前列腺癌分子机制及其动物模型

前列腺癌分子机制及其动物模型
张富娟　赵旭东　孙彬（四川大学华西医院　肿瘤动物模型创制及应用研究室，
四川　成都　610041）
·专题笔谈·
在生命体发育和衰老的过程中，细胞在特定的信号调控下有序地进行生长、分化和（或）凋亡。

然而，细胞分裂过程中自然积累的突变和许多外界因素，如射线、化学致癌物、病毒等诱导的突变可导致癌基因激活、抑癌基因失活，从而破坏了正常的细胞调控网络，引起细胞异常增殖与持续分裂,导致肿瘤产生。

前列腺癌是指发生于前列腺腺体的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果，常起源于前列腺的背侧叶。

前列腺癌可分为腺癌（腺泡腺癌）、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌，其中腺癌占95%以上。

研究表明，在对前列腺癌患者5年的随访中有10%～20%会发展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），其中84%会发生转移，而转移去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）5年生存率仅31%［1］。

美国癌症协会统计，2020年前列腺癌的发病率居男性恶性肿瘤之首，死亡率仅次于肺癌［2］。

随着测序技术的发展，前列腺癌的组学研究取得了很大进展，基因组学研究使前列腺癌在分子水平上的发病机制更加清楚，如雄激素受体（androgen receptor，AR）、MYC的过表达，NKX 3.1、磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）、TP53下调等［3］；蛋白质组学发现新的肿瘤标志物，如前列腺
癌抗原3、人激肽释放酶2等［4］；代谢组学研究发现肿瘤微环境的变化，半胱氨酸、蛋氨酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢和己糖胺的生物合成在前列腺癌中存在异常［5］。

高效的诊断手段如直肠指检、肿瘤标志物、影像学诊断、穿刺活检（前列腺癌诊断的金标准）等，以及有效的治疗方法如靶向雄激素信号化合物（醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺）、化学疗法（多西他赛、卡巴他赛）、免疫疗法等显著延长了前列腺癌患者的生存期。

然而，前列腺癌在临床上仍面临着挑战：①活检时表现为低级肿瘤的前列腺癌患者无法轻易区分惰性和侵袭性肿瘤；②前列腺癌骨向性转移；③mCRPC预后差［6］。

随着靶向疗法的新发展，有必要对前列腺癌的起源和发展进行更透彻的研究。

动物模型，特别是转基因小鼠模型是目前重要的研究工具之一。

多基因改变的转基因鼠模型不仅能揭示肿瘤发生和发展的机制，还可以用来做新疗法的临床相关评价。

因此，本文将着重介绍前列腺癌的分子机制及基因工程鼠模型。

1　前列腺癌形成的促进因素及其分子机制
1.1　前列腺癌形成的促进因素　前列腺癌的发展经历了一系列不同的阶段：①前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasia，PIN）；②原发性腺癌；③CRPC/mCRPC（见图1）。

前列腺癌具有异质性，具体的致病因素尚不明
DOI：10.3969/j.issn.2095-5340.2021.01.001
基金项目：国家自然科学基金（U1702289）通信作者：孙彬（Email：****************）
确，但有较为确定的3个因素分别是高龄、遗传和种族［7］。

