清洁验证新版GMP附录
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限度太低，不能检测 清洗不干净 不宜清洗的附件：如滤器、滤袋等
7
第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生 产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式 替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本 附录的相关要求进行。 （附录：确认与验证）
8
设备和设施设计： ➢设计是否易于清洗与检查? ➢是否对自动系统进行了验证(e.g. 在线清洗系统)?
20
第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。 当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序 时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人 员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人 工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过 程中应当考虑相应的最差条件。
45
欧盟共享设施生产药品指南-草案，一个需要应用 临床数据的科学方法ADE/PDE被建议运用到清洁验 证的接受限当中
《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》
3 视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行 √ 清洗
4 操作方便：手动和自动，可切换
√
5 应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，确保无死角
√
6 管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥 √ 镜检查
7 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件， √ 清洗程序通过三级密码权限保护
44
ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受剂量） /PDE（Permitted Daily Exposure）定义 个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药 品，在该剂量或低于该剂量下不太可能有害健康事 件或不良的生理作用。如果不能可靠的估计该持续 期，假设为终生使用。
已知大分子和多肽类药物当暴露在极性pH和/或加 热的环境下会降解失活，因此在这种情况下不需要 进行毒性评价。
47
微生物（内毒素）去除水平 -取决后续产品的需求 无菌 -最终灭菌 -非最终灭菌 -给药途径 非无菌
48
控制再污染和繁殖 第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生 物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素 污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以 及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。（附 录） 第八十四条 ...保护已清洁设备在使用前免受污染 的方法、已清洁设备最长的保存时限…（正文） 第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干 燥的条件下存放。 （正文）
产品分组验证的前提必须是产品在相同的设备组中生产， 用同样的清洁程序清洁。同类产品中的最差成员的验证 接受标准可作为同类产品所有产品的验证接受标准。
33
34
35
36
37
用于生产单一品种的设备
是否需要进行清洁验证需进行评估，评估内容：清洗剂 残留、微生物残留及可接受限度（例如：目检清洁、清 洁剂残留如适用、微生物残留）须基于流程要求及能力。 须建立清洁剂残留限度。设备放置时间也必须被验证。
42
0.1%日治疗剂量 10ppm 基于ADE值来计算最大残留量 基于毒性数据的计算标准（LD50）
43
通常以下两个标准被广泛应用于清洁验证接受限的 计算 0.1%日治疗剂量 10ppm
但是： 这些接受限既没有充分考虑到药品的药理学和毒理 学数据，也没有考虑治疗周期，有可能：过于严格 或控制不足。
WIP+手工清 洁
23
清洗剂 消毒剂
种类
种类
浓度
配制方法
浓度 配制方法
24
25
26
设备拆装 清洁难点
27
不能被喷淋头覆盖且不能在回流过程中被有效搅拌覆盖的 产品接触面
容易和产品发生机械摩擦（积压、研磨等）的面和点，例 如：耙式干燥器搅拌桨叶、压滤机的搅拌桨叶
容易被产品渗透，积累物料的机械连接处，例如：垫圈， 部件间缝隙等处
5
当清洁只用于同一产品的不同批次生产中 （或在原料生产中同一中间体的不同批） 时，公司只需要满足设备“看的见的清洁” 即可，这种批次清洁工艺无需验证。 （FDA清洁工艺验证1993年7月）
6
专用生产设备 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设 备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。（附 录：确认与验证）
8 设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与盲管， √ 各工位清洗效果均可验证
17
18
19
第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设 备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清 洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、 去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免 受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检 查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效 的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法； 如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体 方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定 设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
49
第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当 综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量， 以作为清洁验证的评价依据。
50
连续生产长度
• 当采用阶段性生产 组织方式时，应当 综合考虑阶段性生 产的最长时间和最 大批次数量，以作 为清洁验证的评价 依据。（确认与验 证 第四十四条 ）
怎样才算洗干净？ 怎样才能洗干净？ 是不是洗干净就可以了？
1
定义： 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效地清洁 设备，使之符合药品生产要求。 法规要求：
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其 清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验 证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和 消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、 残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等 因素（2010版GMP正文）
