逆合成分析
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O + Ph3P Br
Br CHO Ph Ph Ph O + PPh3 PPh3 +
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21
羧酸的切断
• 回推到醇再切断 • 格氏试剂与二氧化碳作用 • 丙二酸二乙酯与卤代烃作用
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28
安息香缩合
芳香醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热 后发生双分子缩合，生成生成α-羟基酮的反应。
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29
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5 steps 90%/step 70%/step
overall yield 73% 34%
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5
Triply Convergent Synthesis
-three major components are brought together in a single step to make the target compound.
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14
• 添加辅助官能团后再切断
• 将目标分子推导到适当阶段再切断
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15
切断技巧
• 导向具有合理反应性的合成子，以便于找到相应的试 剂或合成等效体 • 对应于已知的合成反应 • 充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 • 围绕官能团处切断，利用分子最活跃的部位 • 碳-碳键切断时，应优先从分子的中部切断以获得汇聚 法的合成，并确认分子的分叉点 • 优先安排相应反应产率高的或成功把握大的转化 • 影响分子反应性及选择性的官能团先转化 • 分子中部稳定部分先切断或先进行官能团转化 • 通过共用原子法并在支链处切断，指导多环分子的切 断
Prostaglandins Variations lie only in the side chains
The divergent synthesis is a very good strategy if structure–activity studies are the ultimate goal
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40
切断
合成
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41
切断
合成
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42
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Advantages of a convergent synthesis - shorter - simpler to execute - higher overall yields - better material balance and supply
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33
• β-羟基羰基化合物
Aldol缩合、Reformatsky反应等。
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34
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3. Divergent Synthesis
• - For a class of compounds, it is advantageous to prepare a common intermediate and use this common intermediate to prepare all members of the class of agents.
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17
一、单官能团化合物
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18
醇的切断
• 醇的合成：最常用的是格氏试剂和羰基化合物的反应
47
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48
1,2-切断
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43
• 1,3-二醇
Prins反应：烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加 成而得到1,3-二醇或其环状缩醛及α-烯醇的反应
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44
•其他
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45
1,4-双官能团化合物
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9
骨架转化
• 通过切断、联结、重排等手段，简化目标分子 • 切断：将目标分子骨架的化学键断裂拆分为两 个或两个以上的合成子，dis • 联结：将目标分子中两个适当的碳原子联结起 来，形成新的化学键，获得便于进一步拆开的 合成子，con • 重排：按重排反应的反方向将目标分子拆开或 重新组装，rearr
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8
合成子
RC6H5-CH2COX -CH2COCH3 -CH2COOH PhC(O)R+ R+CO R+CHOH +COOH +CH CH OH 2 2 +CH CHCOR 2
试剂或合成等效试剂
RM（M=Li,MgBr,Cu…） C6H6, C6H5MgBr CH3COX (X=R’, OR’, NR’2) CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2 PhCHO/NaCN RX (X=Br, I, OTS…) RCOX RCHO CO2 CH2=CHCOR
• 1,2-二醇
分析
合成
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26
• α-羟基酮(p136)
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27
醇酮缩合
脂肪酸酯和金属钠在乙醚、甲苯或二甲α-羟基酮的反应。
• 官能团互变(FGI)、官能团引入(FGA)、官能团消除
(FGR)
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13
逆合成切断指南
• 优先考虑骨架的形成
• 优先在杂原子处切断
• 合理利用分子的对称性或潜在对称性
35
• α, β –不饱和羰基化合物
合成
切断
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36
切断
合成
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37
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38
• 1,3-二羰基化合物
分析
合成
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24
•布洛芬（可衍生为氰醇后再切断）
Ca为单官能团的β-切断，Eb、Fc、Ea、Fb为双官能团的切断
正向反应均为工业制备方法
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1,2-双官能团化合物
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合成子与合成等效试剂
• 由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元 • 推导可得到相应的试剂或中间体 • 主要类型： (1)受电子合成子：具有亲电性或接受电子的合成子，如碳正 离子合成子。 (2)供电子合成子：具有亲核性或给出电子的合成子，如碳负 离子合成子 (3)自由基 (4)中性合成子 • 对等物即合成等效试剂
30
极性反转
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31
•α-氨基酸
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32
1,3-双官能团化合物
• β-羟基羰基化合物 • α, β –不饱和羰基化合物 • 1,3-二羰基化合物 • 1,3-二醇 • 其他
• 1,4-二羰基化合物
2,3-位切断 A：亲核合成子，合成等效体为含α-H的醛、酮 B：反常的亲电性合成子，对应的合成等效体为α-卤代酮（酸、酯）
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46
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10
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11
官能团转化
• 不改变目标分子骨架的前提下，变换官能团的类型或 位置 • 将目标分子变成更易合成的前体化合物或易得的原料 • 为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分子，经过官 能团转化将目标分子变换成适宜的形式 • 添加导向基团，如活化基、钝化基、阻断基、保护基， 以提高化学、区域或立体选择性
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19
胺的切断
• 通常还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰 氯、醛或酮反应然后还原来制备仲胺和叔胺
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烯烃的切断
• 回推到醇再切断
• 利用Wittig反应
逆合成分析
有机合成的任务
• 运用已知的或可能的化学方法来形成C-C 键，从而将2个分子或离子（合成子）连接 起来（Corey）。 • 合成反应是通过官能团转换（FGI）使分 子变大（缩合）、改变杂原子（取代或加 成-消除）、增加或减少碳原子的氧化数 （氧化还原）等方法完成的。 • 购买主要原料、进行“烹调”。
5 steps: 90%/step 70%/step
overall yield 59% 17%
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4
2. Convergent Synthesis
Individually prepared compounds are convergently brought together to make the target compound.
