白介素-23的生物学功能
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白介素-23的生物学功能
李艳春;鲁继荣
【摘要】白细胞介素(IL)是一组具有重要作用的细胞因子,由免疫细胞或非免疫细胞产生,自1979 年开始定名以来,随着分子生物学和细胞生物学技术的迅速发展,目前已见报道的有29种(IL-1 ~ IL-29).IL-23是2000年发现的一种白细胞介素,由p19和p40两个亚基组成.近几年对IL-23的深入研究,发现它具有多种生物学功能,如作用于T细胞使之产生多种细胞因子,作用于树突状细胞及巨噬细胞,影响相关细胞因子的分泌等,从而使IL-23在多种疾病中都发挥了重要的作用.文章就IL-23的分子结构、生物学功能及其在相关疾病中的作用等方面作了综述.
【期刊名称】《临床儿科杂志》
【年(卷),期】2010(028)003
【总页数】3页(P295-296,299)
【关键词】白介素-23;生物学功能;疾病
【作者】李艳春;鲁继荣
【作者单位】吉林大学第一医院儿内一科,吉林长春,130021;吉林大学第一医院儿内一科,吉林长春,130021
【正文语种】中文
【中图分类】R725
IL-23是2000年发现的一种白细胞介素,目前已发现其具有多种生物学功能,并
在多种疾病中发挥作用。
1 IL-23的分子结构
IL-23由p19和IL-12中的p40两个亚基组成,它们之间以二硫键相联结。
p19
是Oppmann等发现的衍生于IL-6细胞因子家族的新细胞因子。
p19的cDNA序列编码189/196个氨基酸多肽(人/鼠),其相应蛋白的相对分子质量分别为
18 700和19 800。
人和鼠的p19相应蛋白质中均含有5个半胱氨酸残基,无N-糖基化位点,两者有70%同源,其蛋白质组成大部分与IL-12p35、IL-6和G-CSF相近。
2 IL-23的受体
IL-23的受体由IL-12R中的一个亚基IL-12Rβ1和IL-23R两个亚基组成。
IL-23R 是一种新细胞因子受体亚单位,它是与IL-12 Rβ2和gp130相似的促红细胞生成素受体家族中的一个新成员,人IL-23R的基因定位于人1号染色体距离IL-12
Rβ2大约150 kb的地方。
IL-23R的胞外区含有一个Ig样区域和两个细胞因子受体结构域,与IL-6Rα、IL-11Rα和cNTFRα相似。
两个细胞因子结构域较“短”,在细胞因子受体复合物信号转导功能方面起到的作用很小[1]。
人T细胞、自然杀
伤细胞(NK)包括NK白血病细胞均可以表达IL-23R。
3 IL-23的信号转导
IL-23的信号转导模式与IL-12非常相似,它可以激活同样的Jak-stat信号分子:Jak2,Tyk2和stat1、-3、-4、-5,而IL-12容易激活stat4,IL-23则更容易激
活stat3。
IL-23R能够直接与Jak2结合,也能够以配基依赖的方式与stat3结合。
细胞对IL-23或IL-12反应的能力分别与其细胞上IL-23R或IL-12 Rβ2的表达有关。
IL-12和IL-23诱导形成的DNA结合stat复合物的种类有很大的差异,IL-
12只诱导产生DNA结合stat4复合物,而IL-23可以诱导产生多种DNA结合stat复合物,包括stat3、stat1、stat4和可能的stat3/stat4。
这种差异提示IL-
23和IL-12在生物学功能上可能具有一定的差异[1]。
4 生物学作用
IL-23可以由多种组织及细胞产生,如鼠的Th1细胞和活化的巨噬细胞(MP)、
鼠和人外周血单核细胞的树突状细胞(DC)。
IL-23可以对多种细胞发挥作用,
促进细胞因子的分泌,产生相应的细胞效应。
4.1 IL-23作用于T细胞
小鼠记忆CD4+T细胞表达IL-23R,因此IL-23可以作用于鼠记忆性T细胞,促
使其强烈增殖。
IL-23(p19-/-)鼠严重缺乏T-依赖的体液免疫反应,当IL-23缺陷时,迟发型超敏反应严重受损。
