黄连解毒鼻用温敏凝胶的热力学和流变学性质研究

黄连解毒鼻用温敏凝胶的热力学和流变学性质研究
谢伟容ꎬ陈素慧ꎬ蔡艺敏
(漳州卫生职业学院ꎬ福建㊀漳州㊀３６３０００)
㊀㊀摘要:㊀目的㊀考察黄连解毒鼻用温敏凝胶的热力学和流变学性质ꎮ方法㊀采用搅拌转子法测定不同用量的泊洛沙姆４０７(Ｐ４０７)㊁泊洛沙姆１８８(Ｐ１８８)和聚乙二醇６０００(ＰＥＧ６０００)对黄连解毒鼻用温敏凝胶的胶凝温度(ｇｅｌｌｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅꎬＴ１)和胶融温度(ｍｅｌｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅꎬＴ２)的影响ꎬ以考察其热力学性质ꎻ采用旋转式黏度计测定凝胶不同温度下的黏度(ｖｉｓｃｏｓｉｔｙꎬ
η)ꎬ考察黏度随温度的变化规律ꎬ以考察其流变学性质ꎮ结果㊀Ｐ４０７的用量与Ｔ１呈负相关㊁Ｔ２正相关ꎬＰ１８８的用量与Ｔ１和Ｔ２均呈正相关ꎬＰＥＧ６０００的用量与Ｔ１正相关㊁Ｔ２呈负相关ꎮ黏度在相变温度时发生较大变化ꎮ结论㊀Ｐ４０７㊁Ｐ１８８和ＰＥＧ６０００对黄连解毒鼻用温敏凝胶的Ｔ１㊁Ｔ２和η均有不同程度的影响ꎮ
关键词:㊀黄连解毒ꎻ鼻用温敏凝胶ꎻ热力学性质ꎻ流变学性质
中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:１００１－７５５０(２０１９)０１－００４１－０４
㊀基金项目:漳州市科技局科技计划项目(ＺＺ２０１７Ｊ４０)ꎻ漳州卫生职业学院院本课题(ＺＹＺ２０１６０１)
㊀作者简介:谢伟容(１９８８－)ꎬ女ꎬ硕士ꎬ实验师ꎬ研究方向:中药新药开发ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｘｉｅｗｅｉｒｏｎｇ＠１２６.ｃｏｍꎮ
ＴｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄＲｈｅｏｌｏｇｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆＮａｓａｌＴｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅＧｅｌｓｆｏｒＨｕａｎｇｌｉａｎＪｉｅｄｕＤｅｃｏｃｔｉｏｎＸＩＥＷｅｉ－ｒｏｎｇｅｔａｌ
(ＺｈａｎｇｚｈｏｕＨｅａｌｔｈＶｏｃａｔｉｏｎａｌＣｏｌｌｅｇｅꎬＺｈａｎｇｚｈｏｕ３６３０００ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ㊀ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｎａｓａｌｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌｓｆｏｒＨｕａｎｇｌｉａｎ
Ｊｉｅｄｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎ.Ｍｅｔｈｏｄｓ㊀Ｔｈｅｇｅｌｌｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ(Ｔ１)ａｎｄｍｅｌｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ(Ｔ２)ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｔｈｅｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅｍｉｘｉｎｇｒｏｔｏｒ.