2
清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残 留物(可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程 中洗涤剂的残留物)达到了规定的清洁限度要求，不会对将生 产的产品造成交叉污染。 由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性，为了 确保清洁的有效，以确保后续产品中没有带入超过接受标准 的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全 必须对清洁方法进行验证。
15
• 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及 相关部件，清洗程序通过三级密码权限保护
• 操作方便：手动和自动可切换 • 清洗管道及结构设计必须考虑对冻干箱和冷阱分布
清洗 • 冻干小门在执行清洗与灭菌等程序前必须具有自锁
功能
16
CIP用户需求
是否
1 在线清洁，箱体内清洗面积全覆盖
√
2 板层可实现动态清洗，在机房内与无菌室内均设有控制升降 √ 按钮
39
活性物质残留 清洁剂残留 微生物
-内毒素
40
1.目检 2.活性物质残留 3.清洁剂残留 4.微生物残留
41
确保在清洁程序执行后，没有可见的残留、异物、 外来物质和积水或溶剂痕迹。目检检查需要第二个 人来确认。
第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至 清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通 常不能作为单一可接受标准使用。（附录：确认与 验线清洁功能，应确保冻干箱和冷阱所有地 方清洗到，应确保无死角，清洗能覆盖箱体内表面 -板层可实现动态清洗，在机房与无菌室内均设有 控制升降按钮 -透视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能 有效对其进行清洗
13
冻干箱前箱箱体 -采用进口AISI316L不锈钢制造 -箱体内部所有转角均应圆弧过渡，且圆弧角 R≥50mm， Ra≤0.4µm。 -箱底有一定倾斜度，排水口与排除阀的距离尽可能 短， 排水口有一个金属过滤网。
清洗规程的管理： ➢清洗规程是否全面、详细、准确并且批准？ ➢是否定期对清洗规程进行回顾？
相关验证： ➢分析仪器是否经过验证？ ➢清洁分析方法是否经过验证？
9
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、 生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺 流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用， 并符合下列要求：（GMP正文） （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定 用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共 用的可行性，并有相应评估报告；
3
直接接触药品的设备 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操 作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所 涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和 微生物污染的限度标准。（2010版GMP附录：确 认与验证）
4
需要考虑-工艺表面 产品可能转移到的非接触部件，如烘箱的风扇、加 热装置、密封、法兰、搅拌轴等
设备表面不规整，不平整处 滤板表面，例如：多孔金属烧结板 历史经验显示难清洁处 目视清洁有困难处
28
清洁前 生产安排 清洁前等待
清洁
清洁后
29
30
31
第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁 验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行 评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。 如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条 件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶 解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企 业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
32
可以对单一产品和产品组进行清洁程序验证。产品组包 括产品、中间产物和相似组分。产品分类时考虑下列因 素但不限于：
产品活性和剂量 毒性 工艺残留物的批量，连续生产的批号工艺残留物的化学和物理特性（如： 溶解性、粘性） 工艺时间（如：工艺步骤的连续周期性生产时间） 实验室的挑战性试验结果 产品的清洁经验
21
物理
•擦拭 •溶解 •冲洗 •……
化学
•酸碱 •螯合 •氧化还原 •……
22
清洁方法
• 浸泡 • 搅拌 • 冲洗 • 超声波 • ……
关键参数
• 时间 • 温度 • 压力 • 喷射速度 • 清洁剂浓度
(如使用) • ……
清洁形式 • CIP/SIP • COP离线清洁 • 人工 • 混合方式
38
第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试 验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的 累积效应。
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生 物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素 污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以 及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 （GMP2010附录：确认与验证）
板层 -采用AISI316L不锈钢制造 -板层应坚固平整，板层平整度应小于±0.3mm/m2,表面 Ra≤0.4µm
冷阱 -冷阱材质为进口AISI316L不锈钢，内部部件不允许用有
色金属制造，内表面Ra≤0.4µm。管路焊接无毛刺
14
清洗管道及阀门 -设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与 盲管，各工位清洗效果均可验证 -管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接， 内窥镜检查 -连接应用快接头，并用卫生级密封垫密封，不得有螺 纹连接方式 -进水阀门要采用卫生级阀门，材质应为316L，要能耐 受蒸汽灭菌高温，重要阀门需有信号反馈 -清洗水的控制应采用卫生级隔膜阀。隔膜阀的膜片应 为PTFE材质 -在线清洗需具有清洗水取样口
46
10.6.1.Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes and/or heat, and may become pharmacologically inactive. A toxicological evaluation may therefore not be applicable in these circumstances.（欧盟 GMP 附录15）
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第四十八条 对于处于研发阶段的药物或不经常生 产的产品，可采用每批生产后确认清洁效果的方式 替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本 附录的相关要求进行。 （附录：确认与验证）
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设备和设施设计： ➢设计是否易于清洗与检查? ➢是否对自动系统进行了验证(e.g. 在线清洗系统)?