①前列腺癌致病的最重要的单一因素是高龄，在50岁以下的男性中前列腺癌的总发病率较低，占所有患者的<0.1%，>65岁的男性占患者的85%［8］。

年龄增长引起一系列机体衰老相关的反应，如氧化应激、炎症、端粒缩短等均促进前列腺癌发生。

②遗传因素如染色体突变、易感基因以及表观遗传学的改变等促进前列腺癌发生：如Tp53等肿瘤抑制基因突变［9］。

另外，已鉴定出几种前列腺癌易感基因，其中大多数为显性遗传如RNASEL 、BRCA2、PON1和GDF15等。

前列腺癌的表观遗传学改变之一为组蛋白甲基化，如组蛋白H3的赖氨酸残基27的三甲基化，由晚期疾病和转移的关键致癌驱动因子组蛋白甲基转移酶Ezh2介导［10］。

③不同人种的前列腺癌发病率不同，其中亚洲男性发病率最低，这不但与遗传易感性有关，而且与饮食，生活方式和环境因素有关［11］。

美国国家癌症研究所数据显示，非洲裔美国男性前列腺癌发病率更高，在非洲裔美国男性中染色体8q24变异更为常见。

同时，非洲裔美国男性中细胞凋亡基因如BCL2和肿瘤抑制基因诸如EphB2的变异率更高［12］。

1.2　前列腺癌的分子机制　近来，全外显子或全基因组测序与表达谱分析相结合，阐明了原发性腺癌、CRPC 和mCRPC 中的分子变化［13-15］。

因此可根据前列腺癌不同时期的分子机制来建立不同时期的动物模型。

接下来将对前列腺癌发展过程的一些重要基因及相关机制进行阐述。

1.2.1　AR信号通路　AR 在人类前列腺癌发生的各个阶段都发挥着重要作用，AR 的扩增或突变频率在雄激素剥夺治疗后的mCRPC 中>60%［16］。

在间质成纤维细胞或平滑肌细胞中AR 条件性基因敲除导致前列腺萎缩、上皮增殖减少和组织学受损［17］。

在AR 与pten 同时敲除的前列腺腺癌小鼠模型中，前列腺上皮/间质中AR 敲除抑制PIN 进展［18］。

此外，即使在去势后前列腺癌发展成为CRPC 和mCRPC ，雄激素信号传导活性仍然保持，它能从雄激素依赖性细胞间质的旁分泌机制转换为去势抵抗的自分泌机制［19］。

总之，AR 信号传导在正常前列腺发育和前列腺癌中都起着关键作用。

1.2.2　ERG-TMPRSS2融合　基因融合是前列腺癌形成过程中的常见事件，其中最常见的是ERG 与跨膜丝氨酸蛋白酶2 （transmembrane protease serine 2，TMPRSS2）的融合［20］。

ERG 是成红细胞转化特异性转录因子家族的一员，编码一种分子量约55 kDa 的癌蛋白，在包括血管生成，造血和骨骼发育在内的发育中发挥作用。

TMPRSS2是前列腺特异的雄激素调节基因， TMPRSS2的启动子与ERG 的N 端融合产生N 端截短的ERG ，且不产生移码突变。

在TMPRSS2的雄激素响应性启动子调控之下进而导致ERG 的异常表达。

染色体免疫沉淀分析表明ERG 能结合AR 下游的靶基因并通过甲基化沉默阻断AR 信号在前列腺癌细胞的传递，与抑制前列腺上皮分化的作用一致［21］。

此外，成红细胞转化特异性转录因子ETS 的激活促进上皮细胞-间充质转化和肿瘤入侵［22］。

在转基因小鼠中，截短的ERG 表达会导致轻微的PIN ，但其与PTEN 缺失协同作用时会形成高级PIN 及腺癌［23］。

综上所述，成红细胞转化特异性转录因子重排主要是基于与其他分子事件的协同相互作用促进前列腺癌形成。

1.2.3　PTEN 缺失与PI3K信号通路　PTEN 是一种肿瘤抑制基因，在包括前列腺癌在内的许多癌症
发生发展中发挥着重要的作用。

PTEN 处于PI3K–AKT 信号通路的关键位置，PTEN 能抑制PI3K 信号传导。

PI3K 能调节Akt
激酶以及其他与细胞存活和
图1　前列腺癌的发展　PIN ：前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasia ）；CRPC ：去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer )；mCRPC ：转移去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer ）
增殖有关的下游途径［24］。

在前列腺癌中，PTEN 的下调促进了前列腺原位癌向CRPC的发展［25］。

此外，在人类前列腺癌中，约17%的原发性肿瘤发生染色体区域10q23缺失并伴有PTEN缺失，而在CRPC和mCRPC中，PTEN的缺失频率上升至40%［14,16］。