此外,IL-23与IL-12还可以提高可诱导的共刺激分子在人Th细胞上的表达,从而扩大效应T细胞在外周组织中的反应。
IL-23可以诱导T细胞产生多种细胞因子。
①IFN-γ:应用多克隆活化剂激活未致
敏的CD4+和CD8+T细胞,可以在这两种细胞上快速地诱导出IL-23的两个受
体亚基。
在这两种细胞类型中,IL-23均可以使IFN-γ增加[2]。
②IL-17和IL-10:用IL-23缺陷的抗原提呈细胞刺激T细胞,发现致炎细胞因子IL-17的分泌明显减少,而且IL-23缺陷小鼠的表型与IL-17缺陷动物相似。
在CD8+T细胞中,重组IL-23可以诱导IL-17的大量分泌。
另外,在激活的CD4+和CD8+T细胞中,重组IL-23还可以显著地增加IL-10的产生,而IL-17和IL-10的水平不受重组IL-
12的影响[2]。
4.2 IL-23作用于DC和MP
DC和MP可以分泌IL-23,在这两种细胞上又存在IL-23R,这提示IL-23可以通过自分泌的方式对这两种细胞发挥作用。
IL-23融合蛋白和IL-12融合蛋白[3]
(IL-23-Ig和IL-12-Ig)都可以诱导DC产生IL-12,但IL-12-Ig只诱导CD中的CD8α-亚群,而IL-23-Ig可以诱导CD8α-和CD8α+两个亚群。
IL-23-Ig可以诱导DC产生IL-12,反过来,rIL-12又能增加DC中p19的表达,提示IL-23和
IL-12之间可能存在双向调节。
体外实验中,IL-23-Ig和IL-12-Ig对膜表面分子CD40、CD80、classⅡ分子(MHC-Ⅱ)的表达及细胞因子TNF-α的产生无明显影响。
但两种融合蛋白都可以诱导大量IFN-γ的产生,联合应用IL-23-Ig和IL-
12-Ig对细胞因子产生的量具有叠加作用。
在体内,IL-23-Ig和IL-12-Ig可以针
对致免疫性的肿瘤肽或自身肽诱导CD4+/CD8+T细胞反应。
用IL-23-Ig分别
单独处理DC的CD8α-和CD8α+两个亚群,可促进每个亚群对肿瘤肽的提呈。
有研究表明,IL-12/IL-23能影响巨噬细胞的功能及相关细胞因子的分泌。
IL-12
/IL-23p40缺乏(p40-/-)小鼠腹膜巨噬细胞可自发地分泌高水平的TGF-
β1,用rIFN-γ和(或)LPS处理这种小鼠的腹膜巨噬细胞,可使其释放低水平的NO。
在鼠疟疾模型中也观察到,p40-/-小鼠腹膜巨噬细胞吞噬被感染红细胞
的能力大大下降,用rIFN-γ刺激p40-/-巨噬细胞也不能恢复其吞噬能力。
小鼠腹膜内重组IL-23还可以诱导腹膜MP内IL-1和TNF-α的mRNA表达。
4.3 作用于中性粒细胞调节细胞
中性粒细胞调节细胞可以产生IL-17,IL-17通过G-CSF调节粒细胞的生成。
IL-
23可以通过调节中性粒细胞调节细胞控制IL-17的分泌,从而调节粒细胞的生成。
5 在多种疾病中发挥的作用
IL-23能够促进自身免疫反应,引发自身免疫性疾病。
如实验性自身免疫性脑脊髓炎中,原来认为IL-12在中枢神经系统炎症脱髓鞘性疾病中发挥关键性作用,通过研究IL-12Rβ2缺陷小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎中的反应发现,实际上这个关键作用是由IL-23引起的[4]。
IL-23在关节自身免疫炎症中,也是一个促进因子。
如在风湿性关节炎中,IL-23促进IL-17的分泌,从而导致了关节的破坏。
IL-23(p19-/-)小鼠不出现关节的临床症状,并能对抗关节和骨组织的病理进展,也说明了IL-23在关节破坏中的作用。
IL-23在克隆病活动期分泌增加,应用IL-
12p40单克隆抗体治疗后,IL-23水平下降,提示IL-23在克隆病中可能具有促炎
作用[5]。
牛皮癣患者皮损处IL-23水平较正常皮肤处显著升高[6],提示IL-23参与了牛皮癣发病,考虑与其能够诱导T细胞产生IFN-γ有关。
IL-23具有抗肿瘤及抗肿瘤转移作用。