Ｔｈｅｖｉｓｃｏｓｉｔｙ(η)ｏｆｇｅｌｓｕｎｄｅｒｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｓｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｔｏｅｖａｌｕａｔｅｄｔｈｅｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｙｂｙｕｓｉｎｇｔｈｅｒｏｔａｒｙｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｏｓａｇｅｓｏｆＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７(Ｐ４０７)ꎬＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８(Ｐ１８８)ａｎｄＰＥＧ６０００ｏｎｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃａｎｄｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｎａｓａｌｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌｓｆｏｒＨｕａｎｇｌｉａｎＪｉｅｄｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ.Ｒｅｓｕｌｔｓ㊀
ＴｈｅｄｏｓａｇｅｏｆＰ４０７ｗａｓｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴ１ａｎｄｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴ２.ＴｈｅｄｏｓａｇｅｏｆＰ１８８ｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈｂｏｔｈＴ１ａｎｄＴ２.ＴｈｅｄｏｓａｇｅｏｆＰＥＧ６０００ｗａｓｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴ１ａｎｄｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｅｄｗｉｔｈＴ２.Ｔｈｅｖｉｓｃｏｓｉｔｙｃｈａｎｇｅｓｇｒｅａｔｌｙａｔｔｈｅｐｈａｓｅｃｈａｎｇｅｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ.Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ㊀ＴｈｅｄｏｓａｇｅｏｆＰ４０７ꎬＰ１８８ａｎｄＰＥＧ６０００ｈａｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｄｅｇｒｅｅｓｏｆｅｆｆｅｃｔｓｏｎＴ１ꎬ
Ｔ２ａｎｄｖｉｓｃｏｓｉｔｙｏｆｎａｓａｌｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌｓｆｏｒＨｕａｎｇｌｉａｎＪｉｅｄｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀ＨｕａｎｇｌｉａｎＪｉｅｄｕｄｅｃｏｃｔｉｏｎꎻｎａｓａｌｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌｓꎻｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙꎻｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｙ
