白介素-23的生物学功能

白介素-23的生物学功能
李艳春;鲁继荣
【摘要】白细胞介素(IL)是一组具有重要作用的细胞因子,由免疫细胞或非免疫细胞产生,自1979 年开始定名以来,随着分子生物学和细胞生物学技术的迅速发展,目前已见报道的有29种(IL-1 ～ IL-29).IL-23是2000年发现的一种白细胞介素,由p19和p40两个亚基组成.近几年对IL-23的深入研究,发现它具有多种生物学功能,如作用于T细胞使之产生多种细胞因子,作用于树突状细胞及巨噬细胞,影响相关细胞因子的分泌等,从而使IL-23在多种疾病中都发挥了重要的作用.文章就IL-23的分子结构、生物学功能及其在相关疾病中的作用等方面作了综述.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2010(028)003
【总页数】3页(P295-296,299)
【关键词】白介素-23;生物学功能;疾病
【作者】李艳春;鲁继荣
【作者单位】吉林大学第一医院儿内一科,吉林长春,130021;吉林大学第一医院儿内一科,吉林长春,130021
【正文语种】中文
【中图分类】R725
IL-23是2000年发现的一种白细胞介素，目前已发现其具有多种生物学功能，并
在多种疾病中发挥作用。

1 IL-23的分子结构
IL-23由p19和IL-12中的p40两个亚基组成，它们之间以二硫键相联结。

p19
是Oppmann等发现的衍生于IL-6细胞因子家族的新细胞因子。

p19的cDNA序列编码189／196个氨基酸多肽（人／鼠），其相应蛋白的相对分子质量分别为
18 700和19 800。

人和鼠的p19相应蛋白质中均含有5个半胱氨酸残基，无N-糖基化位点，两者有70%同源，其蛋白质组成大部分与IL-12p35、IL-6和G-CSF相近。

2 IL-23的受体
IL-23的受体由IL-12R中的一个亚基IL-12Rβ1和IL-23R两个亚基组成。

IL-23R 是一种新细胞因子受体亚单位，它是与IL-12 Rβ2和gp130相似的促红细胞生成素受体家族中的一个新成员，人IL-23R的基因定位于人1号染色体距离IL-12
Rβ2大约150 kb的地方。

IL-23R的胞外区含有一个Ig样区域和两个细胞因子受体结构域，与IL-6Rα、IL-11Rα和cNTFRα相似。

两个细胞因子结构域较“短”，在细胞因子受体复合物信号转导功能方面起到的作用很小[1]。

人T细胞、自然杀
伤细胞（NK）包括NK白血病细胞均可以表达IL-23R。

3 IL-23的信号转导
IL-23的信号转导模式与IL-12非常相似，它可以激活同样的Jak-stat信号分子：Jak2，Tyk2和stat1、-3、-4、-5，而IL-12容易激活stat4，IL-23则更容易激
活stat3。

IL-23R能够直接与Jak2结合，也能够以配基依赖的方式与stat3结合。

细胞对IL-23或IL-12反应的能力分别与其细胞上IL-23R或IL-12 Rβ2的表达有关。

IL-12和IL-23诱导形成的DNA结合stat复合物的种类有很大的差异，IL-
12只诱导产生DNA结合stat4复合物，而IL-23可以诱导产生多种DNA结合stat复合物，包括stat3、stat1、stat4和可能的stat3／stat4。

这种差异提示IL-
23和IL-12在生物学功能上可能具有一定的差异[1]。

4 生物学作用
IL-23可以由多种组织及细胞产生，如鼠的Th1细胞和活化的巨噬细胞（MP）、
鼠和人外周血单核细胞的树突状细胞（DC）。

IL-23可以对多种细胞发挥作用，
促进细胞因子的分泌，产生相应的细胞效应。

4.1 IL-23作用于T细胞
小鼠记忆CD4＋T细胞表达IL-23R，因此IL-23可以作用于鼠记忆性T细胞，促
使其强烈增殖。

IL-23（p19－／－）鼠严重缺乏T－依赖的体液免疫反应，当IL-23缺陷时，迟发型超敏反应严重受损。

此外，IL-23与IL-12还可以提高可诱导的共刺激分子在人Th细胞上的表达，从而扩大效应T细胞在外周组织中的反应。

IL-23可以诱导T细胞产生多种细胞因子。

①IFN-γ：应用多克隆活化剂激活未致
敏的CD4＋和CD8＋T细胞，可以在这两种细胞上快速地诱导出IL-23的两个受
体亚基。

在这两种细胞类型中，IL-23均可以使IFN-γ增加[2]。

②IL-17和IL-10：用IL-23缺陷的抗原提呈细胞刺激T细胞，发现致炎细胞因子IL-17的分泌明显减少，而且IL-23缺陷小鼠的表型与IL-17缺陷动物相似。

