同型半胱氨酸的生物特性及其在临床疾病的应用

同型半胱氨酸的生物特性及其在临床疾病的应用
同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫的氨基酸，是蛋氨酸转化成半胱氨酸代谢过程中能量代谢的一个重要中间产物，主要通过再甲基化途径、转硫化途径释放到细胞外液代谢。

它的致病机理主要包括损伤血管内皮细胞、促进血管平滑肌细胞增殖、影响凝血系统及脂质代谢。

大量研究表明Hcy与心脑血管疾病、神经系统疾病、肾病、糖尿病、妊娠期高血压疾病等常见临床疾病有着密切的关系，是这些疾病的独立危险因子，也是有效的预测因子，并具有较高的临床应用价值。

本文就Hcy的生物特性及临床应用进行综述。

标签：同型半胱氨酸；生物学特性；临床应用
1810年，Wollaston从膀胱结石中发现双硫代氨基丙酸。

1832年，Berzelius 将其命名为Cystine（膀胱氨基酸，简称胱氨酸）。

1931年，Vincent du Vigeaud 从膀胱结石分离出胱氨酸的同型物-Hcy，成为报道Hcy的第一人。

1969年McCully首次提出高水平的同型半胱氨酸浓度是引起血管病变的原因，从此，Hcy 逐渐引起研究者的注意，到目前为止，大量对Hcy的研究表明Hcy是心脑血管疾病的独立危险因素，危险度随着浓度的升高而增加。

人体血中Hcy水平在10 μmol/L以上称为高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHE）。

HHE与心脑血管病等疾病关系密切，本文就Hcy生物学特性及临床应用进行综述。

1生物化学性质
1.1化学结构胱氨酸、同型胱氨酸、半胱氨酸、同型半胱氨酸、蛋氨酸五者在命名、化学结构上均有一定相似之处，其结构式如下。

1.2 Hcy代谢途径Hcy又称高半胱氨酸，为一种含硫非必需氨基酸，是甲硫氨酸（Met）代谢的中间产物。

Hcy在细胞内代谢途径主要有两条。

1.2.1蛋氨酸的再甲基化（Remethylation）Hcy在蛋氨酸合成酶（MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成Met和四氫叶酸（THF）。

而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）催化下还原而来；Met也可在ATP、蛋氨酸腺苷转移酶（MAT）作用下转变成S-腺苷蛋氨酸（SAM），后者在甲基转移酶（MT）作用下脱去甲基形成S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），再在SAH水解酶（SAHH）作用下水解脱去腺苷转变成Hcy。

再甲基化的另一途径局限于肝细胞内。

甜菜碱又名三甲基甘氨酸，它的三个甲基都可作为活性甲基。

在甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转换酶（BHMT）催化下使Hcy甲基化，形成内源Met和二甲基苷氨酸，二甲基甘氨酸通过释放甲基形成5-甲基四氢叶酸，后者可继续为Hcy合成Met提供甲基。

1.2.2转硫作用（Transsulphuratin）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（CBS）催化下及辅酶维生素B6辅助下，与丝氨酸（Ser）缩合成胱硫醚（Cysta），Cysta在胱
硫醚-γ-裂解酶（CSE）作用下生成胱氨酸和α-酮丁酸（α-KBA）。

上述两个代谢途径均受体内Met水平的影响，Met对两个代谢途径的调节，是通过SAM对MTHFR的抑制作用和对CBS的激活作用来实现的，当体内Met 水平减少时，主要通过再甲基化途径代谢；Met过量时，则主要直接由转硫作用途径代谢。

其主要代谢如图1。

图1 Hcy主要代谢途径
1.3 Hcy 的影响因素据统计，影响Hcy的因素主要有：遗传因素、营养及饮食习惯、年龄、性别及相关的疾病和药物。

遗传因素主要是包括N5-甲基四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因发生突变，两者均间接影响了Hcy的甲基化替代途径和与转硫途径，从而造成了Hcy在体内蓄积，形成高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，Hhcy）。

体内Hcy水平与营养、饮食有着密切的关系，当体内的叶酸、维生素B6、维生素B12等代谢辅助因子缺乏时，会导致Hcy血液浓度增高。

汤群等研究结果显示：血浆Hcy水平在正常人中呈非正态分布，随年龄增长血浆Hcy水平增加，男性比女性高；血浆Hcy水平与维生素B6、维生素B12及叶酸水平呈负相关，Hhcy血症者较非Hhcy 血症者其血维生素B6、维生素B12及叶酸水平均明显降低[1]。

也有多个研究证实叶酸、维生素B12干预治疗可以降低血液中Hcy的浓度。

通过对绝经后妇女的调查研究发现，使用雌激素替代治疗者的血浆Hcy比未使用者的要低，两者比较差异有统计学意义。

孙承军[2]认为，Hcy随年龄增长而升高，且男性高于女性，女性绝经后高于绝经前期。

这可能是随年龄的增长，老年人胃、肠、肝等消化糸统功能减低，造成维生素B6、维生素B12及叶酸摄入不足有关；男性高于女性，且患Hhcy 概率高于女性，与男性的不良生活习惯（如高脂肪饮食、吸烟、饮酒、运动量少等）关系密切，导致血液中Hcy水平的升高。

