药物合成反应(全)

Br2 CH3 COOH
P
O BrCH2 C-Br
X
溴乙酰溴
Br2 PCl3
BrCH2COOH
NH3 NH2-CH2COOH
第三节 醇、醚的卤素置换反应
一、醇的卤素置换反应
1 与HX反应 HI﹥HBr﹥HCl﹥HF 叔﹥仲﹥伯
2 与氯化亚砜、氯化砜的反应
S O2Cl
o C2O H H P y
o C2C H l
COOH COOHPCl5
COCl COCl
三 羧酸的卤置换反应
➢ R可为脂肪烃也可为芳香烃，脂肪烃更易反应 ➢ PCl5>PCl3 >POCl3 SOCl2 ➢ 苯环上有供电子基>未取代 >吸电子基 ➢ PCl5活性大，适用于具有吸电子基，芳酸或芳香
药物合成反应的内容和学习目的
❖ 药物合成反应的内容 1. 单元反应 2. 综合应用
❖ 学习药物合成反应的目的 1. 设计合成路线 2. 筛选合成工艺 3. 控制反应条件 4. 实现最优化的合成过程
药物合成反应的的特点
❖ 理想的药物合成反应
1. 反应条件温和、操作简便、收率高 2. 选择性好（化学、区域、立体）Selective 3. 原料容易得、价格便宜 4. 无公害或不污染环境
F HN N
O COOH
N C2H5
合成路线 1 如下
Cl
HNO3 , H2SO4 Cl
KF , DMSO Cl
Cl
Cl
NO2
F
O
F
EMME F
COOC2H5 C2H5Br
Cl
NH2
Cl
N
H
F NaOH
Cl
O COOH HN NH
N
HN
C2H5
NO2 Fe , HCl
O
F
COOC2H5
Cl
N
C2H5
O
F
COOH
N
N
C2H5
合成路线 2 如下
O
F
C O OC2H5 (Ac O)3B
F
Cl
N
Cl
C 2H 5
AcO OAc
B
OO
O HN
NH
N C 2H 5
D MSO
F
HN
N
AcO OAc
B OO
O 1. NaOH
F
N C 2H 5
+
2. H
HN
N
O COOH
N C 2H 5
Taxol
➢ Holton total synthesis ➢ Nicolaou total synthesis. ➢ Danishefsky total synthesis
C H 3 -C H = C H -C H 2 O H
C H 3 C H -C H = C H 3 +C H 3 -C H = C H -C H 2 C l
C l 5 .6m o lS O 2 C l2 /E t2 O 7 6 %
2 4 %
0 .7m o lS O 2 C l2 /E t2 O 9 9 %
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
合成路线如下
O2N
COOH HOCH2CH2N(C2H5)2 二甲 苯
O2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
Fe , HCl H2N
20%NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
H2N
浓盐酸
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
酸 催 化 机 理
CC HO
H 快
B C C H
慢 H O H
B
碱 催 化 机 理
CC HO
O H 慢
C CH O H
O H
C H C H 2
X 2 快
O H
X -X
CH CH 2
X 2 快
O
X -X
溴环己二烯酮（α,β不饱和酮的α卤代剂，不发生双 键加成反应）
NO2
NO2
H C OH
H C NHCOCHCl2 C H2O H
1S,2R (-) NO2
HO C H
Cl2CHCOHN C H C H2O H
1R,2S (+) NO2
➢ 化学结构式为：
HO C H
H C NHCOCHCl2 CH2OH
1R,2R (-)
H C OH
Cl2CHCOHN
CH CH2OH
转化成其它官能团。
？
1 制备药物中间体
皮质激素----醋酸可的松
2 制备生理活性的含卤素的有机药物
卤化反应的类型
➢ 加成反应 X2, HX, HOX
➢ 取代反应 烷烃; -H 取代; 芳香环上取代
➢ 置换反应
第一节 加成反应
一、 X2对烯烃的加成 CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br + Cl2 → ClCH2CH2Cl + I2 → ICH2CH2I