㊀㊀温度敏感型凝胶在常温下为液态ꎬ但由于贮藏条件和用药部位的温度差异ꎬ使某些高分子溶液发生相转变ꎬ形成凝胶ꎮ温敏凝胶存在独特的 溶液－凝胶－溶液 状态转变现象ꎬ因此形成两个温度转变点ꎬ即胶凝温度(ｇｅｌｌｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅꎬＴ１)和胶融温度(ｍｅｌｔｉｎｇｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅꎬＴ２)ꎬ在Ｔ１和Ｔ２温度之间ꎬ制剂以凝胶状存在ꎬ将这段温度范围定义为胶程(ｇｅ￣ｌａｔｉｏｎｒａｎｇｅ)ꎬ通过对Ｔ１㊁Ｔ２的测定可以评价温敏凝胶的热力学变化[１－２]ꎮ在温度变化的过程中ꎬ制剂产生相变化ꎬ其黏度(ｖｉｓｃｏｓｉｔｙꎬη)也随着温度增加而发生改变ꎮ通过对黏度的测定可以评价温敏凝胶的流变学变化ꎮ
黄连解毒汤是清热解毒方中的经典方剂ꎬ由黄连㊁黄芩㊁黄柏㊁栀子四味药物组成ꎬ主治一切实热火
毒之证ꎬ三焦热盛ꎮ本研究以泊洛沙姆４０７(Ｐ４０７)㊁泊洛沙姆１８８(Ｐ１８８)和聚乙二醇６０００(ＰＥＧ６０００)作为温度敏感型凝胶成型基质ꎬ制备黄连解毒温敏凝胶用于鼻腔给药ꎬ以液体形式滴入鼻腔ꎬ在鼻腔温度下胶凝成半固体黏附在鼻黏膜上ꎬ延长其药物作用时间ꎬ减少首过效应ꎬ能提高其生物利用度ꎮ本文主要考察Ｐ４０７㊁Ｐ１８８和ＰＥＧ６０００的用量对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响ꎬ以考察其热力学和流变学性质ꎮ
１㊀仪器与试药
１.１㊀仪器㊀ＮＤＪ－８Ｓ型旋转式黏度计(上海精密科学仪器有限公司)ꎻ８５－２恒温磁力搅拌器(常州国华电器有限公司)ꎻＮＢＬ４６０２ｅ电子天平(艾德姆衡器(武汉)有限公司)ꎻ温度计(衡水创纪仪器仪表有
限公司)ꎮ
１.２㊀试药㊀黄连㊁黄柏㊁黄芩㊁栀子等药材购自漳州市聚善堂药业有限公司ꎬ经漳州卫生职业学院王琼珺副教授鉴定为黄连㊁黄柏㊁黄芩㊁栀子ꎻ泊洛沙姆４０７(Ｐ４０７)(德国ＢＳＡＦ公司ꎬ批号ＷＰＡＫ５８８Ｂ)ꎻ泊洛沙姆１８８(Ｐ１８８)(德国ＢＳＡＦ公司ꎬ批号ＷＰＡＫ５２７Ｂ)ꎻ聚乙二醇６０００ꎬ(德国Ｃｌａｒｉａｎｔ公司ꎬ批号ＤＥＡ４００６１３３)ꎮ
２㊀方法
２.１㊀黄连解毒温敏凝胶的制备㊀黄连解毒鼻用温敏凝胶的制备采用冷溶法[３]ꎮ取适量黄连㊁黄柏提取液Ａ和黄芩㊁栀子提取液Ｂ混合ꎬ加入处方量的辅料Ｐ４０７㊁Ｐ１８８和ＰＥＧ６０００ꎬ使其分散均匀ꎬ放置于４~１０ħ的冰箱中保存ꎬ至辅料完全溶解得到澄清的凝胶溶液ꎬ即得黄连解毒鼻用温敏凝胶ꎮ２.２㊀热力学性质评价方法㊀本研究采用搅拌子法[５]测定胶凝温度ꎬ在小烧杯中装入温敏凝胶溶液２０ｇ和搅拌子ꎬ插入准确度为０.１ħ的精密温度计ꎬ温度计的水银球完全浸没在凝胶液中ꎬ将其放入温度为１０ħ的水浴中ꎬ保持恒定转速ꎬ水浴持续缓慢升温ꎬ使凝胶的温度上升速率为１~２ħ ｍｉｎ－１ꎬ将磁力搅拌子完全停止转动时的温度定义为胶凝温度(Ｔ１)ꎻ再继续升温ꎬ将磁力搅拌子由静止到转动ꎬ其转动时的温度定义为胶融温度(Ｔ２)ꎬ每个样品平行测定３次ꎬ结果取其平均值[４]ꎮ
２.３㊀流变学性质评价方法㊀取凝胶样品溶液１００ｍＬ置样品管中ꎬ使样品从１０ħ升温至８０ħꎬ升温速度为１~２ħ ｍｉｎ－１ꎬ选择合适量程的悬吊式转子测定不同温度下的黏度ꎮ温度每上升１~２ħ记录一个黏度值ꎬ每个样品重复测定３次ꎬ取平均值[６－７]ꎮ
３㊀结果
