临床科研中常见偏倚及防止方法

第九章临床科研中常见偏倚及其控制方法第一节真实性、偏倚与机遇的概念
一、真实性指一项观察或研究所推论观点的正确性及可靠程度,即所得结果反映
研究对象的真实情况。

临床医学研究的目的是从样本人群,通过观察或研究,努力取得研究变量同结果变量间的真实联系,并将此真实联系推广到样本人群及其所属目标人群(或参照人群)范围内。

流行病学上将能正确反映样本人群及目标人群真实状况的研究结果的外延性称作内部真实性,若将该项研究成果推广到目标人群以外的其他人群仍然得到同样的结果,表明该项研究成果不但具有内部真实性,而且同时具有外部真实性。

一项没有内部真实的研究结果,不可能具有外部真实性,但有内部真实性的研究成果,不一定具有外部真实性。

样本偏倚是临床科研中特别值得注意的问题,许多临床研究是在三级医院中进行的,而三级医院是重病集中的场所,容易将疾病描绘得严重一些,在三级医院中所获得的研究结论有时并不适用于一般人群。

例如急性心肌梗死病死率,三级医院的资料常低于一般社会人群,原因是心肌梗死死亡的病人50%是发生在未送医院之前。

样本偏倚与后面要讲的选择性偏倚不同,样本偏倚仅涉及将医院里的研究结论推广到群体时产生,而不涉及内部真实性,而选择性偏倚涉及内部真实性,因此,临床工作者必须注意树立群体观点。

(见图9-1)
(
图9-1内部真实性与外部真实性
二、偏倚指研究所得资料的推论偏离真值。

或者说，自样本人群所得变量与结果变量的联系，不能反映目标人群的暴露变量与结果变量的真实联系。

在临床科研中，偏倚是在研究对象各组间某变量有否差异的过程中产生的一种系统误差。

例如，甲治疗组的疗效优于乙治疗组；急性心肌梗死范围大的患者其预后比梗死范围小的患者要差；CT诊断脑瘤的符合率比放射性核素扫描为高等。

临床研究中所获得之各组变量间的差异，有时并非代表真实情况，这种现象就是偏倚（对真实情况的偏离）。

必须指出，与基础科学研究相比较，临床科研特别容易产生偏倚，因为临床科研的对象是人，不可能象动物那样做到组间基本情况均相等，而且病人还有心理变化，拒绝试验或中途退出试验等影响科研结果正确性的情况。

因此，偏倚在临床科研中是普遍存在的，要做到完全没有偏倚似乎是不可能的，但研究者的责任是尽量减少各种偏倚的产生，应当在设计阶段和科研实施阶段设法控制它，防止其形成。

有些偏倚一旦形成，就需要在资料分析阶段用统计学方法加以处理并进行纠正。

但有些偏倚在资料分析阶段已无法纠正，因此，偏倚的识别和防止方法应当成为临床科研工作者必须掌握的知识与技能。

三、机遇是一种随机误差，是指各测量结果之间由于受机遇的影响所发生变异的大小。

机遇是任何观察所固有的，无一定定性,对其只能设法缩小，不能避免。

动脉内插管测知通用血压计测知的
的舒张压真值舒张压读数
观
察
例
数
舒张压测得值（mmHg）
图9-2 系统误差（偏倚）与随机误差（机遇所致）的关系
（动脉内插管测得的血压真值与一般通用血压计测量的血压值的比较）机遇对临床研究结果的影响，主要表现在假阳性和假阴性错误上。

例如，评价甲乙两种疗法，假定研究时消除了所有的偏倚，又假定两种疗法事实上疗效相同。

如果是来自少数病例的抽样研究，或许会发现甲疗法显著优于乙疗法，这就是由于机遇的影响而发生了假阳性错误；另一种情况是假定两种疗法事实上一种比另一种好，但在涉及少数病例的抽样研究中，由于机遇的影响，或许两者的疗效看来十分接近而做出假阴性的错误判断。