➢ 巴比妥为长时间作用的催眠药。 ➢ 主要用于神经过度兴奋、狂躁或忧虑引起的失眠。 ➢ 学名为5，5-二乙基巴比妥酸，化学结构式为：
O
C2H 5 C2H 5
O
NH O
NH
合成路线如下
H2C
COOC2H5
COOC2H5+C2H5Br
C2H5ONa
C2H5 C2H5
C
COOC2H5 COOC2H5
H2NCONH2 C2H5ONa
A r - C H 3 N B SA r - C H 2 B r
A r - C H = C H - C H 3N B SA r - C H = C H - C H 2 B r
C3H
4Br2/光
C3H
CB H r2 HO -
CB H r2
CO H CO H
二、芳烃卤代反应（亲电取代）
三、醛酮α位的卤代反应
O
O
C2H5 C2H5
NH ONa
HCl
C2H5
NH
C2H5
NH O
NH
O
O
盐酸普鲁卡因（ProcaineHydrochloride)的合成
➢ 盐酸普鲁卡因为局部麻醉药，作用强，毒性低 ➢ 临床上主要用于浸润、脊椎及传导麻醉 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸2-二乙胺基乙酯盐酸盐 ➢ 化学结构式为：
H2N
O
H I H 3 P O 4 IC H 2 C H 2 C H 2 C H 2 I
HBr/H 2SO4 BrCH2CH2CH 2CH 2Br
O 计 算 量 HBr
BrCH2CH 2CH 2CH 2OH
CH3CH2OCH2CH3 直链醚很难发生此反应
二 醚卤置换
PhOCH3
HBr BBr3
(CH3)3SiI
二氢吡啶钙离子拮抗剂的合成
➢ 具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、 心肌梗死等症。
➢ 本品化学名为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-2-硝基苯基)-吡
啶-3,5-二羧酸二乙酯
N O2
➢ 化学结构式为：
CH3CH2OOC
COOCH2CH3
H3C
N H
CH3
合成路线如下
CHO
KNO3 H2SO4
药物合成反的发展趋势
➢ 合成过程实现绿色化 ➢ 微生物转化得到应用 ➢ 半合成技术得到发展 ➢ 手性合成得以实现 ➢ 化学合成与生物技术结合实现仿生合成
Chapter 2 卤化反应
学习重点：
1. 取代反应：卤化剂的种类、特点及反应条件 2. 加成反应：历程及其立体化学及影响因素
卤化反应
定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子的性质，同时卤原子能
化学选择性 化学选择性
区域选择性
化学选择性
我国抗癌药物紫杉醇合成成功
文章来源: 健康报
第四军医大学化学教研室张生勇教授课题组经过9年攻关， 在国内首次利用手性催化技术合成出抗癌药物紫杉醇。
紫杉醇和多烯紫杉醇是高效、低毒、广谱的抗癌药，广 泛用于治疗乳腺癌、卵巢癌、子宫癌等妇科肿瘤，对于某些 晚期肿瘤也有明显疗效。
H N
ONa N O
合成路线如下
CHO
2
催化剂
C CH
[O]
O OH
CC OO
+ NH2
NH2
C
O
NaOH
CC OO
H N
ONa N O
苯佐卡因（Benzocaine）的合成
➢ 局部麻醉药，用于手术后创伤止痛，溃疡痛等。 ➢ 化学名为对氨基苯甲酸乙酯，化学结构式为：
CO O C2H 5
NH2
合成路线如下
CH3 + Na2Cr2O7 + H2SO4
NO2 COOH
+ C2H5OH H2SO4
NO2
COOC2H5
+ Fe + H2O
NO2
COOH
+ Na2SO4 + Cr2(SO4)3 + H2O
NO2 COOC2H5
+ H2O
NO2
COOC2H5
+ Fe3O4
NH2
巴比妥（Barbital）的合成
Ph-CH=CH2
HBr
Ph--C-CH3 Br
HBr Ph-CH2CH2Br H2O2
二、卤化氢对不饱和烃的加成反应 2 HX对炔烃得加成
H ClH 3 C
P h
C3 -H CCh -P
CC +
H
P h
CC
H
Cl H 3 C
Cl
Ph H3C H2C C
CCll
第二节 烃类的卤代反应
一、脂肪烃的卤取代反应
(I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应) 溶剂：CH2Cl2 CHCl3 CCl4 CS2
X2对烯烃的加成机理
二、卤化氢对不饱和烃的加成反应
1 HX对烯烃的加成