３.１㊀Ｐ４０７对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响㊀固定Ｐ１８８用量２％(Ｗ/Ｗ)㊁ＰＥＧ６０００用量２％(Ｗ/Ｗ)于药液中ꎬ加入Ｐ４０７ꎬ使其用量分别为１８％ꎬ２０％ꎬ２２％ꎬ２４％(Ｗ/Ｗ)ꎬ考察其对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响ꎬ结果见表１ꎬ图１ꎮ表１㊀不同Ｐ４０７用量对Ｔ１和Ｔ２的影响
Ｐ４０７浓度％(Ｗ/Ｗ)１８２０２２２４Ｔ１(ħ)４５.８３２.６２８.２２５.８
Ｔ２(ħ)５８.６７０.６７２.５７４.６㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ
<０.０５
图１㊀不同Ｐ４０７用量对Ｔ１、Ｔ２和η的影响
㊀㊀由表１ꎬ图１可知ꎬＰ１８８㊁ＰＥＧ６０００用量不变时ꎬ胶凝温度与Ｐ４０７呈浓度依赖型ꎮ随着Ｐ４０７用量的增加ꎬＴ１下降ꎬＴ２上升ꎬ胶程逐渐变宽ꎮＰ４０７用量为２０％时ꎬ胶凝温度接近鼻腔温度ꎮ黏度随温度的变化较为明显ꎬ到达胶凝温度点Ｔ１附近时ꎬ黏度明显增加ꎻ形成凝胶后黏度无太大的变化ꎬ保持较高的状态ꎮＰ４０７用量为１８％时ꎬ胶程较短ꎬ达到胶融温度Ｔ２后ꎬ凝胶转变为液态ꎬ黏度降低ꎮ随着Ｐ４０７用量的增加ꎬ黏度也有逐渐变大的趋势ꎮ
３.２㊀Ｐ１８８对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响㊀固定Ｐ４０７用量２０％(Ｗ/Ｗ)㊁ＰＥＧ６０００用量２％(Ｗ/Ｗ)于药液中ꎬ加入Ｐ１８８ꎬ使其用量分别为１％ꎬ２％ꎬ３％ꎬ４％(Ｗ/Ｗ)ꎬ考察其对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响ꎬ结果见表２ꎬ图２ꎮ表２㊀不同Ｐ１８８用量对Ｔ１和Ｔ２的影响
Ｐ１８８浓度％(Ｗ/Ｗ)１２３４Ｔ１(ħ)２６.１２９.８３２.６３６.２
Ｔ２(ħ)５７.１６２.５７０.６７４㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５
图２㊀不同Ｐ１８８用量对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响
㊀㊀由表２ꎬ图２可知ꎬＰ４０７㊁ＰＥＧ６０００用量不变时ꎬ随着Ｐ１８８用量的增加ꎬＴ１和Ｔ２均呈上升ꎮ随着Ｐ１８８用量的增加ꎬ胶程逐渐有变宽的趋势ꎮＰ１８８用量为２％时ꎬ胶凝温度接近鼻腔温度ꎮ在接近相变温度时ꎬ黏度均发生较大变化ꎮＰ１８８的用量的增加使凝胶相变温度逐渐增加ꎬ黏度曲线逐渐向右移动ꎮ３.３㊀ＰＥＧ６０００对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响㊀固定Ｐ４０７用量２０％(Ｗ/Ｗ)㊁Ｐ１８８用量２％(Ｗ/Ｗ)于药液中ꎬ加入ＰＥＧ６０００ꎬ使其用量分别为１％ꎬ２％ꎬ３％ꎬ４％(Ｗ/Ｗ)ꎬ考察其对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响ꎬ结果见表３ꎬ图３ꎮ表３㊀不同ＰＥＧ６０００用量对Ｔ１和Ｔ２的影响
ＰＥＧ６０００浓度％(Ｗ/Ｗ)１２３４Ｔ１(ħ)２５.２２７.４３２.６３８.２
Ｔ２(ħ)７４.２７２.９７０.６６５.２㊀㊀注:与对照组比较ꎬ∗Ｐ<０.０５
㊀㊀由表３ꎬ图３可知ꎬＰ４０７㊁Ｐ１８８用量不变时ꎬ随着ＰＥＧ６０００浓度的增加ꎬＴ１增加ꎬＴ２下降ꎬ从而导致胶程逐渐变窄ꎮＰＥＧ６０００用量为２％时ꎬ胶凝温度接近鼻腔温度ꎮ随着ＰＥＧ６０００浓度的增加ꎬ凝胶黏度有降低的趋势ꎮ当ＰＥＧ６０００浓度增加至４％时ꎬ黏度降低较明显
ꎮ
图３㊀不同ＰＥＧ６０００用量对Ｔ１㊁Ｔ２和η的影响４㊀讨论
温度敏感型原位凝胶可随贮藏条件和用药部位