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目标分子的合成
• 对目标分子的结构进行考察和剖析 • 设计可行的合成路线 • 实施目标分子的合成
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3
1. Linear Synthesis
• - The target compound is made through a series of linear transformations
22
二、双官能团化合物
1,1-:氰醇、缩酮 1,2-:二醇、α-羟基酮 1,3-: β-羟基羰基化合物、 α, β –不饱和羰基化合 物、1,3-二羰基化合物 1,4-、1,5-、1,6-……
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23
1,1-双官能团化合物
• 缩酮
切断依据：Claisen缩合反应 在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢 化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰 基取代。 碱性催化剂：醇钠、三苯基甲基钠 含活泼氢的化合物：酮、酯、腈
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Claisen缩合反应
按重排反应的反方向将目标分子拆开或重新组装rearrfreetemplatefromwwwbrainybettycom11freetemplatefromwwwbrainybettycom12不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置为作逆向的切断联结和重排等逆合成分子经过官能团转化将目标分子变换成适宜的形式添加导向基团如活化基钝化基阻断基保护基以提高化学区域或立体选择性官能团互变fgi官能团引入fga官能团消除fgrfreetemplatefromwwwbrainybettycom13freetemplatefromwwwbrainybettycom14合理利用分子的对称性或潜在对称性freetemplatefromwwwbrainybettycom15将目标分子推导到适当阶段再切断freetemplatefromwwwbrainybettycom16导向具有合理反应性的合成子以便于找到相应的试剂或合成等效体碳碳键切断时应优先从分子的中部切断以获得汇聚法的合成并确认分子的分叉点freetemplatefromwwwbrainybettycom17freetemplatefromwwwbrainybettycom18freetemplatefromwwwbrainybettycom19醇的合成
Br CHO Ph Ph Ph O + PPh3 PPh3 +
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羧酸的切断
• 回推到醇再切断 • 格氏试剂与二氧化碳作用 • 丙二酸二乙酯与卤代烃作用
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安息香缩合
芳香醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热 后发生双分子缩合，生成生成α-羟基酮的反应。
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5 steps 90%/step 70%/step
overall yield 73% 34%
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Triply Convergent Synthesis
-three major components are brought together in a single step to make the target compound.
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• 添加辅助官能团后再切断
• 将目标分子推导到适当阶段再切断
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切断技巧
• 导向具有合理反应性的合成子，以便于找到相应的试 剂或合成等效体 • 对应于已知的合成反应 • 充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应 • 围绕官能团处切断，利用分子最活跃的部位 • 碳-碳键切断时，应优先从分子的中部切断以获得汇聚 法的合成，并确认分子的分叉点 • 优先安排相应反应产率高的或成功把握大的转化 • 影响分子反应性及选择性的官能团先转化 • 分子中部稳定部分先切断或先进行官能团转化 • 通过共用原子法并在支链处切断，指导多环分子的切 断
Prostaglandins Variations lie only in the side chains
The divergent synthesis is a very good strategy if structure–activity studies are the ultimate goal
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切断
合成
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切断
合成
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Advantages of a convergent synthesis - shorter - simpler to execute - higher overall yields - better material balance and supply
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• β-羟基羰基化合物
Aldol缩合、Reformatsky反应等。
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3. Divergent Synthesis
• - For a class of compounds, it is advantageous to prepare a common intermediate and use this common intermediate to prepare all members of the class of agents.