在CD8＋T细胞中，重组IL-23可以诱导IL-17的大量分泌。

另外，在激活的CD4＋和CD8＋T细胞中，重组IL-23还可以显著地增加IL-10的产生，而IL-17和IL-10的水平不受重组IL-
12的影响[2]。

4.2 IL-23作用于DC和MP
DC和MP可以分泌IL-23，在这两种细胞上又存在IL-23R，这提示IL-23可以通过自分泌的方式对这两种细胞发挥作用。

IL-23融合蛋白和IL-12融合蛋白[3]
（IL-23-Ig和IL-12-Ig）都可以诱导DC产生IL-12，但IL-12-Ig只诱导CD中的CD8α－亚群，而IL-23-Ig可以诱导CD8α－和CD8α＋两个亚群。

IL-23-Ig可以诱导DC产生IL-12，反过来，rIL-12又能增加DC中p19的表达，提示IL-23和
IL-12之间可能存在双向调节。

体外实验中，IL-23-Ig和IL-12-Ig对膜表面分子CD40、CD80、classⅡ分子（MHC-Ⅱ）的表达及细胞因子TNF-α的产生无明显影响。

但两种融合蛋白都可以诱导大量IFN-γ的产生，联合应用IL-23-Ig和IL-
12-Ig对细胞因子产生的量具有叠加作用。

在体内，IL-23-Ig和IL-12-Ig可以针
对致免疫性的肿瘤肽或自身肽诱导CD4＋／CD8＋T细胞反应。

用IL-23-Ig分别
单独处理DC的CD8α－和CD8α＋两个亚群，可促进每个亚群对肿瘤肽的提呈。

有研究表明，IL-12／IL-23能影响巨噬细胞的功能及相关细胞因子的分泌。

IL-12
／IL-23p40缺乏（p40－／－）小鼠腹膜巨噬细胞可自发地分泌高水平的TGF－
β1，用rIFN-γ和（或）LPS处理这种小鼠的腹膜巨噬细胞，可使其释放低水平的NO。

在鼠疟疾模型中也观察到，p40－／－小鼠腹膜巨噬细胞吞噬被感染红细胞
的能力大大下降，用rIFN-γ刺激p40－／－巨噬细胞也不能恢复其吞噬能力。

小鼠腹膜内重组IL-23还可以诱导腹膜MP内IL-1和TNF-α的mRNA表达。

4.3 作用于中性粒细胞调节细胞
中性粒细胞调节细胞可以产生IL-17，IL-17通过G-CSF调节粒细胞的生成。

IL-
23可以通过调节中性粒细胞调节细胞控制IL-17的分泌，从而调节粒细胞的生成。

5 在多种疾病中发挥的作用
IL-23能够促进自身免疫反应，引发自身免疫性疾病。

如实验性自身免疫性脑脊髓炎中，原来认为IL-12在中枢神经系统炎症脱髓鞘性疾病中发挥关键性作用，通过研究IL-12Rβ2缺陷小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的反应发现，实际上这个关键作用是由IL-23引起的[4]。

