中国人早发糖尿病家系的临床特征及mody1基因突变的筛查

!论著!
中国人早发糖尿病家系的临床特征及MODY
1
基因突变的筛查
贾贺堂1h9张素华19纪立农29韩学尧2
(1.重庆医科大学附属第一医院内分泌科400016;2.北京大学人民医院内分泌科100044)
摘要"目的探讨家族性早发2型糖尿病的临床特点及MODY
1
基因与家族性早发2型糖尿病遗传易感性的关系o方法收集2型糖尿病家系9其中早发家系190个9晚发家系103个o采集临床数据及完善相应的检查9同时选取其中100个早发糖
尿病家系的先证者进行基因突变筛查9用PCR扩增MODY
1
基因的全部编码区9并直接测序分析o SPSS进行统计分析o结果(1)早发2型糖尿病先证者的甘油三酯\空腹胰岛素\~O m aI R值\父母亲患糖尿病人数高于晚发组o(2)在早发糖尿病患者中9肥
胖组的诊断年龄\高密度脂蛋白低于非肥胖组9而甘油三酯\胰岛素水平\~O m a B\~O m aI R高于非肥胖组o(3)MODY
1
基因筛查结果:EXOn1c M49V(82%);EXOn4T130I(4%);EXOn10S462S(1%);I VS1c+44A一T(6%);I VS2-5C一T(33%)o结论(1)跟晚发相比9早发家族性2型糖尿病有更多的父母亲患病9遗传和肥胖在家族性早发2型糖尿病的发病中起了重要作用o(2)
在早发糖尿病家系中9MODY
1
是少见的9~N -4a基因不是中国人早发糖尿病的主要致病基因o
关键词"MODY
1
;基因突变;2型糖尿病
中图分类号"R587.1文献标识码"A文章编号"1671-8348(2005)01-0004-03
The cli nical characteristic Of t he f a m ilial earl y Onset t yp e2diabetes m ellit us and st ud y Of MODY1g enes mut atiOn
J I A~e-t an g Z~ANG Su-hua J I li-non g et al.
1.De P art m ent o f Endocrinolo gy t he First A f f iliate d~os P it al Chon gg in g UniUersit y o f M e dic al Sciences
Chon gg in g400016China2.De P art m ent o f Endocrinolo gy Deo P le s~os P it al Bei j in g UniUersit y Bei j in g100014China Abstract O b j ective T O st ud y t he cli nical characteristic Of t he f a m ili al earl y Onset t yp e2di abetes m ellit us and t he mutati On Of MODY1g enes.M et hOds Pedi g rees Of t yp e2di abetes m ellit us were cOllected t he p r Obands Of190earl y Onset di abetic p edi g rees and103late Onset di abetic p edi g rees were i ncl uded i n Our st ud y.One hundred di abetic p r Obands selected f r O m di abetic f a m ili es w it h earl y Onset t yp e2di abetes f Or screeni n g t he mutati On Of MODY1g enes.Results1The g r Ou p Of t he p r Obands Of earl y On-set t yp e2di abetic f a m ili es has hi g her ser u m TG~O m aI R f asti n g ser u m g l ucOse f asti n g ser u mi nsuli n mOre p arents w it h di abe-tes.2In t he earl y Onset t yp e2di abetic p ati ents t he Obesit y g r Ou p B M I t25k g m2have earli er di a g nOsis a g e ser u mi nsuli n
~O m a I R~O m a B t han t he nOn-Obesit y g r Ou p.COncl us iOn1CO m p ared w it h l ate Onset f a m ili al t yp e2di abetic p ati ents t he ear-l y Onset f a m ili al t yp e2di abetic p ati ents have hi g h p reval ence Of p arents w it h di abetes w it h hi g her i nsuli n resistance.The Obesit y take an i m p Ortant r Ol e i n t he devel O p m ent Of t yp e2di abetes.2MODY1g ene were nOt m a Or cOntri but Ors t O g enetic susce p ti bilit y Of earl y Onset t yp e2di abetic i n Chi nese p O p ul ati On.
