国产格列本脲片溶出行为对比分析

国产格列本脲片溶出行为对比分析
摘要：建立格列本脲HPLC分析方法，采用《中国药典》2010年版规定的方法进行溶出度检查。

结果发现，不同厂家生产的格列本脲片溶出度符合《中国药典》2010年版有关规定，但溶出行为存在差异。

结果为部分企业产品批间溶出行为有较大差异，反映出产品的工艺稳定性和均一性较差，其体内生物利用度及副作用等方面是否存在差异有待于进一步探讨。

关键词：格列本脲；溶出行为；HPLC
格列本脲（Glibenclamide）是磺酰脲类降糖药，其作用机理是刺激胰腺产生胰岛素，使得胰岛素分泌水平升高，而胰岛素则可以促进身体细胞对葡萄糖的使用，使血糖水平降低。

格列本脲为难溶性药物，其溶出度作为与人体生物利用度密切相关的一个重要指标，反映了产品的内在质量。

目前，国内生产格列本脲片的企业较多，其生物效价、临床疗效和不良反应不尽相同，且价格高低不等。

通过对不同厂家产品溶出行为的考察来对其质量优劣做出客观评价，选择其中优秀的产品供临床使用，对于我国这样的仿制药生产大国具有重大的现实意义。

鉴于此，本文对本地市场销售量较大的8个不同厂家生产的格列本脲片进行溶出行为比较，以期为临床合理选择药物提供参考。

一、试验材料与仪器
格列本脲片（来自国内8个不同厂家分别3个批次产品，规格均为2.5mg）；格列本脲对照品（中国药品生物制品检定所）；甲醇为色谱
纯；水为重蒸水；其余试剂均为分析纯。

Agilent 1100 自动液相色谱仪；ZRD6-B型药物溶出仪（上海黄海药检仪器厂）；BP211D微量天平(德国赛多利斯)。

二、试验方法
（一）格列本脲HPLC分析方法的建立
色谱条件如下：色谱柱：15 cm×4.6 mm不锈钢C18柱，粒度5μm；流动相：甲醇-磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵1.725 g，加水300 mL 溶解，用磷酸调节pH值至3.5±0.05）（3∶1）；流速：1.0 mL/min；检测波长：300 nm；进样量：20μL。

精密称取格列本脲对照品适量，加甲醇超声溶解制成储备液，精密吸取格列本脲储备液，加0.02%三羟甲基氨基甲烷溶液分别稀释成0.5、1、2、5、8、10μg/ml系列浓度，摇匀后取20μL注入色谱仪，以峰面积为横坐标，浓度为纵坐标绘制标准曲线。

结果表明，格列本脲在浓度为0.5μg/mL～
10μg/mL范围内，浓度与峰面积的线性关系良好。

回归方程：A =99.356 C +1124.6（R=0.9999）。

取同一供试品溶液（约含格列本脲5μg/mL），重复进样6次，每次进样量为20μL，记录峰面积，计算相对标准偏差，RSD为0.6%，可知，重复性良好。

取标准曲线项下高、中、低三个浓度（10.0、3.0、1.0μg/mL）格列本脲标准液测定精密度，日内日间变异系数均小于 2.0%，精密度符合方法学要求。

取格列本脲对照品储备液适量，用溶出介质稀释，制成浓度分别为10.0、3.0、1.0μg/mL的3种格列本脲样品溶液，以测得浓度与配制浓度的比值，计算回收率，结果3种浓度的平均回收率为99.1%，RSD 为0.8%，回收率符合方法学要求。

（二）溶出度测定方法
取供试样品，参照溶出度测定法(中国药典2010年版附录XC第三法)，以0.02%三羟甲基氨基甲烷250 mL为溶出介质，温度为37.0士0.5℃，转速为75r/min，分别经5、10、15、20、30、45、60 min 时取样2 ml，溶液用0.45 μm微孔滤膜过滤，同时补液2 ml，按外标一点法以峰面积计算供试品中格列本脲浓度，并计算累积溶出百分率。

三、试验结果
8个企业生产的共24批次产品，按中国药典2010年版格列本脲片项下规定的溶出度检查方法进行检查，均符合规定，但其溶出行为各不相同。

其中，1个企业生产的格列本脲片批间重复性较好，其他企业的产品批间溶出行为存在较大差异，1个企业的产品片间溶出曲线差异较大，反映出该企业工艺稳定性较差、产品的均一性不好，其体内生物利用度及副作用等方面是否存在差异有待于进一步探讨。

部分批次平均累积溶出百分率见63页表1，将数据输入EXCEL，采用威布尔分布模型，计算出t50，td，M几个参数，结果见63页表2。

四、讨论
按照中国药典（2010年版）格列本脲片溶出度检查项目要求，本次试验所检测的8个企业生产的格列本脲片均符合规定，但其溶出行为各不相同。

其中企业8生产的产品溶出较快，企业1产品溶出较慢，企业1、2、3产品各时间点溶出度标准差较大，反映其产品片间溶出度差距较大，说明产品均一性差，工艺稳定性不好。

企业8产品溶出速度较快，批间溶出曲线差异较小，提示其工艺比较成熟稳定。

本次实验中，虽然8家企业产品溶出度都符合现行版《中国药典》的规定，但仅是从一个时间点、一个溶出介质进行考察，并不能真实地反映产品的内在质量，且溶出介质中加入了表面活性剂，这与体内胃肠环境差距较大，不能反映出药物在体内的溶出情况，因此，下一步我们还将对这8家企业的产品以日本橙皮书溶出度试验条件进行测试，以探究产品的真实内在品质。

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