联疗法与7 d铋剂四联疗法比较
关于铋剂四联疗法10 d或14 d与7 d铋剂四联疗法疗效比较研究共纳入9篇。

如图6：铋剂四联疗法10 d或14 d与7 d铋剂四联疗法的根除率据意向性分析分别是87.34%（95% CI：84.87%～89.80%）、81.65%（95% CI:78.76%～84.54%），统计学有显著差别（RR=1.07，95% CI：1.02%～1.12%），因I2=0%,P=0.57，无异质性存在，因此使用固定效应模型分析；两组不良反应发生率统计学无显著差别（RR=1.11，95% CI：0.72%～1.73%）。

图 6 10 d或14 d铋剂四联疗法与7 d铋剂四联疗法的比较的森林图
第四章讨论
H .pylori是胃内最常见的微生物，可引起全球超过50%的人感染，是萎缩性胃炎、消化性溃疡、胃癌等胃十二指肠疾病的主要致病因素，1994年国际癌症研究机构（IARC）已将H .pylori定义为I类致癌因子[65]。

H .pylori主要在儿童阶段引起感染，如果不有效根除治疗，细菌将定植在胃内数十年[66]。

自1982年马歇尔及沃伦发现H .pylori 的存在，标志着胃是一个无菌器官这一历史教条主义时代的结束[67,68]。

H .pylori发现到现在不足35年，但在Pubmend数据库中与H .pylori相关的文献大约有40000篇,在过去30年研究中提出了关于H .pylori的许多问题，并不是所有问题都得到妥善解决，比如至今仍没有协定出有效的H .pylori根除治疗方案。

面对H .pylori治疗困境，虽每年有关H .pylori的共识报道各式各样，但我们并没有找到统一的治疗策略。

这篇荟萃分析旨在将国内现有的H .pylori根除方案与不同疗程的铋剂四联疗法疗效及不良反应发生率作一比较，为临床H .pylori根除治疗提供证据。

包含克拉霉素及甲硝唑的三联疗法是H .pylori一线治疗中经常使用的根除治疗方案，其方案主要机制可能有以下几点：阿莫西林对H .pylori细菌细胞壁的合成具有阻碍作用并且可提高克拉霉素在H .pylori根除治疗中的浓度；PPI通过改变胃内PH值从而影响H .pylori的生长状态并且可降低尿素酶的活性；此外PPI可通过提高胃内pH 增加克拉霉素及阿莫西林的浓度。

然而7或10天的标准三联疗法在许多亚洲国家如印度、伊朗、韩国、巴基斯坦及越南其根除低于80%，在我国大多数地区三联疗法的根除率同样低于80%[69]。

该方案的根除率与克拉霉素的耐药率呈负相关，即克拉霉素的根除率越高，根除治疗成功率反而越低。

当克拉霉素的耐药率高于10%，则HP根除率不足85%，在不丹、孟加拉国、香港等地区克拉霉素的耐药率低于10%，但在我国、印度、日本及韩国其耐药率是高于15%的,甲硝唑耐药率在我国高于60%，左氧氟沙星耐药率高于15%，因此在我国大多数地区除非基于本地区HP耐药相关数据或药敏试验，否则三联疗法不作为首选治疗方案[70,71]。

Campillo A的研究提示，延长三联疗法的疗程，可提高三联疗法的根除率，在他的研究中，将三联疗法疗程从7天延长至10天，根除率可从56.5%提高至77.9%[72]。

在本研究中，我们将各种不同抗生素组合的三联疗法与铋剂四联疗法疗效进行比较，共纳入相关研究36项，5438位受试者参加。

据ITT分析，三联疗法及铋剂四联疗法的的根除率分别是74.11%(95% CI:72.53%～75.69%)、88.96%（95% CI:87.73%～90.19%），统计学有显著差别：在根除H .pylori疗效方面，铋剂四联疗法优于三联疗
法，两者的不良反应发生率无明显统计学差异，这与国外的许多研究结果一致[73-75]。

包含PPI、铋剂及两种抗生素的铋剂四联疗法理想的疗程是14天已经证实在无论是克拉霉素还是甲硝唑高耐药地区均可取得有效根除率。

近年来许多研究表明即使在高耐药的背景下或通过药敏试验证实耐药的情况下，添加铋剂到克拉霉素或左氧氟沙星的根除方案里仍然是有效的，根除率可超过90%或将根除率从30-40%提升至70-85%[76]。

H .pylori对铋剂几乎不产生耐药，铋剂的抗菌活性与胃内pH相关，在胃内铋剂复合物与胃酸形成无定型沉淀，后者有非常活跃的抗菌活性；最初铋剂作为抗菌剂用于HP 的根除可提高根除率10-30%,早期体外研究表明铋剂可能通过沉积在细菌表面及细胞壁和细胞质膜之间，从而对破坏细菌功能起到关键性作用。

近年来体外实验指出铋剂可阻止质子进入细菌，允许上调生长基因，增加抗生素疗效[77,78]。

10天的序贯疗法在2000年由意大利学者提出，其根除率可达98%。

它由前五天的二联疗法（PPI+阿莫西林）及后五天的三联疗法（PPI与克拉霉素及甲硝唑或替硝唑）组成。

序贯疗法是一种较新的治疗方案，目前国内外的研究结果不尽相同，与三联疗法相比，序贯疗法可取得更高的根除率，据意向性分析，两者的根除率分别是75%及92%[79]；最近的一个Meta分析表明10天序贯疗法H .pylori根除疗效明显优于7天或10天的三联疗，但与14天三联疗法相比疗效还不确切[80]；而来自台湾的一项研究指出延长序贯疗法疗程至14天其根除可显著高于14天三联疗法[81]。

基于克拉霉素耐药率的纳入117项研究32852位患者的荟萃分析表明14天序贯疗法无论是在克拉霉素高耐药或低耐药地区均可取的满意的H .pylori根除率[82].使用报告类卡片分类，序贯疗法可分为B级或更好，而标准三联疗法仅被分为F级或不可接受水平，因此序贯疗法在根除HP感染方面推荐为标准三联疗法的替代疗法。

序贯疗法与伴同疗法疗效相比的研究较少，一项消化性溃疡患者中序贯疗法与伴同疗法的随机对照试验中，序贯疗法与伴同疗法疗效一致（ITT分析：71.43% vs 81.80%,P = 0.40；PP分析：86.20% vs 90%,P = 0.71）[83]；意大利一项前瞻性随机对照试验中，序贯疗法疗、5天伴同疗法及14天伴同疗法的根除率分别是90%、78.1%及86.3%（ITT分析），序贯疗法疗效明显优于5天伴同疗法，但其疗效与14天伴同疗法疗效之间没有统计学差异[84]；我国关于基于兰索拉唑的序贯疗法及伴同疗法在幽门螺杆菌感染的一线治疗的对照研究中两者的根除率分别是80%及88%，伴同疗法根除率虽然高于伴同疗法，但两者之间统计学上无显著差别[85]。

序贯疗法机制目前仍不十分清楚，但前期的结果显示：阿莫西林自身具有杀灭H .pylori的作用，并且通过减少胃内细菌负荷量从而增加细菌对克拉霉素的敏感度，与此同时在第一阶段中，阿莫西。