用编码单链IL-23(scIL-23)的重组逆转录病毒载体转染小鼠结肠腺癌细胞CT26,发现70%的小鼠肿瘤消失[7]。
进一步选择性缺失不同淋巴细胞亚群,发现CD8+T细胞在IL-23介导的抗肿瘤活性中起关键作用。
此外,向小鼠体内转导IL-23还能显著减少CT26结肠腺癌和B16F1黑色素瘤的肺转移。
郄会卿等[8]研究发现,IL-23能对Survivin表达有一定抑制作用,从而解除了Survivin对细胞凋亡的抑制使细胞凋亡增加。
在胰腺癌中,IL-23可能以非NK细胞依赖方式发挥抗肿瘤效应。
骨髓起源的神经干样细胞能够表达IL-23,它可通过提高脑组织内IFN-γ水平而发挥抗肿瘤作用。
IL-23具有一定的抗丙型肝炎病毒(HCV)的作用,向HLA-A*0201转基因小鼠接种表达IL-23的质粒,可使HCV-特异性细胞毒性淋巴细胞(CTL)及产生IFN-γ的HCV-特异性CD8+细胞数量增加。
HCV被膜蛋白2与IL-23的联合DNA疫苗,也可以诱导出较强的Th1免疫反应,CTL的活性更高,产生IFN-γ和(或)IL-4的CD4+T细胞的比例也增加[9]。
IL-23还具有抗多种细菌感染的作用。
IL-23通过产生IL-17发挥抗肺炎克雷白菌的作用。
IL-12/IL-23在人对抗沙门菌感染的免疫中也具有关键作用。
在HIV感染者中,IL-23还可能具有避免机会致病菌感染的作用。
此外,在新型隐球菌、结核杆菌、弓形虫感染中,当IL-12缺陷时,IL-23可补充IL-12在抗感染中的作用。
6 前景
IL-23是一个具有多种生物学功能的细胞因子。
已经有较多试验证明IL-23在多种疾病中均发挥了重要作用。
进一步研究IL-23在相关疾病中的作用机制,可以充分利用其有利的一面,限制其不利的一面,从而很好地为临床疾病的治疗服务。
【相关文献】
[1]Parham C,Chirica M,Timans J,et al.A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rb1 and a novel cytokine receptor subunit,IL-23R[J].J Immunol,2002,168(11):5699-5708.
[2]Vanden Eijnden S,Goriely S,De Wit D,et al.IL-23 upregulates IL-10 and induces
IL-17 synthesis by polyclonally activated naive T cells in human[J].Eur J Immunol,2005,35(2):469-475.
[3]Belladonna ML,Renauld JC,Bianchi R,et al.IL-23 and IL-12 have over-lapping,
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[4]Hoeve MA,Savage ND,de Boer T,et al.Divergent effects of IL-12 and IL-23 on the production of IL-17 by human T cells[J].Eur J Immunol,2006,36(3):661-670. [5]Fuss IJ,Becker C,Yang Z,et al.Both IL-12p70 and IL-23 are synthesized during active Crohn's disease and are down-regulated by treatment with anti-IL-12 p40 monoclonal antibody[J].Inflamm Bowel Dis,2006,12(1):9-15.
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