的温度变化发生相转变ꎬ形成非化学交联的半固体
凝胶ꎮ一般认为其形成机制是由于温度改变后氢键
或疏水作用也随之改变ꎬ从而导致聚合物的物理状
态发生改变[８]ꎮ泊洛沙姆是目前制备温敏凝胶最广泛使用的一种聚合物ꎮＰ４０７具有表面活性和反
向热胶凝特性ꎮ其形成凝胶主要是随着温度的增
加ꎬ聚合物疏水单元间相互作用ꎬ挤出有序的水分
子ꎬ形成以疏水嵌段为内核ꎬ亲水嵌段为外环的球形
胶束ꎮ随着温度的进一步升高ꎬ胶束的形态㊁体积及
相互间的作用力会发生变化ꎬ更促进凝胶的形成和
整体黏度的增加[９－１０]ꎮ
泊洛沙姆中的ＰＰＯ嵌段通常使胶凝温度降低ꎬ
单一使用Ｐ４０７较难调节所需的胶凝温度ꎬ本研究
加入聚乙二醇和ＰＥＯ嵌段含量更高的泊洛沙姆同
系物Ｐ１８８进行温度调节ꎮＰ１８８的加入使得亲水性ＰＥＯ嵌段含量增加ꎬ改变了溶液中ＰＰＯ和ＰＥＯ的比例ꎬ从而导致胶凝和胶融的温度发生改变ꎮＰＥＧ６０００中含有与ＰＥＯ嵌段相似的分子结构ꎬ能与
Ｐ４０７形成混合胶束ꎬ而且对Ｐ４０７有增溶作用ꎮＰＥＧ６０００浓度的增加ꎬ也使制剂黏附力有所降低ꎬ与文献描述结果一致[１１]ꎮ
温敏凝胶存在独特的 溶液－凝胶－溶液 状态转变现象ꎬ因此形成Ｔ１和Ｔ２两个温度转变点ꎮＰ４０７㊁Ｐ１８８和ＰＥＧ６０００的用量Ｔ１和Ｔ２均有不同程度的影响ꎮＰ４０７的用量与Ｔ１呈负相关㊁Ｔ２正相关ꎬＰ１８８的用量与Ｔ１和Ｔ２均呈正相关ꎬＰＥＧ６０００的用量与Ｔ１正相关㊁Ｔ２呈负相关ꎮ通过对Ｔ１㊁Ｔ２的测定可以评价黄连解毒温敏凝胶的热力学变化ꎮ
在温度变化的过程中ꎬ制剂产生相变化ꎬ其黏度也随着温度增加而发生改变ꎮ在温度较低时ꎬ制剂为液态ꎬ趋向于牛顿流体ꎬ黏度较低ꎻ随着温度的逐渐增加ꎬ发生相变化ꎬ由液态转变为半固体状ꎬ因此在胶凝温度点Ｔ１附近黏度发生较大的改变ꎻ温度继续增加ꎬ由于此时仍处于凝胶状态ꎬ均保持较高的黏度ꎬ直至达到胶融温度Ｔ２ꎬ凝胶转变为液态ꎬ黏度逐渐降低ꎮ因此ꎬ通过对黏度的测定可以评价黄连解毒温敏凝胶的流变学变化ꎮ
黄连解毒温敏凝胶用于鼻腔给药ꎬ期望药液在鼻腔温度(３２~３４ħ)能发生黏度的突增ꎬ形成半固体凝胶黏附于鼻腔内ꎬ克服普通滴鼻剂容易流失的弱点ꎮ选择合适的Ｐ４０７㊁Ｐ１８８和ＰＥＧ６０００的用量ꎬ能够实现鼻用温敏凝胶的制备ꎮ在搅拌子法测定Ｔ１和Ｔ２的实验过程中ꎬ搅拌子的大小㊁形状和转速对测定有一定的影响ꎬ为减少实验误差㊁保证实验结果的可靠性ꎬ测定温度时均采用统一的搅拌子ꎬ并固定转速ꎮ
参考文献
[１]㊀ＳＡＭＢＨＡＪＩＳＰꎬＡＮＡＮＴＴＲＰꎬＫＡＫＡＳＡＨＥＢＲＭꎬｅｔａｌ.Ｐｌｕｒｏｎ￣ｉｃｇｅｌｓｆｏｒｎａｓａｌｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆＶｉｔａｍｉｎＢ１２[Ｊ].ＩｎｔＪＰｈａｒｍꎬ２００４ꎬ２７０(１):３７－４５.
[２]㊀宋涛.利巴韦林鼻用温敏凝胶的研究[Ｄ].沈阳药科大学硕士学位论文ꎬ２００６ꎬ６.
[３]㊀ＤＵＭＯＲＴＩＥＲＧꎬＧＲＯＳＳＩＯＲＤＪＬꎬＡＧＮＥＬＹＦꎬｅｔａｌ.Ａｒｅｖｉｅｗｏｆｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍＲｅｓꎬ２００６ꎬ２３(１２):２７０９－２７２８.
[４]㊀宋涛ꎬ王东凯ꎬ高红.利巴韦林鼻用温敏凝胶热力学和流变学性质研究[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２００６ꎬ３７(８):５４０－５４２. [５]㊀邓小丽ꎬ秦冬梅ꎬ陈文.星点设计优化丙酸氟替卡松鼻用温敏凝胶处方并对其体外释放及滞留性进行考察[Ｊ].石河子大学学报:自然科学版ꎬ２０１７ꎬ３５(１):１１９－１２３.