基于Pten功能丧失的小鼠模型的前列腺癌表型严重程度不同，且多数都能从PIN进展到腺癌，有的甚至发生转移［26］。

1.2.4　MYC过表达　人类前列腺癌中最常见的扩增区域是8q染色体，这通常会导致MYC表达失调［14］。

MYC是调节细胞增殖、代谢、蛋白合成、线粒体功能和干细胞更新的转录因子［27］。

研究表明在癌症起始阶段、PIN和其他基因未扩增的腺癌中MYC蛋白上调，与前列腺癌的全基因组关联研究中发现主要易感基因座一致［28］。

另外，过表达MYC能使人前列腺上皮细胞永生化［29］。

过表达人类MYC的转基因小鼠能快速形成PIN随后进展为不转移的腺癌，肿瘤的恶性程度依赖于MYC的表达水平［30］。

值得注意的是，在Tp53、Pten缺失的基因工程鼠中过表达Myc时能形成转移性前列腺癌［31］。

以上表明，MYC在前列腺癌形成过程中发挥重要作用。

1.2.5　NKX3.1　NKX3.1是维持前列腺发育、分化的关键调节因子，研究表明其功能丧失会导致前列腺蛋白分泌和导管形态发生缺陷［6］。

NKX3.1在人前列腺癌细胞系中的表达可减缓DNA损伤，其在小鼠中缺失后不能有效应答氧化损伤［32］。

此外，研究表明，小鼠中Nkx3.1的缺失会形成PIN，但不会发展为浸润性腺癌［33］。

然而，Nkx3.1 -/-Pten +/-小鼠会进一步发展为腺癌，甚至会向淋巴及远处器官转移［34］。

因此，NKX3.1的缺失可能是前列腺癌的早期事件，需与其他基因协同作用才能实现肿瘤转移。

上述研究表明前列腺癌的形成和发展与多种基因的遗传改变有关，但这些基因的遗传改变是否存在先后顺序或因果关系仍需进一步的研究。

只有对前列腺癌发生和发展过程中的异常分子事件及其相互间的作用研究透彻，才能更加有效地防治前列防治。

而深入探讨前列腺癌的发病机制不能也无法直接在患者身上进行研究，因此动物模型是研究此类复杂疾病的重要工具。

基因组分析数据表明，小鼠基因组与人类相似度高达95%，发育过程及生理生化反应也基本相同，另外小鼠遗传操作的可行性使得多种人类复杂疾病的研究在基因工程鼠中取得突破性进展。

除此之外，在小鼠动物模型上还能克服人类疾病发病周期长、潜伏期长、多因素干扰等缺点，实现用单一病因短时期内复制大量的动物疾病模型。

这对探究人类复杂疾病的发生发展规律及疾病预防提供了重要的借鉴意义。

2　基因工程鼠模型
啮齿类动物尤其是小鼠一直是研究肿瘤的模式生物。

得益于胚胎遗传操作的可行性，在肿瘤研究领域，基因工程小鼠是研究基因功能、抗肿瘤药物筛选、细胞起源、生物标记物验证等重要工具。

2.1　第一代基因工程鼠模型　第一代前列腺癌转基因工程小鼠模型过表达癌基因从而导致高度侵袭性前列腺癌［35］。

前列腺腺癌小鼠模型与LPB-Tag转基因小鼠（LADY）通过PB（probasin）启动子驱动将SV40的大T和小T抗原在大鼠过表达诱导前列腺癌［36-37］。

它是少有的能广泛转移的模型之一，能表征前列腺癌的发生发展。

LADY小鼠是将SV40大T抗原的表达控制在一个较大的PB启动子（-11.5 - +28bp）之下，该模型的特征表现出较低的侵袭性，可用作研究导致PIN和肿瘤基质早期改变的良好模型［35］。

除了前列腺腺癌小鼠模型和LADY外，还有用其他启动子制备的转基因模型，如PSP-KIMAP模型以及大鼠C3前列腺类固醇结合蛋白基因启动子区域调控的SV40大T抗原和多瘤病毒中间T基因的表达导致低级和高级前列腺上皮内瘤变，进而逐步发展为雄性小鼠的前列腺腺癌模型［38-39］。