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一、单官能团化合物
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醇的切断
• 醇的合成：最常用的是格氏试剂和羰基化合物的反应
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1,2-切断
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• 1,3-二醇
Prins反应：烯烃与甲醛（或其他醛）在酸催化下加 成而得到1,3-二醇或其环状缩醛及α-烯醇的反应
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•其他
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1,4-双官能团化合物
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骨架转化
• 通过切断、联结、重排等手段，简化目标分子 • 切断：将目标分子骨架的化学键断裂拆分为两 个或两个以上的合成子，dis • 联结：将目标分子中两个适当的碳原子联结起 来，形成新的化学键，获得便于进一步拆开的 合成子，con • 重排：按重排反应的反方向将目标分子拆开或 重新组装，rearr
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合成子
RC6H5-CH2COX -CH2COCH3 -CH2COOH PhC(O)R+ R+CO R+CHOH +COOH +CH CH OH 2 2 +CH CHCOR 2
试剂或合成等效试剂
RM（M=Li,MgBr,Cu…） C6H6, C6H5MgBr CH3COX (X=R’, OR’, NR’2) CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2 PhCHO/NaCN RX (X=Br, I, OTS…) RCOX RCHO CO2 CH2=CHCOR
• 1,2-二醇
分析
合成
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• α-羟基酮(p136)
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醇酮缩合
脂肪酸酯和金属钠在乙醚、甲苯或二甲α-羟基酮的反应。
• 官能团互变(FGI)、官能团引入(FGA)、官能团消除
(FGR)
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13
逆合成切断指南
• 优先考虑骨架的形成
• 优先在杂原子处切断
• 合理利用分子的对称性或潜在对称性
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• α, β –不饱和羰基化合物
合成
切断
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切断
合成
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• 1,3-二羰基化合物
分析
合成
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•布洛芬（可衍生为氰醇后再切断）
Ca为单官能团的β-切断，Eb、Fc、Ea、Fb为双官能团的切断
正向反应均为工业制备方法
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1,2-双官能团化合物
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合成子与合成等效试剂
• 由相应的已知或可靠的反应而进行转化所得的结构单元 • 推导可得到相应的试剂或中间体 • 主要类型： (1)受电子合成子：具有亲电性或接受电子的合成子，如碳正 离子合成子。 (2)供电子合成子：具有亲核性或给出电子的合成子，如碳负 离子合成子 (3)自由基 (4)中性合成子 • 对等物即合成等效试剂
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极性反转
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•α-氨基酸
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1,3-双官能团化合物
• β-羟基羰基化合物 • α, β –不饱和羰基化合物 • 1,3-二羰基化合物 • 1,3-二醇 • 其他
• 1,4-二羰基化合物
2,3-位切断 A：亲核合成子，合成等效体为含α-H的醛、酮 B：反常的亲电性合成子，对应的合成等效体为α-卤代酮（酸、酯）
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官能团转化
• 不改变目标分子骨架的前提下，变换官能团的类型或 位置 • 将目标分子变成更易合成的前体化合物或易得的原料 • 为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分子，经过官 能团转化将目标分子变换成适宜的形式 • 添加导向基团，如活化基、钝化基、阻断基、保护基， 以提高化学、区域或立体选择性
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胺的切断
• 通常还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰 氯、醛或酮反应然后还原来制备仲胺和叔胺
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烯烃的切断
• 回推到醇再切断
• 利用Wittig反应
逆合成分析
有机合成的任务
• 运用已知的或可能的化学方法来形成C-C 键，从而将2个分子或离子（合成子）连接 起来（Corey）。 • 合成反应是通过官能团转换（FGI）使分 子变大（缩合）、改变杂原子（取代或加 成-消除）、增加或减少碳原子的氧化数 （氧化还原）等方法完成的。 • 购买主要原料、进行“烹调”。
5 steps: 90%/step 70%/step
overall yield 59% 17%
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4
2. Convergent Synthesis
Individually prepared compounds are convergently brought together to make the target compound.
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目标分子的合成
• 对目标分子的结构进行考察和剖析 • 设计可行的合成路线 • 实施目标分子的合成
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1. Linear Synthesis
• - The target compound is made through a series of linear transformations
22
二、双官能团化合物
1,1-:氰醇、缩酮 1,2-:二醇、α-羟基酮 1,3-: β-羟基羰基化合物、 α, β –不饱和羰基化合 物、1,3-二羰基化合物 1,4-、1,5-、1,6-……
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1,1-双官能团化合物
• 缩酮
切断依据：Claisen缩合反应 在碱性催化剂作用下，以酯为酰化剂酰化含活泼氢 化合物的反应，反应的结果是活泼氢原子被酯的酰 基取代。 碱性催化剂：醇钠、三苯基甲基钠 含活泼氢的化合物：酮、酯、腈
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Claisen缩合反应
按重排反应的反方向将目标分子拆开或重新组装rearrfreetemplatefromwwwbrainybettycom11freetemplatefromwwwbrainybettycom12不改变目标分子骨架的前提下变换官能团的类型或位置为作逆向的切断联结和重排等逆合成分子经过官能团转化将目标分子变换成适宜的形式添加导向基团如活化基钝化基阻断基保护基以提高化学区域或立体选择性官能团互变fgi官能团引入fga官能团消除fgrfreetemplatefromwwwbrainybettycom13freetemplatefromwwwbrainybettycom14合理利用分子的对称性或潜在对称性freetemplatefromwwwbrainybettycom15将目标分子推导到适当阶段再切断freetemplatefromwwwbrainybettycom16导向具有合理反应性的合成子以便于找到相应的试剂或合成等效体碳碳键切断时应优先从分子的中部切断以获得汇聚法的合成并确认分子的分叉点freetemplatefromwwwbrainybettycom17freetemplatefromwwwbrainybettycom18freetemplatefromwwwbrainybettycom19醇的合成