[６]㊀ＬＩＧＬꎬＬＩＭ.Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎａｎｄｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉ￣ｔｉｖｅｉｎｓｉｔｕｇｅｌｓｏｆｐｅｎｃｉｃｌｏｖｉｒ[Ｊ].ＪＣｈｉｎＰｈａｒｍＳｃｉꎬ２００７ꎬ２(１６):９０－９５.
[７]㊀张升ꎬ王利胜ꎬ赖宝林ꎬ等.温敏型原位凝胶的热力学及流变学性质研究[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０１２ꎬ３２(２):１０３－１０６. [８]㊀舒予ꎬ李小芳ꎬ吴珊ꎬ等.原位凝胶给药系统在中药制剂中的应用研究进展[Ｊ].成都中医药大学学报ꎬ２０１４ꎬ３７(３):１２０－１２３. [９]㊀顼佳音ꎬ杨洪军ꎬ熊欣ꎬ等.常见温度敏感型原位凝胶载体的研究进展[Ｊ].中国实验方剂学杂志ꎬ２０１１ꎬ１７(２):２５２－２５７. [１０]㊀ＳＡＭＢＨＡＪＩＳꎬＰＩＳＡＬꎬＡＮＡＮＴＲꎬｅｔａｌ.Ｐｌｕｒｏｎｉｃｇｅｌｓｆｏｒｎａｓａｌｄｅ￣ｌｉｖｅｒｙｏｆＶｉｔａｍｉｎＢ１２.ＰａｒｔⅠ:Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ[Ｊ].Ｉｎｔ.Ｊ.
Ｐｈａｒｍꎬ２００４ꎬ２７０:３７－４５.
[１１]㊀杜广增ꎬ赵浩如.Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ４０７温敏性即型凝胶的制备和应用进展[Ｊ].药学进展ꎬ２００８ꎬ３２(４):１６３－１６７.
(收稿日期:２０１８－１０－０８㊀本文编辑:黄㊀蕊)
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糖药物难以比拟的ꎮ
综上所述ꎬ２型糖尿病的治疗中ꎬ格列齐特联合参芪降糖颗粒治疗ꎬ可以有效地改善患者的血糖状况ꎬ使血糖水平下降至正常范围ꎬ提高患者的健康水平ꎮ
参考文献
[１]㊀施春晓.黄连素联合格列齐特治疗２型糖尿病的临床疗效观察[Ｊ].临床和实验医学杂志ꎬ２０１５ꎬ８(６):９２－９３.
[２]㊀李滨ꎬ初晓芳ꎬ陈岩ꎬ等.参芪降糖颗粒联合缬沙坦治疗２型糖尿病肾病疗效观察[Ｊ].现代中西医结合杂志ꎬ２０１６ꎬ２３(１０):１０９０－１０９１.
[３]㊀饶线明ꎬ陈炳焜.参芪降糖颗粒治疗２型糖尿病３２例临床观察
[Ｊ].吉林中医药ꎬ２０１６ꎬ２４(１):２３－２４.
[４]㊀李蕾ꎬ张永红ꎬ薛元明.格列齐特缓释片治疗２型糖尿病的疗效观察[Ｊ].中国医药导报ꎬ２０１７ꎬ４(３０):２５－２６.
[５]㊀王彩霞ꎬ胡曼云ꎬ武煦峰.参芪降糖颗粒联合西医常规疗法治疗２型糖尿病[Ｊ].吉林中医药ꎬ２０１６ꎬ３６(５):４６２－４６６. [６]㊀王志忠ꎬ杨斌ꎬ李国强ꎬ等.伏格列波糖分散片联合参芪降糖颗粒治疗２型糖尿病的效果及安全性分析[Ｊ].中国医药导报ꎬ２０１３ꎬ１０(２７):１４－１６.
[７]㊀梁丽芳ꎬ卜晓宏ꎬ吴桂清ꎬ等.益气通络方联合格列齐特治疗２型糖尿病性周围神经病变的临床观察[Ｊ].中医药信息ꎬ２０１６ꎬ３３(４):８７－８９.
[８]㊀赵建华.格列齐特缓释片治疗老年２型糖尿病的疗效与安全性观察[Ｊ].实用临床医药杂志ꎬ２０１６ꎬ１４(１７):６０－６１.
(收稿日期:２０１８－０８－２３㊀本文编辑:张作虎)。