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第四十一条 验证应当考虑清洁方法的自动化程度。 当采用自动化清洁方法时，应当对所用清洁设备设 定的正常操作范围进行验证；当使用人工清洁程序 时，应当评估影响清洁效果的各种因素，如操作人 员、清洁规程详细程度（如淋洗时间等），对于人 工操作而言，如果明确了可变因素，在清洁验证过 程中应当考虑相应的最差条件。
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欧盟共享设施生产药品指南-草案，一个需要应用 临床数据的科学方法ADE/PDE被建议运用到清洁验 证的接受限当中
《Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities》
3 视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能有效对其进行 √ 清洗
4 操作方便：手动和自动，可切换
√
5 应确保冻干箱和冷阱所有地方都能清洗到，确保无死角
√
6 管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接，内窥 √ 镜检查
7 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及相关部件， √ 清洗程序通过三级密码权限保护
44
ADE（Acceptable Daily Exposure 日可接受剂量） /PDE（Permitted Daily Exposure）定义 个体在规定的最长持续时间使用携带污染物的药 品，在该剂量或低于该剂量下不太可能有害健康事 件或不良的生理作用。如果不能可靠的估计该持续 期，假设为终生使用。
已知大分子和多肽类药物当暴露在极性pH和/或加 热的环境下会降解失活，因此在这种情况下不需要 进行毒性评价。
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微生物（内毒素）去除水平 -取决后续产品的需求 无菌 -最终灭菌 -非最终灭菌 -给药途径 非无菌
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控制再污染和繁殖 第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生 物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素 污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以 及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。（附 录） 第八十四条 ...保护已清洁设备在使用前免受污染 的方法、已清洁设备最长的保存时限…（正文） 第八十五条 已清洁的生产设备应当在清洁、干 燥的条件下存放。 （正文）
产品分组验证的前提必须是产品在相同的设备组中生产， 用同样的清洁程序清洁。同类产品中的最差成员的验证 接受标准可作为同类产品所有产品的验证接受标准。
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用于生产单一品种的设备
是否需要进行清洁验证需进行评估，评估内容：清洗剂 残留、微生物残留及可接受限度（例如：目检清洁、清 洁剂残留如适用、微生物残留）须基于流程要求及能力。 须建立清洁剂残留限度。设备放置时间也必须被验证。
42
0.1%日治疗剂量 10ppm 基于ADE值来计算最大残留量 基于毒性数据的计算标准（LD50）
43
通常以下两个标准被广泛应用于清洁验证接受限的 计算 0.1%日治疗剂量 10ppm
但是： 这些接受限既没有充分考虑到药品的药理学和毒理 学数据，也没有考虑治疗周期，有可能：过于严格 或控制不足。
WIP+手工清 洁
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清洗剂 消毒剂
种类
种类
浓度
配制方法
浓度 配制方法
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设备拆装 清洁难点
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不能被喷淋头覆盖且不能在回流过程中被有效搅拌覆盖的 产品接触面
容易和产品发生机械摩擦（积压、研磨等）的面和点，例 如：耙式干燥器搅拌桨叶、压滤机的搅拌桨叶
容易被产品渗透，积累物料的机械连接处，例如：垫圈， 部件间缝隙等处
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当清洁只用于同一产品的不同批次生产中 （或在原料生产中同一中间体的不同批） 时，公司只需要满足设备“看的见的清洁” 即可，这种批次清洁工艺无需验证。 （FDA清洁工艺验证1993年7月）
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专用生产设备 第四十九条 如无法采用清洁验证的方式来评价设 备清洁效果，则产品应当采用专用设备生产。（附 录：确认与验证）
8 设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与盲管， √ 各工位清洗效果均可验证
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第八十四条 应当按照详细规定的操作规程清洁生产设 备。 生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清 洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、 去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免 受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检 查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效 的方式对各类设备进行清洁。 如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法； 如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体 方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定 设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
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第四十四条 当采用阶段性生产组织方式时，应当 综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量， 以作为清洁验证的评价依据。
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连续生产长度
• 当采用阶段性生产 组织方式时，应当 综合考虑阶段性生 产的最长时间和最 大批次数量，以作 为清洁验证的评价 依据。（确认与验 证 第四十四条 ）
怎样才算洗干净？ 怎样才能洗干净？ 是不是洗干净就可以了？
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定义： 有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效地清洁 设备，使之符合药品生产要求。 法规要求：
第一百四十三条 清洁方法应当经过验证，证实其 清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验 证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和 消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、 残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等 因素（2010版GMP正文）
