紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌效果分析

紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌效果分析
于在庆;常阳
【摘要】目的:探讨紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌效果.方法:选取2014年1月-2016年12月期间于我院进行治疗的85例中晚期肝细胞癌患者,依据治疗方式的不同分为对照组(紫杉醇,n=42)和研究组(紫杉醇联合索拉非尼,n=43).以12周作为1个疗程,比较2个疗程后两组患者的临床疗效、生存质量评分、肝功能指标及不良反应情况.结果:经过2个疗程的治疗后,观察组患者的ORR及DCR显著优于对照组(P<0.05),治疗前两组患者生存质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05),两组患者组内比较,治疗后1个月、6个月与治疗前相比,差异具统计学意义(P<0.05).组间比较,治疗后1个月、6个月,观察组评分较对照组差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组患者肝功能指标均有一定程度的改善,两组患者在ALT、TBIL及ALB指标上,差异无统计学意义(P>0.05),但观察组治疗后在AST和AFB改善程度上与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05);两组患者不良反应差异无统计学意义(P>0.05).结论:紫杉醇TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌较紫杉醇单一化疗,疗效显著,安全性高,可考虑于临床应用.
【期刊名称】《医学理论与实践》
【年(卷),期】2018(031)010
【总页数】3页(P1411-1413)
【关键词】紫杉醇;索拉非尼;肝细胞癌;中晚期
【作者】于在庆;常阳
【作者单位】濮阳惠民医院(市红十字医院)肿瘤科,河南省濮阳市 457000;濮阳惠民医院(市红十字医院)肿瘤科,河南省濮阳市 457000
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
原发性肝细胞癌(PLC)是肝脏常见的恶性肿瘤，即肝细胞和肝内胆管细胞发生癌变，据流行病学调查显示，其发病率在我国约26.68/10万，且男性患者多于女性，死亡率仅次于肺癌。

肝癌病程短，流行广，死亡率高，且前期病灶隐匿，不易被发现，待表现出临床症状时，患者多已处于肿瘤发展的中晚期，早已失去手术治疗的最佳机会，仅有不到1/5的患者适于手术[1]。

肝动脉栓塞化疗术(TACE)临床上多被用
于不能进行手术的肝癌患者，可有效抑制肿瘤细胞血管浸润及肝外转移，被公认为重要的姑息疗法[2]。

紫杉醇以及索拉非尼是临床上常用的化疗药物，其中紫杉醇
是从红豆杉中提取出的活性物质，通过抑制有丝分裂的纺锤体，从而使肿瘤细胞停止在G2、M期至死亡，临床已被广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等的治疗。

索拉非尼是一种新型分子靶向药物，可同时对肿瘤细胞增殖和肿瘤血管的形成具有抑制作用，对延长患者疾病进展时间和生存期具有重要意义[3]。

过往的研究多集中于
药物的单一疗效，很少有二者联合用药疗效的报道。

本研究主要探讨紫杉醇TACE 联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌的疗效，现整理汇报如下。

1 资料与方法
1.1 一般资料选取2014年1月-2016年12月期间于我院进行治疗的85例中晚
期肝细胞癌患者作为此次研究的对象。

研究经医院伦理委员会批准，患者及其家属知情并签署知情协议书。

所有患者均经CT、病理及细胞学检查并结合临床诊断等
符合原发性肝细胞癌临床诊断与分期标准[4]。

其中男63例，女22例，年龄
42～78岁，中位年龄53岁，Child-pugh分级均为A级和B级，患者Karnofsky评分≥60，预计生存周期>3个月。

排除：严重肝细胞性黄疸、大量腹水，尤其是伴少尿、肝硬化明显、肝功能严重，受损病变超过4/5或全身广泛转移者；合并严重内脏疾病患者。

依据治疗方式的不同分为对照组(紫杉醇)和研究组(紫杉醇联合索拉非尼)，比较两组患者的一般资料(性别、年龄、病情)等发现差异无统计学意义(P>0.05)，详见表1。