K e y wOrds t yp e2di abetes m ellit us MODY g ene mutati On
随着糖尿病发病率逐年增加发病年龄也在提前早发糖尿病比晚发糖尿病暴露于高血糖的时间更长出现并发症的危险性也明显增加本研究首先对家族性早发糖尿病患者的临床资料进行综合分析并与晚发糖尿病比较总结出其特点同时通过对100个先证者进行DNA直接测序明确MODY
1基因~N -4a与早发糖尿病家系遗传易感性的关系
l对象与方法
l.l研究对象所有2型糖尿病人的诊断均按1999年W~O标准I CA和GAD抗体阴性无自发酮症倾向排除急性起病的典型的1型糖尿病其中早发组190例男110例女80例晚发组103例男66例女37例所有患者至少有一个一级亲属患糖尿病
l.2先证者空腹取血测定空腹血糖胰岛素血总胆固醇甘油三酯高密度脂蛋白和低密度脂蛋白血肌酐糖化血红蛋白胰岛素抵抗指数用~O m aI R=空腹胰岛素>空腹血糖22.5评估胰岛B细胞功能用~O m a B=20>空腹胰岛素空腹血糖-3.5来评估l.3MODY1基因突变筛查家系的选择标准家系中至少1个糖尿病的诊断年龄＜40岁至少2个糖尿病的诊断年龄＜45岁所有患者至少有2个一级亲属患糖尿病先证者中男41女59正常人100例OGTT除外糖尿病无糖尿病家族史男40例女60例年龄40～68岁
l.4突变筛查方法采用国际上通用的基因筛查引物采用PCR扩增MODY1基因外显子PCR产物纯化后直接测序在华大中生公司和北方基因中心进行
l.5统计学处理各项指标正态分布的用均数i标准差非正态分布者用对数转换后的均数标准差取反对数表示组间的比较用方差分析组间率的比较用卡方检验所有统计过程在软件SPSS11.0中完成
2结果
2.l早发2型糖尿病的临床特征早发组空腹血糖空腹胰岛素甘油三酯~O m aI R使用胰岛素人数父母亲患病人数均高于晚发糖尿病组见表1
2.2肥胖对临床特征的影响按B M I将早发糖尿病190例
h现在河南郑州大学附一院内分泌科450052
分为肥胖组<B M I j25k g/m2>和非肥胖组<B M I t25k g/m2>发现早发肥胖组的空腹胰岛素30m i n和120m i n胰岛素~甘油三酯~~O m aI R~~O m a B~患病年龄均高于肥胖组而诊断年龄~高密度脂蛋白低于非肥胖组见表2
表1家族早发和晚发2型糖尿病的临床资料的比较
早发2型糖尿病<n=190>晚发2型糖尿病<n=103>P
男/女110/8066/37
年龄<岁>40.0856.08t0.01诊断年龄<岁>33.0652.010t0.01空腹血糖<mmOl/L>9.348.33t0.05 30m i n血糖<mmOl/L>12.44.311.43.3
120m i n血糖<mmOl/L>15.65.414.34.8
空腹胰岛素<uI U/m>13.52.211.01.7t0.05 30m i n胰岛素<uI U/m>22.22.222.22.2
120m i n胰岛素<uI U/m>36.6244.72
糖化血红蛋白<%>7.83.47.31.4
总胆固醇4.61.15.21.3t0.01甘油三酯<mmOl/L>1.72.01.42.0t0.05高密度脂蛋白<mmOl/L>1.20.31.30.3t0.05低密度脂蛋白<mmOl/L>2.60.93.20.9t0.01体重指数<k g/m2>24.63.924.63.9
~O m a A4.952.53.671.8t0.01 ~O m a B60.32.754.62.2
目前使用胰岛素人数48<25%>12<16%>t0.01高血压患病人数46<24%>36<35%>t0.05肥胖人数72<38%>42<41%>
母亲患病人数115<61%>40<39%>t0.01父亲患病人数86<45%>25<24%>t0.01
表2肥胖和非肥胖早发2型糖尿病临床资料的比较
非肥胖早发2型糖尿病<n=115>肥胖早发2型糖尿病<n=75>P
男/女66/4944/31
年龄<岁>42.0937.09t0.01诊断年龄<岁>34.0532.07t0.05空腹血糖<mmOl/L>9.54.58.93
30m i n血糖<mmOl/L>12.84.811.93.7
120m i n血糖<mmOl/L>15.85.815.04.4
空腹胰岛素<uI U/m>11.22.218.22.0t0.01 30m i n胰岛素<uI U/m>20.12.227.12.0t0.01 120m i n胰岛素<uI U/m>29.92.044.71.8t0.01糖化血红蛋白<%>7.61.78.05.1