肝脏、肾脏等器官是Hcy的代谢主要场所，当这些器官发生病变功能受损时，会影响到Hcy的代谢，最终会导致Hhcy血症。

2同型半胱氨酸（Hcy）的临床应用
2.1 Hcy与心血管系统疾病随着人们生活条件的改善，饮食结构的改变，冠心病（coronary heart disease，CHD）的发病率呈逐渐增长趋势，目前已经上升为造成我国人口死亡原因第二的疾病。

一直以来，冠心病的危险因素或易患因素公认有血脂异常、高血压、吸烟、肥胖、糖尿病等。

近几年，有学者研究表明[3-4]，Hhcy血症是外周血管和脑血管的严重危险因子，是引起CHD等心血管疾病的独立危险因素。

Hcy每增加1 umol/L，心血管事件相对风险增加1%，Hcy每增加5 umol/L，缺血性心脏病风险升高32%，脑卒中风险升高59%，轻～中度的Hcy 升高，可使心血管病死亡危险升高4～6倍。

徐吉进等[5]报道，38例急性心肌梗死患者，血清Hcy水平显著高于正常对照组，经过2 w治疗后，Hcy水平明显下降，表明Hcy水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病严重程度的相关性。

Hhcy引起心血管疾病的发病机制主要有以下几个方面，①氧化应激机制：Hhcy促进氧自由基的生成，使氧化还原系统平衡失调，呈现氧化应激状态，导致血管内皮细胞受损，继而出现血管内皮细胞的内分泌功能混乱，最终引发小血管痉挛等一系
列病理生理表现。

②炎性反应机制：Hhcy可使血管内膜中层增厚，促进血管平滑肌细胞增殖分化和合成，促进炎性反应。

③影响脂质代谢机制：Hhcy引发血管内皮细胞损伤后，可以促进低密度脂蛋白的氧化，增加泡沫细胞的形成，同时促使脂质沉积于血管壁致使血管壁增厚，导致血管内粥样硬化的形成。

④影响凝血机制：Hhcy损伤血管内皮细胞后致使血管管壁光滑度下降，机体抗血小板聚集及防止白细胞黏附及有害物质侵入血管壁的功能受损，引发血小板聚集及白细胞黏附，同时激活凝血糸统糸列凝血因子，使凝血系统与纤溶系统失去平衡，诱发机体血栓的形成，最终导致急性心血管事件的发生[6-7]。

此外，Hcy可以促进血栓调节因子表达，增加血小板的载附和聚集，改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化，加速低密度脂蛋白的氧化，增加心血管疾病的风险[8-9]。

2.2 Hcy与神经系统疾病缺血性脑卒中具有高发病率、高病死率和高致残率。

缺血性脑卒中的发病率在我国的增长速每年约为9%，作为严重威胁人们生命的疾病，不仅给家庭带来沉重的负担，也使得社会医疗资源面临更为严峻的考验。

有资料表明，脑卒中二级预防能使卒中复发的危险降低88.4%。

因此，脑卒中的预防措施及其治疗效果成为当前国内外临床研究的焦点，体内Hcy代谢异常会导致Hhcy血症，正在被越来越多的研究证实是缺血性脑卒中的独立危险因素之一，血浆Hcy的测定将成为显示心脑血管性疾病重要的生物学标记。

降低Hcy水平，可以有效的预防和治疗脑梗塞[10]。

也有研究说明[11-12]Hhcy血症与缺血性脑血管病密切相关，且Hcy浓度随疾病程度加重而有升高趋。

认知功能是指机体接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的能力。

它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等多个方面。

认知功能障碍是指与上述学习记忆以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，包括早期单个认知方面的轻度损害和后期痴呆。

Hhcy可能通过损伤血管、影响凝血纤溶过程、间接和直接神经毒性等多种机制影响认知功能[13]。

因此，重视Hhcy血症，并早期干预，不仅可减少卒中的发生，降低残疾，而且对于预防痴呆、提高人口素质均有重要的意义。

2.3 Hcy与糖尿病的关系糖尿病患者在疾病发生发展过程中，机体处于高血糖状态，致使胰岛素细胞分泌代偿性增生，导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，同时出现脂质的代谢紊乱，促进了动脉粥样硬化的形成，最终发生微血管、大血管的病变。

有学者认为，糖尿病患者存在Hcy代谢障碍与患者存在胰島素缺乏和胰岛素抵抗有关[14]。

也有学者认为，空腹胰岛素的水平越高则血浆Hcy的水平越高[15]。

高胰岛素和高血糖可能影响参与Hcy的代谢过程中需要的各种酶（如亚甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚β-合成酶等）活性的改变，造成Hcy的代谢异常，导致体内Hcy的升高。