IL-23在关节自身免疫炎症中，也是一个促进因子。

如在风湿性关节炎中，IL-23促进IL-17的分泌，从而导致了关节的破坏。

IL-23（p19－／－）小鼠不出现关节的临床症状，并能对抗关节和骨组织的病理进展，也说明了IL-23在关节破坏中的作用。

IL-23在克隆病活动期分泌增加，应用IL-
12p40单克隆抗体治疗后，IL-23水平下降，提示IL-23在克隆病中可能具有促炎
作用[5]。

牛皮癣患者皮损处IL-23水平较正常皮肤处显著升高[6]，提示IL-23参与了牛皮癣发病，考虑与其能够诱导T细胞产生IFN-γ有关。

IL-23具有抗肿瘤及抗肿瘤转移作用。

用编码单链IL-23（scIL-23）的重组逆转录病毒载体转染小鼠结肠腺癌细胞CT26，发现70%的小鼠肿瘤消失[7]。

进一步选择性缺失不同淋巴细胞亚群，发现CD8＋T细胞在IL-23介导的抗肿瘤活性中起关键作用。

此外，向小鼠体内转导IL-23还能显著减少CT26结肠腺癌和B16F1黑色素瘤的肺转移。

郄会卿等[8]研究发现，IL-23能对Survivin表达有一定抑制作用，从而解除了Survivin对细胞凋亡的抑制使细胞凋亡增加。

在胰腺癌中，IL-23可能以非NK细胞依赖方式发挥抗肿瘤效应。

骨髓起源的神经干样细胞能够表达IL-23，它可通过提高脑组织内IFN-γ水平而发挥抗肿瘤作用。

IL-23具有一定的抗丙型肝炎病毒（HCV）的作用，向HLA－A*0201转基因小鼠接种表达IL-23的质粒，可使HCV－特异性细胞毒性淋巴细胞（CTL）及产生IFN-γ的HCV－特异性CD8＋细胞数量增加。

HCV被膜蛋白2与IL-23的联合DNA疫苗，也可以诱导出较强的Th1免疫反应，CTL的活性更高，产生IFN-γ和（或）IL-4的CD4＋T细胞的比例也增加[9]。

IL-23还具有抗多种细菌感染的作用。

IL-23通过产生IL-17发挥抗肺炎克雷白菌的作用。

IL-12／IL-23在人对抗沙门菌感染的免疫中也具有关键作用。

在HIV感染者中，IL-23还可能具有避免机会致病菌感染的作用。

此外，在新型隐球菌、结核杆菌、弓形虫感染中，当IL-12缺陷时，IL-23可补充IL-12在抗感染中的作用。

6 前景
IL-23是一个具有多种生物学功能的细胞因子。

已经有较多试验证明IL-23在多种疾病中均发挥了重要作用。

进一步研究IL-23在相关疾病中的作用机制，可以充分利用其有利的一面，限制其不利的一面，从而很好地为临床疾病的治疗服务。

【相关文献】
［1］Parham C，Chirica M，Timans J，et al.A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rb1 and a novel cytokine receptor subunit，IL-23R［J］.J Immunol，2002，168（11）：5699－5708.
［2］Vanden Eijnden S，Goriely S，De Wit D，et al.IL-23 upregulates IL-10 and induces
IL-17 synthesis by polyclonally activated naive T cells in human［J］.Eur J Immunol，2005，35（2）：469－475.
［3］Belladonna ML，Renauld JC，Bianchi R，et al.IL-23 and IL-12 have over-lapping，
but distinct，effects on murine dendritic cells［J］.J Immunol，2002，168（11）：54485454.
［4］Hoeve MA，Savage ND，de Boer T，et al.Divergent effects of IL-12 and IL-23 on the production of IL-17 by human T cells［J］.Eur J Immunol，2006，36（3）：661－670. ［5］Fuss IJ，Becker C，Yang Z，et al.Both IL-12p70 and IL-23 are synthesized during active Crohn＇s disease and are down-regulated by treatment with anti-IL-12 p40 monoclonal antibody［J］.Inflamm Bowel Dis，2006，12（1）：9－15.
［6］Piskin G，Sylva-Steenland RM，Bos JD，et al.In Vitro and in situ expression of IL-3
by keratinocytes in healthy skin and psoriasis lesions：enhanced expression in psoriatic skin［J］.J Immunol，2006，176（3）：1908－1915.
［7］Shan BE，Hao JS，Li QX，et al.Antitumor activity and immune enhancement of murine interleukin-23 expressed in murine colon carcinoma cells［J］.Cell Mol Immunol，2006，3（1）：47－52.
［8］郄会卿，单保恩，郝京生.白细胞介素23对结肠癌细胞凋亡率及Survivin的影响［J］.中华
实用中西医杂志，2005，18（6）：877－878.
［9］Ha SJ，Kim DJ，Baek KH，et al.IL-23 induces stronger sustained CTL and Th1 immune responses than IL-12 in hepatitis C virus envelope protein2 DNA immunization ［J］.J Immunol，2004，172（1）：525－531.。