C l C H 3 - C H = C H 2H C l C H 2 - C H C H 3只 有 H B r 有 反 马 氏 规 则
PhOH CH3Br PhOH CH3Br PhOH CH3I
三 羧酸的卤置换反应
PC l5 A r-C O O H
O A r-C C l
or SO 2C l2
3 C H 3 C H 2 C O O H P C l 33 C H 3 C H 2 C O C l
S O C l2 A rC H 2 C O O HP C l3 A rC H 2 C O C l
1S,2S (+)
仅1R,2R（-）型有抗菌活性, 临床使用
合成路线如下
O2N
Br2 , C6H5Cl COCH3
O2N
COCH2Br (CH2)6N4 , C6H5Cl O2N
COCH2Br(CH2)6N4
C2H5OH HCl , H2O O2N
(CH3CO)2O COCH2NH2 . HCl CH3COONa O2N
1 %
一、醇的卤素置换反应
3 与卤代磷反应
R -O H+P X 3
X ROPX
H X
O R -X+HPX X
4 与NCS反应
H 3 C H N C S C H 3 S C H 3 H 3 C H
H O H 2 C H 2 CC H 2 O H
H O H 2 C H 2 CC H 2 C l
二 醚卤置换
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❖ 化学药物的合成方法分类？
➢ 全合成:由结构简单的原料经过一系列单元反应制备化学药 物的方法；在药物发展上发挥了重要作用。
➢ 半合成:对已经具有一定基本结构的产物经过化学修饰或结 构改造得到疗效更高、毒副作用更小的新药。
水杨酰苯胺（Salicylanilide）的合成
➢ 水杨酸类解热镇痛药 ➢ 用于发热、头痛、神经痛、关节痛及活动性风湿症 ➢ 作用较阿司匹林强，副作用小 ➢ 化学名为邻羟基苯甲酰苯胺 ➢ 化学结构式为：
药物合成反应教学内容
绪论 第1章 卤化反应 第2章 烃化反应 第3章 缩合反应 第4章 氧化反应 第5章 还原反应 第6章 重排反应 第7章 官能团保护反应 第8章 药物合成反应路线设计
Chapter 1 概论
❖ 什么是化学药物？
➢ 预防、治疗、缓解、诊断疾病及调节肌体功能的化学物质。 ➢ 分天然和合成两大类。Natural and synthetic
CONH
OH
合成路线如下：
OH
OH
COOH
+
PCl3
OH COO
OH COO
NH2
+
CONH OH
苯妥英钠（PHenytoin Sodium）的合成
➢ 苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作,也可 用于三叉神经痛，及某些类型的心律不齐。
➢ 苯妥英钠化学名为5，5-二苯基乙内酰脲, ➢ 化学结构式为：
OH H
OH H
H NHCOCH3
H NHCOCHCl2
O2N
C
CHCl2COOCH3 , CH3OH C CH2OH
O2N
C C CH2OH
OH H
OH H
氟哌酸（Norfloxacin）的合成
➢ 化学名为1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-（1-哌嗪基） -3-喹啉羧酸
➢ 化学结构式为：
COCH2NHCOCH3
HCHO C2H5OH
NHCOCH3
Al[OCH(CH3)2]3
O2N
COCH CH2OH CH3CH(OH)CH3 O2N
H NHCOCH3 C C CH2OH OH H
HCl , H2O
H NH2.HCl
H NH2
15% NaOH
拆分
O2N
C C CH2OH
O2N
C C CH2OH
NO2
CHO
CH3COCH2COOCH2CH3 CH3CH2 OOC
NO2 NH4 OH
H3C
N H
COOCH2CH3 CH3
氯霉素（Chloramphenicol）的合成
➢ 氯霉素的化学名为: 1R,2R-(-)-1-对硝基苯基2-二氯乙酰胺基-1,3-丙 二醇
➢ 分子中有两个手性碳， 有四个旋光异构体。
O
O
Br
Br
+
Br Br
(选择性溴化试剂)
O Br Br
+
OH Br
Br Br
三、醛酮α位的卤代反应
1 通过烯醇酯的卤化反应
2 通过烯醇硅醚的卤化反应
3 通过烯胺衍生物的卤化反应
反应机理
O H3C
N H3C
X H3C
NX
O X H3C
三 羧酸α卤代反应
H2
H
R C COOH R C COOH