另外，糖尿病患者由于营养问题及肾功能不同程度受损，导致B族维生素、叶酸吸收不良或从体内丢失过多，使得血浆同型半胱氨酸增高。

研究显示2型糖尿病患者血Hcy浓度高于正常对照，且与空腹血糖HbAlc和糖尿病病程显著相关。

最近研究发现糖尿病患者血浆Hcy水平每升高5 μmol/L，未来5年内死亡率增加3倍。

胰岛素对Hcy代谢具有重要的调节作用，它可通过调节肝转硫基酶活性调节血Hcy浓度。

2.4 Hcy与肾病的关系慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）已经成为一个全世界范围内的公共健康问题，由于其患病率高、病死率高和医疗费用
昂贵，并开始呈现流行性的特点，CKD的防治措施越来越受到重视。

肾脏疾病危害是病情容易反复发作，多发展成为慢性肾功能衰竭，为各种肾脏疾病持续发展的最终归宿，是严重危害人类健康的疑难病证之一，也是当前医学界攻克的疑难病证的一个重要方面。

根据1999年全国透析移植登记报告的资料，我国透析患者约51%死于心脑血管疾病。

CKD患者是心血管疾病的高发人群，只有重视CKD，正确认识CKD，才能减少CKD的发生，延缓CKD的进展，提高人们的生活质量。

高Hcy血症已被公认为是重要的肾脏病相关危险因素之一，并与终末期肾病（ESRD）患者动脉硬化性心血管疾病（CVD）的发生和发展存在独立的联系，影响尿毒症患者长期存活率的重要因素之一，其发生、发展的机制及防治越来越受到国内外学者的关注。

杨志娜[16]等报道了高同型半胱氨酸血症与慢性肾炎、紫癜性肾炎、肾病综合征的关系，支持高同型半胱氨酸血症是引发慢性肾炎、紫癜性肾炎、肾病综合征患者心脑血管疾病的独立危险因素。

Cronin等[17]指出血浆中Hcy70%由肾脏排除，因而肾小球滤过率的降低可明显降低Hcy的清除率，使Hcy升高。

升高的Hcy血浆浓度会造成肾血管损伤，从而在高Hcy血症与肾功能损害间形成恶性循环。

血浆Hcy在肾衰早期就可升高，并随病情的加重而明显，可达到23～25 mmol/L。

而学者们公认Hcy浓度升高是心脑血管疾病的独立危险因素，它与慢性肾功能不全患者、慢性肾功能衰竭患者和慢性肾炎患者好发心脑血管疾病有关[18-20]。

2.5 Hcy与妊娠相关疾病妊娠期高血压疾病是常见的妊娠期特有疾病，该病一般在妊娠20 w以后发病，以高血压、蛋白尿及其他全身功能紊乱为特征，严重影响母婴健康，是孕产妇和围生儿发病率及死亡率的主要原因之一。

我国妊娠期高血压疾病发病率约为9.4%，国外报道7%～12%[21]。

多年调查研究发现妊娠期高血压疾病的病因与多种因素相关，包括免疫因素、子宫--胎盘局部缺血、血管内皮细胞受损、遗传因素、营养缺乏等。

其中内皮细胞受损被认为是妊娠期高血压疾病病理生理的中心环节。

而近年来研究认为血管内皮细胞受损与Hcy 浓度增高有关，从而认为Hhcy血症是导致妊娠期高血压疾病发生的可能。

范舒舒[22]等采用高效液相色谱法测定48例妊娠期高血压疾病患者和60例正常晚期孕妇血浆Hcy浓度，结果显示妊娠期高血压疾病组血浆Hcy浓度明显高于正常妊娠组，中重型妊娠期高血压疾病组明显高于轻型组。

高树生[23]等研究表明高同型半胱氨酸可能参与了妊娠期高血压疾病病理生理的改变，在妊娠期高血压疾病患者血浆中存在Hhcy血症。

妊娠期高血压疾病患者体内叶酸（FA）、VitB12等水平的降低可能是诱发血浆Hcy水平升高的一个重要因素[24]。

近年来也有学者研究发现，血浆中Hcy水平升高与习惯性流产、妊娠高血压综合症（PIH）、胎盘早剥、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、早产、低体重儿等的发生密切相关。

Hcy致病机理的研究为多种妊娠并发症的早期诊断、早期治疗提供了依据。

3结论
综上所述，通过了解同型半胱氨酸的生物学特性及其血浆浓度水平变化的影响因素，笔者认为血浆同型半胱氨酸应作常规检查，以方便对心脑血管疾病、肾脏疾病、妊娠期高血压疾病等与其相关疾病的早期筛查、早期诊断和早期治疗，减少心脑血管疾病及其他相关疾病的发病率，降低病残率和病死率有着重要的临床意义。

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