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清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残 留物(可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程 中洗涤剂的残留物)达到了规定的清洁限度要求，不会对将生 产的产品造成交叉污染。 由于清洁方法直接影响产品的质量、安全性和有效性，为了 确保清洁的有效，以确保后续产品中没有带入超过接受标准 的污染物，避免产品的交叉污染，以致影响患者的用药安全 必须对清洁方法进行验证。
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• 可调用固定的清洗程序，自动清洗冻干箱、冷阱及 相关部件，清洗程序通过三级密码权限保护
• 操作方便：手动和自动可切换 • 清洗管道及结构设计必须考虑对冻干箱和冷阱分布
清洗 • 冻干小门在执行清洗与灭菌等程序前必须具有自锁
功能
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CIP用户需求
是否
1 在线清洁，箱体内清洗面积全覆盖
√
2 板层可实现动态清洗，在机房内与无菌室内均设有控制升降 √ 按钮
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活性物质残留 清洁剂残留 微生物
-内毒素
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1.目检 2.活性物质残留 3.清洁剂残留 4.微生物残留
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确保在清洁程序执行后，没有可见的残留、异物、 外来物质和积水或溶剂痕迹。目检检查需要第二个 人来确认。
第三十九条 在清洁验证中，不能采用反复清洗至 清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准，但通 常不能作为单一可接受标准使用。（附录：确认与 验线清洁功能，应确保冻干箱和冷阱所有地 方清洗到，应确保无死角，清洗能覆盖箱体内表面 -板层可实现动态清洗，在机房与无菌室内均设有 控制升降按钮 -透视镜内部须有清洗头，以保证清洗冻干机时能 有效对其进行清洗
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冻干箱前箱箱体 -采用进口AISI316L不锈钢制造 -箱体内部所有转角均应圆弧过渡，且圆弧角 R≥50mm， Ra≤0.4µm。 -箱底有一定倾斜度，排水口与排除阀的距离尽可能 短， 排水口有一个金属过滤网。
清洗规程的管理： ➢清洗规程是否全面、详细、准确并且批准？ ➢是否定期对清洗规程进行回顾？
相关验证： ➢分析仪器是否经过验证？ ➢清洁分析方法是否经过验证？
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第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、 生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺 流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用， 并符合下列要求：（GMP正文） （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定 用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共 用的可行性，并有相应评估报告；
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直接接触药品的设备 第三十八条 为确认与产品直接接触设备的清洁操 作规程的有效性，应当进行清洁验证。应当根据所 涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和 微生物污染的限度标准。（2010版GMP附录：确 认与验证）
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需要考虑-工艺表面 产品可能转移到的非接触部件，如烘箱的风扇、加 热装置、密封、法兰、搅拌轴等
设备表面不规整，不平整处 滤板表面，例如：多孔金属烧结板 历史经验显示难清洁处 目视清洁有困难处
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清洁前 生产安排 清洁前等待
清洁
清洁后
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第四十五条 当采用最差条件产品的方法进行清洁 验证模式时，应当对最差条件产品的选择依据进行 评价，当生产线引入新产品时，需再次进行评价。 如多用途设备没有单一的最差条件产品时，最差条 件的确定应当考虑产品毒性、允许日接触剂量和溶 解度等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件
在同一个工艺步骤中，使用多台同型设备生产，企 业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。
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可以对单一产品和产品组进行清洁程序验证。产品组包 括产品、中间产物和相似组分。产品分类时考虑下列因 素但不限于：
产品活性和剂量 毒性 工艺残留物的批量，连续生产的批号工艺残留物的化学和物理特性（如： 溶解性、粘性） 工艺时间（如：工艺步骤的连续周期性生产时间） 实验室的挑战性试验结果 产品的清洁经验
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物理
•擦拭 •溶解 •冲洗 •……
化学
•酸碱 •螯合 •氧化还原 •……
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清洁方法
• 浸泡 • 搅拌 • 冲洗 • 超声波 • ……
关键参数
• 时间 • 温度 • 压力 • 喷射速度 • 清洁剂浓度
(如使用) • ……
清洁形式 • CIP/SIP • COP离线清洁 • 人工 • 混合方式
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第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试 验数据或毒理学文献资料的评估建立。 如使用清洁剂，其去除方法及残留量应当进行确认。 可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的 累积效应。
第四十三条 应当在清洁验证过程中对潜在的微生 物污染进行评价，如需要，还应当评价细菌内毒素 污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以 及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。 （GMP2010附录：确认与验证）
板层 -采用AISI316L不锈钢制造 -板层应坚固平整，板层平整度应小于±0.3mm/m2,表面 Ra≤0.4µm
冷阱 -冷阱材质为进口AISI316L不锈钢，内部部件不允许用有
色金属制造，内表面Ra≤0.4µm。管路焊接无毛刺
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清洗管道及阀门 -设备自带管路需满足3D要求，同时避免清洗后积水与 盲管，各工位清洗效果均可验证 -管道材质应为AISI 316L不锈钢，全部采用自动焊接， 内窥镜检查 -连接应用快接头，并用卫生级密封垫密封，不得有螺 纹连接方式 -进水阀门要采用卫生级阀门，材质应为316L，要能耐 受蒸汽灭菌高温，重要阀门需有信号反馈 -清洗水的控制应采用卫生级隔膜阀。隔膜阀的膜片应 为PTFE材质 -在线清洗需具有清洗水取样口
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10.6.1.Therapeutic macromolecules and peptides are known to degrade and denature when exposed to pH extremes and/or heat, and may become pharmacologically inactive. A toxicological evaluation may therefore not be applicable in these circumstances.（欧盟 GMP 附录15）