表1 两组患者一般资料比较项目对照组(n=42)观察组(n=43)P值性别男女3393013>0.05年龄(岁)52.9±4.653.5±4.9>0.05Child-pugh分级A级B级3210358>0.05AFP水平(ng/ml)<500500～1 000>1 0008201462215>0.05 1.2 方法对照组患者采取栓塞化疗法(TACE)，采用Seldinger法经皮肝动脉行穿刺，待成功穿刺后，将5F导管置于肝总动脉后注入DSA进行造影观察，了解门静脉的通畅情况、肿瘤与静脉属支的关系，然后将导管送入靶血管，如有必要应用微导管超选择插管至肿瘤供血动脉内。

将事先准备好的紫杉醇(海南紫杉园制药有限公司，20131216，5ml:30mg)按50mg/m2的剂量与超液化碘油配伍成混合制剂5～10ml，经导管注入化疗栓塞剂。

紫杉醇以及碘油的剂量亦可根据患者实际病情进行调整。

为防止栓塞剂反流，应在X线监控下，严格控制注射栓塞剂的速度和压力，最好使用球囊导管。

每隔4周进行1次TACE手术，1个疗程持续12周，持续2个疗程。

观察组在对照组基础上，于TACE术后1周服用索拉菲尼(德国Bayer Schering Pharma AG, 20131118，0.2g/片)，2片/次，2次/d。

术后常规抗菌输液3～5d，根据情况不同给予保肝、制酸、止血、止呕吐等。

1.3 观察指标与疗效判定[5] (1)参照世卫组织制定的实体瘤疗效评价标准并结合实际影像学检查，分为完全缓解(CR)：所有目标病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径较原来缩小1/3；疾病进展(PD)：基础病灶长径总较原来增加1/5或出现新病灶；病变稳定(SD)：基础病灶长径总和缩小但是未达到PR或虽有增加但未达到
PD水平；客观有效率(ORR)= CR+PR+SD，疾病控制率(DCR)=CR+PR。

(2)利用Karnofsky对患者的生存质量进行评定，满分100分，生存质量与得分呈正比。

(3)比较两组患者术前、术后1个月相关肝功能指标：谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBIL)、血清白蛋白(ALB)、胆甲胎蛋白(AFB)。

1.4 统计学方法采用SPSS17.0统计软件进行数据分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果
2.1 两组患者近期疗效及生存质量比较经过2个疗程的治疗后，观察组患者的ORR及DCR显著优于对照组(P<0.05)，治疗前两组患者生存质量评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者组内比较，治疗后1个月、6个月与治疗前相比，差异具统计学意义(P<0.05)。

组间比较，治疗后1个月、6个月，观察组评分较对照组差异具有统计学意义(P<0.05)，详见表2。

表2 两组患者近期疗效及生存质量比较组别n临床疗效〔n(%)〕CRPRSDPDORRDCRDCR生存质量(x±s,分)治疗前治疗后1个月治疗后6个月对照组
420(0)8(19.0)10(23.8)24(57.1)18(42.9)8(19.0)72.3±10.875.8±12.564.2±10.2观察组
430(0)18(41.9)13(30.2)12(27.9)31(72.1)18(41.9)72.3±10.885.5±12.977.4±11. 4P值<0.05<0.05<0.05>0.05<0.05<0.05
2.2 治疗前、后两组患者肝功能比较治疗后两组患者肝功能指标均有一定程度的改善，两组患者在ALT、TBIL及ALB指标上，差异无统计学意义(P>0.05)，但观察组治疗后1个月在AST和AFB改善程度上与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，详见表3。

2.3 两组患者不良反应情况比较对照组共发生手足皮肤反应18例(42.9%)、高血
压6例(14.3%)、发热10例(23.8%)、胃肠道反应21例(50.0%)、腹泻8例(19.0%)，其他5例(11.9%)；观察组共发生手足皮肤反应23例(53.5%)、高血压4例(9.3%)、发热15例(34.9%)、胃肠道反应18例(41.9%)、腹泻6例(14.0%)，其他8例(18.6%)。