尽管第一代模型其骨转移倾向较小，但其仍为前列腺癌的机制提供了许多重要的见解。

2.2　第二代基因工程鼠模型　随着分子技术的
进步，新一代基因工程小鼠不再局限于单个基因的过表达，更多的重点放在与前列腺癌致病相关的靶基因突变、扩增、缺失以及基因间的相互作用，甚至在基因所在信号通路改变上。

如Pten、Nkx3.1共同缺失的小鼠呈现出高级前列腺上皮内瘤变和浸润性腺癌的加速形成［34］。

另外，一些常用基因工程鼠模型通过Cre/loxP系统来实现对特定基因的敲入或敲除［40］。

有研究者曾将Pten flox / flox 小鼠与PB-Cre4杂交，产生前列腺特异性Pten缺失的小鼠并最终形成浸润性腺癌［41］。

Myc过表达与Tp53、Pten敲除的基因工程小鼠倾向于发生转移，特别是Myc含量相对较低的基因工程鼠（Z-Myc；Tp53 flox / +；Pten flox / flox）会产生表达AR 和管腔细胞角蛋白并转移至淋巴结的腺癌［42］。

过表达活化型的Kras G12D、杂合缺失Nkx3.1及缺失Pten的基因工程鼠（Nkx3.1CreERT2 / +；Pten flox / flox；Kras G12D / +）在4个月时形成浸润性腺癌后转移至肺、肝和其他软组织［43］。

此外，Tp53与Rb的协同失活会导致浸润性前列腺癌，对雄激素消融有抵抗力且发生转移［44］。

综上，目前已建立了包括癌基因（MYC、Ras）、肿瘤抑制基因（Pten、Tp53）、转录因子（Nkx3.1）、类固醇激素受体（AR）、细胞周期调节因子（Rb、p27）等在内的单个或多基因功能获得或功能丧失的小鼠模型（见表1）。

这些小鼠模型是研究前列腺癌发病机理及药物筛选的有效工具。

3　其他前列腺癌现有模型
3.1　诱发型模型　诱发性肿瘤模型是指利用物理、化学、生物等致癌因素，通过口服、注入等方式诱导实验动物组织器官发生癌变等而建立的模型。

常用的化学诱变剂有：氮甲基亚硝基尿素、3，2'-二甲基4-氨基联苯、氮亚硝基2-氧非那可明等，可单独使用，也可两两结合使用。

化学诱导模型常被用于致癌及抗癌物质的研究，有研究人员使用化学致癌物Phip诱导人源化（hCYP1A）小鼠成瘤［55］。

诱发性肿瘤模型的优点有：能在短时间内复制出大量动物模型，能控制诱导条件使复制出适合研究目的的肿瘤模型，是药物筛选研究工作首选。

但诱发形成的小鼠前列腺癌模型的肿瘤个体间差异很大、实验所需的动物数目多、耗资大、耗时长、成瘤率低、成瘤机制不明确等问题。

3.2　小鼠移植瘤模型　移植瘤模型是将人或动物肿瘤细胞或瘤组织采用各种方法接种到动物体内使其生成肿瘤而建立的模型。

常用的前列腺癌细胞系包括LNCaP、PC3、DU145等及其各自衍生物。

根据接种的癌细胞或组织块与宿主动物是否具有种属同源性可分为同种及异种移植模型两类。

同种移植瘤能较好模拟肿瘤形成的微环境，进而能用于前列腺癌的发生、发展到转移的机制研究。

异种移植瘤将人的肿瘤细胞或瘤块接种到小鼠的前列腺，与原始人类癌症的体内情况更为相似。

研究表明，在起源器官植入肿瘤“种子”时，能形成前列腺癌甚至发生转移，为新疗法的原则性临床前评价提供有效机会。

曾有研究者将患者原发性前列腺肿瘤不同病灶的组织片段移植到NOD-SCID小鼠的肾下囊中，并通过连续传代建立可移植的肿瘤亚系［56］。

但异种移植瘤也具有一些缺陷，包括免疫功能受损、肿瘤吸收率低、肿瘤-基质相互作用的模型不完整等。

4　结论与展望
随着各种新兴科学技术的发展，前列腺癌组学的不断深入，研究者对前列腺癌的形成过程所发生的各种分子事件了解更透彻。

根据这些分子事件，已经建立了许多能很好地模拟与人类前列腺癌形成相关的关键基因改变及基因间相互作用的预期功能后果动物模型，如Myc过表达、pten 敲除小鼠模型等［57］。