为排除机遇在临床科研中的干扰，研究者应当设法估计机遇所致假阳性与假阴性错误的概率。

假阳性错误在统计学上又称为一类错误，其概率用α表示，假阳性错误在于当某疗法并不优于另一疗法时，却下结论认为该疗法优于另一疗法。

假阴性错误又称二类错误，其概率用β表示。

是指当两疗法事实上有差异，但下结论时却变为两者无差异。

用假设检验法，先假定研究中的某疗法同对照疗法疗效一样（无效假设），但研究结果显示该疗法比对照疗法更加优越。

现用假设检验法设问：如果说研究中的疗法不比对照组效果好，那么由机会（或偶然性），碰巧取得目前所得到的优异结果的概率（α）有多大？若
该概率较大（＞0.05），则可以认为：即使该疗法疗效同对照组相似，但由于机遇也很可能出现研究中的优异结果，因此，无效假设被接受，即结论是该疗法不比对照疗法优越。

相反，当α＜0.05是时,说明单由机遇、碰巧所致的概率特别小，按统计学一般公认的标准几乎不可能以生，因此，在研究中所出现的这种结果，只能是该疗法本身的优越性所致，不能用机遇来解释。

结论是该疗法优于对照疗法。

这意味着错误的概率或犯假阳性错误的概率＜0.05，是很小的了。

因此，通过假设检验，对由机遇造成的假阳性错误的概率做了估计，弄清了机遇干扰的程度，从而保证了结论的确定性。

第二类错误，即假阴性错误，其概率用β表示。

当一项研究中的两种相比较的疗法确有差异，但因该项研究只是一个小样本（往往是这种原因！），机遇会有较大的可能性使结果呈现出两疗法疗效相似，于是得出结论是两疗法无差异，此即假阴性错误。

这种情况提示，研究设计应尽量收集足够大的样本，减少机遇导致假阴性错误的概率，提高识别阳性结果的能力，统计检验即是检验单纯由机遇引致第二类错误的可能性大小，从而使得下结论时为掌握好分寸而有所依据，而不致失之偏颇。

另外一种估计机遇在临床研究中作用大小的方法是直接估计，即可能包含真实值的范围，用可信区间表示。

一般用95%或99%可信区间。

95%可信区间的意思是：如果从一研究样本测量某疗法的疗效，获得一个自样本测得的效应值，比如p±1.96s p(其中p是效应值,即某疗法的疗效,s p为率的标准误的估计值),说明总体的真实效应值有95%的机会在p±1.96s p 的范围内,这就直接显示机遇所致的该真实值的变异大小;变动范围越狭,真实值越稳定、确实。

如果两种疗法各自的95%可信区间不相交，可以认为二者疗效差异显著。

可信区间的另一重要优点是它给出了具体值，使研究者依此从临床意义的角度评价该项统计学差异的统计学意义是否也具有临床意义。

第二节临床科研中常见的偏倚
一、偏倚的方向性
偏倚作为一种系统误差，它在偏向正方向时，可使原来的真值被夸大，或偏向负方向，而使真值被缩小，因而其有方向性。

二、偏倚的种类
偏倚可以发生在临床研究的各个阶段。

从总体上可分为三大类：第一类为选择性偏倚，主要发生在研究的设计阶段；第二类为测量偏倚，又称之为信息偏倚，主要发生在观察、研究、测量等实施阶段；第三类为测量偏倚，在设计阶段若不注意随机化原则，不注意两个比较组除欲比较的因素外都应力求均衡的原则，在资料分析阶段又未设法发现或纠正，即可发生。

（一）选择性偏倚
指由于选择研究对象的方法存在问题,使被选中的对象和没被选中的对象的特征之间存在差异,从而导致研究结果偏离真实情况。

此种偏倚各类流行病学研究均可以发生,尤其在现况研究、病例对照研究和临床试验中常见,主要发生在研究设计阶段,亦可发生于资料收集过程中的失访或无应答等场合。

1.选择性偏倚的常见种类：
1.1入院率偏倚又称伯克森氏(Berkson′ s偏倚)。

指利用医院就诊或住院病人作为研究对象时,由于入院率(就诊机会)不同而导致的偏差。

利用医院资料进行研究最易发生此种偏倚。

表9-1表示呼吸道疾病与骨及运动器官疾病的关系，左侧四格表取样于一般人群，右侧四格表取样于曾住院6个月以上者；表9-2表示过敏及代谢性疾病与疲乏的关系，左侧四格
表取样于一般人群，右侧四格表取样于曾住院6个月以上者。