总胆固醇4.71.04.61.2
甘油三酯<mmOl/L>1.52.11.92.0t0.01高密度脂蛋白<mmOl/L>1.30.31.10.2t0.01低密度脂蛋白<mmOl/L>2.60.92.61.0
体重指数<k g/m2>22.21.928.53.2
~O m aI R4.52.56.72.2t0.01 ~O m a B49.43.073.72.5t0.01目前使用胰岛素人数3017
高血压患病人数2521
母亲患病人数7045
父亲患病人数5234
2.3MODY1基因筛查结果对100位先证者MODY1基因的筛查中9发现3个外显子的变异和2个内含子的变异9见表3O
表3MODY
1
基因突变筛查结果
位置碱基改变氨基酸改变突变类型发生率%) EXOn1c at g-g t g M49V错义突变82
I ntr On1c I V S+44A一T6
I ntr On2I V S2-5C一T33
EXOn4act一att T130I错义突变4
EXOn10tca一tc g S462S同义突变1
3讨论
近年来9早发糖尿病的患病率有明显的上升趋势9对早发糖尿病的临床特征的研究也引起国内外学者的重视1～49结果显示早发2型糖尿病的临床特征与胰岛素抵抗密切相关O早发糖尿病的病因有异质性O包括1型糖尿病9年轻的成人发病型糖尿病MODY)9线粒体基因突变性糖尿病和未知原因的2型糖尿病等O我们的研究除外了典型的急性发病型1型糖尿病O另外9通过测定I CA和GAD抗体9排除了缓慢进展型1型糖尿病LADA)O同时9通过我们对MODY基因突变的筛查发现它们占的比例很小9因此9我们研究的主要是未知原因的家族性早发2型糖尿病的临床特点O已有的研究显示9近年来肥胖发病率的上升是早发糖尿病增加的重要原因5969我们的研究也显示肥胖组的早发2型糖尿病患者的平均诊断年龄小于非肥胖组O两组均有明显的脂代谢紊乱和胰岛素抵抗O 有文献显示9父母亲患病对子女发病年龄有明显的影响29在多代糖尿病家系中患者年龄逐代递减9我们的研究结果也发现9早发2型糖尿病和晚发2型糖尿病相比9其父母亲有更高的患病率O
年轻的成人发病型糖尿病MODY)是一种单基因突变所致的糖尿病9此种类型糖尿病以胰岛p细胞分泌缺陷为主要特征9发病年龄较轻通常小于25岁)9糖尿病在家系中的传递符合常染色体显性遗传规律O MODY存在遗传异质性9目前共认的至少有6个基因突变可导致该病9我国尚未见到有已知MODY家系的报道O全球共发现13个MODY1家系7O在我国我们首次采用最敏感的突变筛查方法-DNA直接测序法9发现了在MODY
13
个外显子的变异及2个内含子的变异9并在正常人中进行了筛查比较9二者的变异频率并无明显差别9
我们更倾向认为这种DNA变异可能是单核苷酸多态性O 综上所述9本研究结果显示:1)胰岛素抵抗是早发2型糖尿病的临床特征9肥胖及较高的父母亲患病率是发病年龄提前
的重要因素之一32)MODY
1
基因突变不是中国人早发糖尿病家系的主要致病基因O
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上接第3页)技术中9对糖代谢的评估是否优于3-3~标记葡萄糖9目前还未有见报道O
本研究通过对两组正常大鼠分别运用两种示踪剂进行葡萄糖钳夹试验研究结果表明:两组大鼠在葡萄糖钳夹中SG I R\ GRd和~GP无明显差异9说明两种示踪剂在评估葡萄糖钳夹技术中糖代谢方面具有相同的效应9同时两组大鼠在钳夹前后血浆生化指标亦无明显差异9说明采用696-D
2
葡萄糖作为示
踪剂不会引起血浆生化指标的改变O因此9我们认为696-D
2葡萄糖作为示踪剂和GC-M S法定量来评估机体糖代谢避免了传统使用3-3~标记葡萄糖所带来的放射性污染9并提高了定量的精确性和准确性9适宜于临床应用和推广O
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中国人早发糖尿病家系的临床特征及MODY1基因突变的筛查
作者：贾贺堂， 张素华， 纪立农， 韩学尧
作者单位：贾贺堂(河南郑州大学附一院内分泌科,450052)， 张素华(重庆医科大学附属第一医院内分泌科,400016)， 纪立农,韩学尧(北京大学人民医院内分泌科,100044)
刊名：
重庆医学
英文刊名：CHONGQING MEDICAL JOURNAL
年，卷(期)：2005,34(1)
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