比较两组患者的不良发应情况发现，差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 治疗前、后两组患者肝功能比较指标时间
AST(U/L)ALT(U/L)TBIL(μmol/L)ALB(g/L)AFB(μg/L)对照组治疗前
62.5±29.559.2±6.519.3±2.141.8±2.7528.4±78.3治疗后
50.1±27.5946.5±6.318.1±2.340.7±2.9467.8±80.3观察组治疗前
60.5±27.458.5±6.618.9±2.442.3±2.8539.4±82.5治疗后
48.9±28.347.2±5.918.3±2.241.5±2.6382.1±84.3
3 讨论
肝细胞癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直处于较高水平，早期患者多数可采取手术治疗、射频消融、肝脏移植等方式以达到较好的疗效与预后[6]。

但对于中晚期的肝癌患者，由于已错过最佳治疗时期，且随着病情恶化，无手术指征，只能采取非手术的方式进行保守治疗。

其中经导管肝动脉栓塞(TACE)疗法已被公认为治疗中晚期肝癌的一种重要姑息疗法。

TACE是在超选择性肝动脉造影基础上发展起来的，通过超选择性插管至肿瘤供血动脉，经导管灌装化疗药物和栓塞剂达到局部化疗和阻断肿瘤血供的目的。

紫杉醇作为一种抗肿瘤药物，已在胃癌、乳腺癌、胰腺癌等方面取得了较好的临床疗效，目前对于TACE中化疗药物的选择尚无统一标准，存在较大的差异性。

紫杉醇亦是一种抗微管药物，通过促进微管双聚体装配成微管，然后通过阻止微管解聚而使微管稳定，导致微管束排列异常，使纺锤体功能异常，抑制细胞有丝分裂，最终阻断细胞分化，使肿瘤细胞停止在G2、M期而导致死亡。

还可在缺少GTP与
微管相关蛋白(MAP)的条件下，诱导形成无功能的微管。

此外，紫杉醇还可调节体内免疫功能，可作用于巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子、TNF-α受体减少以及TNF-α的释放，促进白细胞介素IL及干扰素的释放，对肿瘤细胞器杀伤或抑制作用[7，8]。

通过紫杉醇碘油悬混剂TACE的方式，可有效阻断肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤细胞的血供，从而使得肿瘤病灶缺血促进肿瘤细胞坏死、凋亡而达到治疗的效果。

但TACE术后患者可能出现肿瘤的复发及转移，可能和栓塞后细胞周围血管内皮生长因子(VEGF)水平的增加有关，促进了肿瘤的转移与生长[9]，因此单一的栓塞治
疗疗效有限。

索拉非尼属于一类口服多激酶抑制剂，是一种小分子多靶点靶向治疗药物。

具有双重抗肿瘤的效果，作用机理主要是，一方面可直接作用Ras/Raf/MEKUERK信号
通路起到抑制作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖，另一方面能够抑制新生血管生成有关的相关受体活性，可抑制VEGF及其他细胞炎性因子的分泌，从而阻断肿瘤新
生血管的形成，达到抑制肿瘤生长的作用。

二者联合用药，能够有效减弱紫杉醇TACE术后所引起的肿瘤复发、转移问题，一定程度上具有协同抗肿瘤作用[10，11]。

本研究中，经过2个疗程的治疗后，观察组患者ORR及DCR显著优于对照组
(P<0.05)；治疗后1个月、6个月，观察组Karnofsky评分也显著优于对照组
(P<0.05)；观察组治疗后在AST和AFB改善程度上与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)，表明紫杉醇联合索拉非尼治疗中晚期肝癌的效果比单独应用紫杉醇
效果更好，两者联合更能够抑制肿瘤的生长，改善肝功能指标，可有效改善患者的生存质量。

此外，两组患者均出现一定程度的不良反应，差异无统计学意义
(P>0.05)，但这些不良反应并不严重，有些是一过性反应，治疗过程中只要坚持
对症处理，不良不应均能得到很好的控制，表明紫杉醇与索拉非尼联合用药具有较好的安全性。

综上所述，紫杉醇TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞癌较紫杉醇单一化疗，疗效显著，安全性高，可考虑于临床应用，但由于样本数量较少，仍需进一步研究。

参考文献
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