两表左侧部分表明，其OR值分别为1.06和1.89。

但对人群中曾住院6个月以上者单独分析(表9-1及9-2的右侧部分)则发现OR值分别为4.06和0.37。

亦即,前者的OR值虚假地升高了(从1.06到4.06),而后者的OR值却虚假地降低了(从1.89到0.37)。

究其原因是表9-1右侧四格表中的a格，即因骨及运动器官疾病曾住院6个月以上者，患呼吸道疾病的比例高（5/33=0.15），而一般人群中患呼吸道疾病的比例较低（17/201=0.08），于是选择骨及运动器官疾病曾住院者为研究对象时就高估了OR值；反之，有过敏及代谢性伴疲乏的病人入院机会较少，故表9-2中右侧四格表中的a格过敏及代谢性疾病的比例较低（1/28=0.04），而一般人群中有过敏及代谢性疾病的比例却较高（13/140=0.09）。

此例说明,入院机会不同选择的研究对象不同,对结果造成的歪曲。

表9-1呼吸道疾病与骨及运动器官疾病的关系
呼吸骨及运动器官疾病骨及运动器官疾病
道 (一般人群) (曾住院6个月以上者)
疾病病例对照合计病例对照合计
有 17(a) 207(b) 224 5(a) 15(b) 20
无 184(c) 2376(d) 2560 18(c) 219(d) 237
合计 201 2583 2784 33 224 257
OR=17×2376 / 207×184=1.06 OR=5×219 / 15×18=4.06
表9-2过敏及代谢性疾病与疲乏的关系
呼吸道疲乏(一般人群) 疲乏(曾住院6 个月以上者
疾病病例对照合计病例对照合计
有 13(a) 136(b) 149 1(a) 21(b) 22
无 127（c） 2508（d） 2635 27（c） 208（d） 235
合计 140 2644 2784 28 229 257
OR=13×2508 / 136×127=1.89 OR=1×208 / 21×27=0.37
入院率偏倚产生的条件是:⑴研究某因素与某病有关时,该病病例取自医院,对照选自同时住院的其他病例(另一种病);⑵病例与对照由于种种原因进入该医院的机会不同,出现了不同的入院率;⑶暴露因素本身也有一定的独立的、与疾病无关的入院率。

避免入院率偏倚最好的办法是从一般人群取样，或增加人群对照。

但实际工作中难以做到。

1.2现患病例-新发病例偏倚
又称奈曼（Neyman）偏倚。

现况研究和病例对照研究主要以现患病例为研究对象，其中有些病例在患病（确诊）后，可能改变原有的某些暴露，于是研究结论显然会与用新发病例为对象的队列研究或实验研究结果不同，由此产生的偏倚即为现患病例-新发病例偏倚。

表9-3 美国Framingham地区男性胆固醇水平与冠心病的关联
队列研究病例对照研究
新发病例对照合计现患病例对照合计
﹥75%※ 85 462 547 38 34 72
﹤75% 116 1511 1627 113 117 230
合计 201 1973 2174 151 1151 302
RR=2.18 OR=1.16 P﹤0.05
注※胆固醇水平,以第75百分位数为分界点。

造成两种不同方法研究结果差异的原因主要原因是,病例对照研究中许多冠心病病人在确诊为该病后,改变了原来的行为习惯,如戒烟、多食低胆固醇食物、多进行体育锻炼等，从而降低了血中胆固醇水平或低于一般人的胆固醇增长速度。

再如，有人在医院内进行大量饮用咖啡与心肌梗死关联的病例对照研究,得出结论大量饮用咖啡对心肌梗死发病并无影响。

而队列研究却得出大量饮用咖啡者心肌梗死发病危险是对照组的2倍的结论。

这是一个典型的现患-新发病例偏倚，因为在医院内所调查的病例都是心肌梗死发病后的幸存者，他们已改变了大量饮用咖啡的习惯，再加上医院内对照组有可能饮咖啡的比例较一般人略高，于是出现此种负偏倚。

克服此种偏倚的办法是进行队列研究，或用新病例进行病例对照研究。

1.3检出征候偏倚
指某因素与某病在病因学上虽无关联,但由于该因素的存在而引起该疾病症状或体征的出现,从而使患者及早就医,接受多种检查,导致该人群出现较高的检出率,以至得出该因素与该病有关联的错误结论。