然而，仍然缺少动物模型来解释AR在前列腺腺癌晚期和转移的作用机制以及DNA损伤修复途径对治疗的意义等，这些都将是研究者们今后努力的方向。

另外，由于前列腺组织组成复杂且前列腺癌具有异质性和转移性，目前的动物模型多为小鼠模型，其并不能很好地模拟人类癌变过程。

因此，更接近人类生理及免疫的非人灵长类动物模型的建立更是今后要重点
研究的工作。

此外，基因工程手段如Cre-Loxp、CRISPR-Cas9等的联合使用将为探究多基因在肿瘤发生发展中的时空及先后顺序提供有力保障［58］。

总之，发育是一个生命体以遗传信息为指令，循序自我组装、自我调控、完成有机体生命周期的过程，一旦该过程失调，则将导致生命发育异常，甚至出现肿瘤。

为了更加有效地解决癌症难题，有必要对肿瘤的发生和发展过程中分子事件的改变进行深入研究，而动物模型就是研究这些事件的有效工具。

然而，现有的前列腺癌动物模型仍无法满足疾病攻克的要求，仍需在今后的工作中继续努力。

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表1　常见前列腺癌基因工程鼠模型
基因启动子改变最终成瘤阶段成瘤时间
（月）
可能机制参考文献
Myc ARR2 / PB过表达入侵性腺癌6雄激素水平升高［30］Myc PB过表达入侵性腺癌12雄激素水平升高［30］Nkx3.1PSA敲除PIN4～9加速炎症［33］
AR v567es PB删除外显子5，6，7去势浸润性腺癌；
　未去势腺癌11AR组成型激活，上调
β-cateinin、kRas,加速前
列腺上皮细胞的进程，
［45］
Pten; K-Ras;β-catenin PB Pten敲除，β-catenin，
　K-Ras激活浸润性腺癌3Pten的缺失激活PI3K信
号传导途径，β-catenin
和K-Ras活化分别激活
WNT和MAPK信号
［46］
Pten; Nkx3.1; K-RasG2D Nkx3.1Pten，Nkx3.1敲除，K-Ras
　激活浸润性腺癌3PI3激酶和Ras信号通路均
被激活，表达AR
［47］
Pten; Nkx3.1Nkx3.1Pten，Nkx3.1敲除PIN或原位腺癌3PI4激酶和Ras信号通路均
被激活，表达AR
［47］
Pten; TMPRSS2-ERG PB Pten敲除，TMPRSS2-ERG
　融合PIN2～3增强AR信号［48］
Tp53; Rb1PB Tp53 ，Rb1敲除浸润性性腺癌;　
　神经内分泌前　
　列腺癌9AR依赖性腔上皮细胞向AR
非依赖性基底样细胞的
转变
［49］
Pten; Tp53PSA Pten，Tp53敲除浸润性性腺癌7Myc激活，神经内分泌分化［50］Pten; P27-Pten，P27敲除浸润性性腺癌<3加速增值，细胞周期蛋白D
上调
［51］Pten; SPOPF133V PB Pten敲除， SPOP错义突变浸润性性腺癌>12PI3K / mTOR激活［52］Pten; Smad4PB Pten， Smad4敲除浸润性性腺癌4细胞周期蛋白D1表达下调［53］Nkx3.1; Z-Myc PB Nkx3.1敲除，ZMyc过表达浸润性性腺癌9增强ZMyc转录活性［54］注：“-”：基因敲除鼠；PIN：前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasia）；AR：雄激素受体（androgen receptor）。

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（收稿日期：2020-11-11）
（本文编辑：李艳云）。