透析器膜材料——最熟悉的陌生人

透析器膜材料——最熟悉的陌生人
今天就来和大家聊一下透析器膜材料的内容，透析器膜材料作为透析治疗最重要的组成部分之一，可能是大家最熟悉的陌生人，因为大家每天都在用，却始终不了解它的特性。

为了满足现在的透析治疗，到底什么是一个好的透析器膜材料？1.能清除更多的中大分子代谢产物，2.有很好的生物相容性，3.能阻止内毒素的进入血液侧，4.治疗时膜材料不能有物质溶出，5.使用后对环境污染小，6.易制造。

先说一下膜材料的分类，按化学结构和物理结构分类。

膜材料的化学结构通常是膜的主要化学结构式，主要分为纤维素膜和合成膜。

纤维素膜方面，市场上现在应该只剩下醋酸纤维素膜。

而合成膜方面，以物理结构分类的话，可分为对称结构和非对称结构，对称结构的有PAN，PMMA以及EVAL膜（当然PMMA和EVAL也有非对称结构），非对称结构的有PS，PES，PAES以及PEPA膜，其中PS，PES和PAES在国内合成膜市场的占有量非常大。

一般物理结构可以通过两种方式来证实，一种是通过显微镜来分析还有一种是基于数学的理论模型。

分为对称结构和不对称结构。

对称结构是指它完全是致密膜，整个膜的厚度对溶质和水的转运有阻力。

它是单层结构的。

不对称结构是膜的内表面上存在致密的薄层，称为“皮肤层( skin layer)”，该表面的密度在径向上逐渐减小。

除了皮肤层外的部分称为“支撑层”，。

支撑层对于膜具有足够的机械强度并且几乎没有转运阻力具有重要作用。

还有一些是三层结构（例如PAES，PEPA）除了皮肤层和支撑层还有外表层。

膜的皮肤层膜孔大小与支撑层的膜孔大小差别非常大。

一般皮肤层的膜孔直径为2nm-10nm，而支持层的直
径约为400-600nm，三层结构PEPA的外表面膜孔直径为30-40nm。

如下图分别为两层结构的聚砜膜和三层结构的PEPA膜：
（上：PS，下：PEPA，从左至右分别为横截面、皮肤层、外表面）了解了膜材料的物理结构后，你可能就知道了通过某些预充方法改变膜结构是不可能的！大家看下面这张图：
当大家看到这图后，一般会认为是预充的问题，也有可能是抗凝剂用量以及选择不正确引起的。

关于预充可以参考我之前写的预充的文章，关于抗凝剂可以参考“我们是平凡人”公众号里关于抗凝的文章。

除了以上两种情况，最有可能的是膜材料生物相容性的问题。

生物相容性其实是个很笼统的概念，在血液透析方面，无论哪种材料的透析膜，与血液接触后都会一定程度地激活血液中的蛋白，血小板，白细胞以及补体和凝血系统中的某些酶。

对于我们现在所常用的合成膜透析器，我们一般会说我们用的是聚砜膜或者聚醚砜，透析器厂家会告诉你，这个膜材料的优点是什么，比如对体内某些代谢产物清除率高，balabalabala。

他们肯定也会说这个膜材料的生物相容性高！没错，相比铜纺膜和血纺膜生物相容性是高了很多，但是对于这些合成膜本身，无论是聚砜膜、聚醚砜，PAES膜，它们的生物相容性不是由原材料决定的！因为这些膜材料的疏水性都很强，疏水性强必定会吸附疏水性的物质，必须加入亲水剂提高膜内表面的亲水性（通用的亲水剂为PVP），才可以减少对血小板和纤维蛋白原的吸附，减少对补体系统的激活。

所以在生物相容性方面，主要的功劳是PVP！
PVP对膜表面的形态影响非常大！PVP分子量的大小；PVP在整个膜中的重量比分比；PVP在膜表面的分布情况都直接影响了膜的光滑程度，一定程度上膜越光滑血小板被吸附的几率就越小。