文献上多见于肿瘤、动脉硬化、结石等疾病的病因研究。

如有人通过病例对照研究,发现子宫内膜癌患者的雌激素暴露比例明显高于对照组,认为子宫内膜癌与服用雌激素密切相关。

文献上曾有多起类似报道。

但有学者发现上述差异是检出偏倚所致,理由是使用雌激素可以刺激子宫内膜生长,导致子宫出血,因而主动就医,促使其及早被发现。

而那些未服用雌激素者,由于很少或没有子宫出血症状,而减少了就诊机会,使该病不易早期发现和确诊。

某项子宫内膜癌研究的病例组中有相当一部分病例为早期病人,这就无形中使病例组中暴露比例增高,从而导致了雌激素与子宫内膜癌之间的虚假联系。

进一步分析发现,在服用雌激素的子宫内膜癌病人中,79%为早期病人；而在非服用雌激素的子宫内膜癌病的中,早期病人仅为55%。

1.4无应答偏倚
一项研究若无应答者超过一定比例,可使研究结果产生偏倚。

如美国一项关于西部铁路职工冠心病分布的研究,当初结论是职工(应答率73.6%)冠心病患病率为43%,扳道工(应答率58%)患病率为24%,两者差异有统计学意义。

6年后经核对健康档案资料发现当初扳道工应答率低，是因为害怕被解雇而不愿意接受调查。

无应答偏倚主要发生在现况调查。

由于宣传、组织不当，调查对象不合作或不参加调查，从而降低了应答率。

在病例对照研究或队列研究中各比较组应答率不同也会使研究结果被歪曲。

此外，在有关疗效、治疗反应的研究中，患者不做回答也称之为无应答。

其原因来自医患双方面。

如发现某一组应答率非常低时，研究者应做深入调查。

应答率至少应保持在80%以上。

1.5志愿者偏倚
也叫自身选择偏倚。

指研究对象主动向调查员报告有关情况，可能与研究结局有关。

如一项有关体育锻炼预防冠心病的观察性研究，参加者都是志愿者，而将非志愿者作为对照，以比较该项措施的效果。

这样做当然得不出正确结论。

1.6失访偏倚
在前瞻性队列研究或临床试验中，失访是一种特殊的无应答形式。

在此类研究中对象因在观察期未发生终止事件，称之为被动失访，研究对象自行退出者属于主动失访。

在统计处理时将其作为截尾值对待。

表9-4 食谱与心肌梗死的关系（虚拟）
冠心病
────────────────────合计
发生心肌梗死未发生心肌梗死
───────────────────────────────────────食谱A 50 450 500
食谱B 20 480 500
───────────────────────────────────────RR=2.5 无失访时虚拟的真值
表9-5出现失访后食谱与心肌梗死的关系
冠心病
───────────────合计
发生心肌梗死未发生心肌梗死
食谱A 30 420 450(500-50)
食谱B 20 430 430(500-50)
RR=1.5
表9-4资料,若无失访,其RR=2.5,但表9-5的资料显示失访已发生,虽然暴露组与非暴露组均失访50例,但因为失访与观察所涉及的因素有关,在食谱A组中,可能发生心肌梗死者有20人退出了。

而食谱B组中失访的均为未发生心肌梗死者，其结果发生了明显的偏倚。

因此，表9-5的数据不能因为A组与B组两组失访人数相同而采纳，而应弄清各组失访的可能原因及其结局来纠正此偏倚。

1.7健康工人偏倚
在进行职业流行病学研究时，当研究者选择接触某种职业危险因素的工人作为观察对象时，很有可能这些工人都是留下来的不易患所研究疾病的人群（体质较好、耐受性强等），而对某些危险因素敏感的工人很可能早已离开。

由此会出现暴露于某因素者，其某病的发病率或死亡率反而会比一般人群（包括已患病和丧失劳动能力者）低的假象。

这种偏倚称之为健康工人偏倚。

如有人为研究接触木屑对呼吸系统疾病死亡率的影响，选择家具制造厂的工人作为暴露组，以全人群（年龄、性别、民族等可比）作为非暴露组，结果发现家具厂工人呼吸系统疾病死亡率低于全人群。

但这并不表明暴露木屑是呼吸系统疾病的保护因素。

相反这却反映出“健康工人”效应。

纠正此种偏倚的方法是暴露工人与非暴露工人之间进行队列比较。

1.8时间效应偏倚
许多慢性病患者，自接触有效暴露之日起至出现临床症状止，其间经过一段漫长的潜隐过程，此期间他们实际上是有暴露史的，但因未出现症状，未用现有检查手段发现症状，但却被归入健康对照组内。

类似的情况在遗传病的研究中也有，未到外显年龄的观察对象被分入健康对照组，常使结果发生过低估计的偏倚。

因而，在遗传病研究中，特别注意外显年龄，不到外显年龄的对象，既不应进入病例组，也应进入对照组。

1.9领先时间偏倚
对于某种恶性肿瘤，自临床症状出现并被确诊后其平均存活期不长，譬如2年。

如果对这类病人在人群中进行筛检，使其在症状出现前3个月被检查出来，并被确诊。

经多方积极治疗其存活期平均为2年3个月。

于是针对此种情况认为筛检能使此类疾病生存期平均延长3个。

此即领先时间偏倚，理由是延长的3个月是筛检提前发现病人的时间，即领先时间，而实际上病人自出现症状算起平均生存期并未延长。

2.选择性偏倚的预防与控制
既然选择性偏倚来自于设计与资料收集阶段,其预防与控制就应从以下几方面着手:
2.1建立健康与疾病监测系统掌握社区内全人群的有关暴露和疾病信息,为最大限度地掌握人群中有代表性的样本。

进行病例对照研究时最好病例和对照都来自于人群；以医院为基础的病例对照研究，难以避免选择性偏倚。

不得已时增加人群中对照。

2.2采用严格、科学的设计根据有可能出现选择性偏倚的环节，在设计中加以控制。

如设计中明确定义研究人群和目标人群；在病例对照研究中，尽量避免完全以医院人群为对象，尤其是对照，应尽可能选择社区样本，或同时设立社区与医院对照，将不同来源的对照所获研究结果进行比较，从而推测是否存在选择性偏倚；如所调查的目标人群已有相应队列，则可从中获得所研究疾病的新病例，并随机选择对照，有条件时可进行了巢式病例对照研究；临床疗效试验的设计关键是遵循随机对照原则，而不能主观地由研究者或研究对象决定。

2.3明确研究对象的纳入标准,加强随访,提高应答率严格执行诊断标准及纳入与排除标准;尽可能选用合格的新发病例;在队列研究或临床试验中应严格随访,记录有关暴露与疾病的变化,减少失访或中途退出;在现况研究中尽量提高应答率,减少无应答。

(二)测量偏倚
也叫观察性偏倚、信息偏倚、错分偏倚。

在研究设计的实施阶段，在资料观察、测量及收集方法上，在诊断方法的灵敏度、特异度测量方面，在患者提供各种有关信息的准确性方面都有可能发生不足或缺欠，造成各比较组之间系统的差别或不一致，于是导致了系统误差。

1.常见种类：
1.1回忆偏倚在进行病因或发病因素调查时,询问病例和对照有关某发病因素的情况,可产生回忆偏倚。

例如，表9-6为一研究类风湿关节炎病人家族史的资料,发现类风湿关节炎病人比对照组更有可能提供阳性家族史。

然而，再从病例家中未患类风湿关节炎的同胞兄弟姐妹中调查，则阳性家族史与对照组相比，这种联系就不存在了。

表9-6类风湿性关节炎患者家族史调查资料
类风湿性关节炎家族史
类风湿关节炎对照（%）────────────────────────
类风湿关节炎患者类风湿关节炎患者的同胞兄弟姐妹──────────────────────────────────────────────双亲均无 55 27 50
双亲之一有 37 58 42
双亲均有 8 15 8
1.2报告偏倚也叫说慌偏倚。

指研究对象对某些信息故意夸大或缩小，而引起的偏倚。

有时此种偏倚表现为愿望偏倚。

调查对象往往故意隐瞒某些与行为有关的因素，而强调工作或环境有关因素，如职业暴露。

反之，对照组却不会特意强调这些因素。

当暴露因素涉及到生活方式或个人隐私时，如调查饮酒、收入水平、婚姻、生育史、性行为等，调查对象往往因各种原因隐瞒或编造有关信息，有时代理者也会帮助调查对象故意隐瞒，从而影响了信息的准确性，这都导致了信息偏倚的发生。