以下为原子力显微镜下PS/PVP膜的形态：
从上面两张图可以看到随着PVP含量的增加，膜表面的形态就发生了变化，PVP含量到5%时，膜表面最光滑。

PVP含量不是越多越好。

因为PVP在湿环境下会膨胀，如果PVP含量过高，反而膜表面粗糙度会增加，见下图:
国内一直说湿膜的透析器生物相容性高，在预充量较少的情况下，透析器也不容易出现凝血。

其实主要是由于透析膜膜表面的PVP已经充分的膨胀了，对于干膜的透析器，只有在预充时才开始膨胀，如果预充量不够，预充不充分肯定会出现透析器残血比较严重的情况。

其次是PVP在膜表面的分布，有学者使用近场红外显微光谱（NFIR）评估透析膜表面PVP分布，可以看到下图中两种透析器膜表面PVP分布并不均匀。

有时无论你用什么方法预充，不管你预充量是多少，病人下机后透析器残血仍然很严重，这个有可能就是PVP分布不均匀引起的。

遇到这种情况，千万别加大坑凝剂的用量，首先很危险，其次加大剂量也无法解决PVP分布不均造成的残血问题。

然后说一说透析器的消毒，现在常用的消毒方法有三种，流动蒸汽，gamma射线和电子束。

虽然主要目的都是消毒但这些消毒方法都会对透析膜表面的形态产生影响。

简单的说gamma射线消毒可以使聚砜，聚醚砜等合成膜材料与PVP桥架，减少预充与治疗时PVP的脱落。

其实这里面学问很大，gamma剂量不同，膜表面的光滑度以及硬度也会不同。

而对于流动蒸汽消毒的透析器，有学者研究发现，相比其他消毒方式，流动蒸汽消毒会时透析器膜孔增大，增加中大分子代谢产物的清除率。

而对于电子束消毒我能想到的是便宜以及好几篇关于使用电子束消毒造成病人血小板减少的文献。

当然啦，PVP不是万能的！最新研究发现，就算膜表面的PVP 1000%覆盖，血小板还是会被膜材料吸附，所以有两家日本的透析器制造商开发了新型的亲水剂，添加在聚砜和PVP中。

然后他们的实验数据如下：
可以看到当使用新型亲水剂的透析器，基本上不会对血小板进行吸附。

关键这两种透析器已经在国内上市了！
前面说了这么多关于PVP的内容，其实生物相容性不仅仅是这些内容！只是在血透器残凝血方面，我们通过日常的工作就能较好地观察到。

除了残凝血，例如透析膜的补体激活还是值得我们关注的。

近年来，随着YY0572 2015的实行，以及高通量透析、online HDF的普及，大家认识到了透析用水、透析液纯净度的重要性，很多人都知道内毒素碎片进入人体可能会有致热原反应。

其实透析膜材料生物相容性差和内毒素超标造成的危害是一样，它们都会激活补体，激活凝血系统，还会使白细胞释放某些细胞因子。

而对于大部分的合成膜，它的支撑层和外表面都是疏水性的，内毒素的致病因子lipid A也是疏水性的，很容易被透析器外表面或支撑层截留吸附。

那么对于那些被忽视的慢性微炎症反应，到底是什么造成的呢？还需要我们共同研究探讨！今天就说这些了，希望大家看了之后对透析器有新的认识！
参考文献,图片出处:
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behavior ofpolyvinylpyrrolidone particles on PS/PVP film. Biomaterials, 25(6):1019-1028,2004.
2. KogaS, Yakushiji T, Matsuda M, Yamamoto K, Sakai K: Functional-group analysis of polyvinylpyrrolidoneon the inner surface of hollow-fiber dialysis membranes, by nearfield infraredmicrospectroscopy. J Membr Sci 2010; 355: 208-21
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