报告偏倚的影响和作用也是双向性的。

1.3调查者偏倚指研究者事先知道研究对象对研究因素的暴露情况,怀疑其已患某病,或在主观上倾向于应该出现某种阳性结果,于是在诊断或分析时,倾向于自己的判断。

如对暴露者或实验检查和询问非常仔细,而对非暴露者和对照则不然，从而使研究结果出现偏差。

主要见于临床试验和队列研究,病例对照研究中也可发生。

尤其是在诊断亚临床型病例、判断
药物的毒副反应时最易产生。

如研究口服避孕药与下肢血栓性静脉炎的关系的队列研究中,研究者千方百计追问口服避孕药者的有关情况，而对未服避孕药者则轻描淡写。

1.4测量偏倚在科研中使用的仪器、设备、试剂、操作方法和条件的不合格、不标准、不统一，或研究的指标规定不合理、数据记录不完整等，造成研究结果系统地偏离其真值，统称为测量偏倚。

此种偏倚可发生在各类流行病学研究的设计、实施和资料处理过程中。

2.信息偏倚中“错分”的测量
错分,可理解为归类错误。

在队列研究或病例对照研究中每项病症所用的客观诊断试验，或测定仪器都有一定的灵敏度和特异度。

而灵敏度与特异度不大可能都是100%的，于是就会产生假阳性（误诊）和假阴性（漏诊），这时就发生了错分，即本应是病人的，被错误地分到了对照组，而本应是健康人却错误地将其分到了病例组。

错分有均衡性错分（也称之为无差异性错分或非特异性错分），是指病例组和对照组受到同样程度的错分；非均衡性错分指的是病例组与对照组错分的程度不均衡、不一致，就是病例组与对照组所用的诊断方法之灵敏度与特异度不一样。

均衡性错分可使偏倚趋向于无效值（OR=1），而非均衡性错分则会使结果发生或正、或反的偏倚。

此时，可根据错分的灵敏度和特异度来估计对危险度的影响。

但通常情况是研究者不知道错分的程度，这时可用不同的灵敏度和特异度来估算RR或OR，这称之为灵敏度分析。

详细方法请参照黄悦勤《临床流行病学》P：133-135页），此处从略。

3.信息偏倚的预防与控制
3.1在研究设计阶段对暴露因素必须有严格准确的定义，并力求指标定量；疾病的诊断标准必须明确、统一；调查表的项目应易于理解和回答；争取研究对象的理解与合作；调查员要经过严格培训，调查的实施要有质量控制程序与措施。

3.2在信息收集阶段对通过询问方式获取的资料,在研究中尽可能以不同形式反复询问,这样既可以帮助调查对象回忆,并有利于检查应答的可信程度;有些暴露尽可能量化,如饮酒量、盐摄入量等；为了避免调查员的主观诱导，在临床试验或病例对照研究、队列研究的某些现场尽可能使用盲法；有关仪器、试剂和操作方法应严格实行标准化。

（三）混杂偏倚
1.概念在进行流行病学研究时,在评价被研究的因素与疾病之间的关系时,如果存在与该因素和所研究的疾病均有联系的外来因素(也称第三因素),就会使资料中研究因素的效应与外来因素的效应混合在一起,从而全部或部分地掩盖或夸大了所研究因素与疾病间的真实联系。

这种偏倚谓之混杂偏倚,这种外来因素叫作混杂因素。

混杂偏倚是一种系统误差，可发生在队列或病例对照研究的设计阶段，但常不易识别，也难以控制。

在资料分析阶段，可用统计学方法予以消除。

我们先看下面同一项研究的三种观察结果:
表9-7两支参加抗洪抢险部队战士中暑发生情况
战士甲部队乙部队
───────────────────────率差(%) 籍贯观察人数中暑人数 % 观察人数中暑人数 %
───────────────────────────────────────北方 240 12 5.0 50 3 6.0 1.0
南方 60 2 3.3 100 4 4.0 0.7
合计 300 14 4.7 150 7 4.7 0.0
观察结果 1.甲乙两部队同样执行抗洪抢险任务,分别采取不同的防暑措施。

任务结束后，甲部队中暑14人，乙部队中暑7人。

结论是乙部队防暑措施更有效；。