唑来膦酸注射液ppt课件
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5
3、具有免疫调节作用
* 以T淋巴细胞为对象的研究表明膦甲酸钠可通过上调机体的胸腺素表
达水平，增强机体的免疫力
* 使用基因芯片技术也确认膦甲酸钠增强了与信号传递及免疫调节 相关基因，间接增强免疫调节作用
1. 刘妍、成军等 应用抑制性消减杂交技术筛选膦甲酸钠免疫调节基因 解放军医学杂志2004; 6: 527-530 2. 刘妍等 应用基因表达谱芯片技术研究膦甲酸钠处理Jurkat 细胞后的差异表达基因 解放军医学杂志2004; 5: 386-3969
[ 2 ] Sources: NCI SEER Data, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.
8
Burnett 采用聚合酶链反应( PCR) 法对原发早期宫颈癌及复 发宫颈癌中HPV的存在情况进行了比较研究, 73% ( 11 /15) 在原 发肿瘤中发现的HPV 类型在复发肿瘤中亦存在。其中HPV16和 HPV18显示高致癌性, 原发和复发的符合率为100%。无一种类型 HPV是在复发肿瘤中查出而在原发肿瘤中不存在的。复发的宫颈癌 中可检测出多种类型的在原发中存在的HPV, 而且很可能是多种致 癌HPV的整合导致了外科切除早期宫颈肿瘤后的高复发率。
Burnett AF, Grendys EC, Willett GD, et al. Preservation of multiple oncogenic human papillom avirus types in recurrences of early stage cervical cancers. Am JObstetGyneco, l 1994, 170( 5 ) : 1230-1233.
（术后HPV高危型持续阳性时还应警惕宫颈癌复发及CIN的复发及进展 ）
11
虽然目前国内外没有特效抗病毒药物能直接消灭 HPV，但妇科常用的有些药物可以抑制HPV复制， 起到一定的抗病毒作用。比如 ➢ 免疫治疗药物：干扰素、保妇康栓 ➢ 非核苷类抗病毒药：膦甲酸钠 优点：抗病毒迅速、低耐药，联合手术应用提高 HPV高危型转阴率
18
FDA批准/指南推荐膦甲酸钠用于治疗AIDS合并CMV感染
CMV感 染引起 的疾病
IDSA指南推荐用药
膦甲酸钠60mg/kg q8h或者90mg/kg q12h 静滴，14-21d,然 视网膜炎 后90-120mg/kg/d 维持治疗；更昔洛韦5mg/kg q12h 静滴，
14-21d,然后5mg/kg/d 维持治疗
1
药代动力学特性
吸收：人口服不宜吸收（吸收率为17－22%），必须静滴给药 人的血浆半衰期为3.4-5小时 膦甲酸钠可透过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液内药物浓度约为
同期血药浓度的13-68% 通过原型尿排泄，发病部位保持较高浓度
Pharmacology and clinical use of foscarnet. International Journal of Antimicrobial Agents 5 (1995) 209-2127
4
2. 抗病毒谱广
➢ 单纯疱疹病毒
（HSV-1、HSV-2）
➢ 水痘-带状疱疹病毒
（VZV）
➢ 巨细胞病毒
（CMV）
➢ 人类乳头瘤病毒
（HPV）
➢ 乙型肝炎病毒
（HBV）
➢ EB病毒
➢ 人免疫缺陷病毒
（HIV）
➢ 对一些RNA病毒（如流感病毒等）也有一定的抑制作用
Pharmacology and clinical use of foscarnet. International Journal of Antimicrobial Agents 5 (1995) 209-217
1.Mitchell MF et al. Obstet Gynecol 1998,92(5):737-744.
2.Alvarez RD et al. Gynecol Oncol 1994,52(2):175-179.
3.Nuovo J et al. Int J Gynaecol Obstet 2000,68(1):25-33.
12
可耐在皮肤领域的临床应用
13
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界难题之一，其中皮肤科带状疱疹的后遗神经痛、生殖器疱疹和尖锐湿疣的复发都影响着 患者的生活质量，也是临床医生诊治中关注的问题。
目前治疗病毒性皮肤病的药物有 ➢ 抗RNA 病毒药：包括金刚烷胺、金刚乙胺。 ➢ 抗DNA 病毒药：包括碘苷、阿糖腺苷和阿昔洛韦及其前体药。
1、恶性血液病并发病毒感染的临床研究。现代诊断与治疗，2004,（5）。2、Seok Jin Kim,et,al. Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008, 8, ( 4) 237-240,
3、Asher Chanan-Khan, et al . J Clin Oncol 2008, 26:4784-4790。
➢ 广谱及其他抗病毒药：包括三氮唑核苷、膦甲酸钠、叠氮胸苷
和干扰素等。 ➢ 疫苗和免疫球蛋白
16
可耐在艾滋病领域的临床应用
17
艾滋病是以特异性免疫功能受损为主要特点的全身性疾病，随着疾病的 进展和免疫功能的下降，以前不会感染正常人的细菌、病毒、原虫和真菌都会 感染艾滋病患者，并导致出现各种各样的机会性感染和机会性肿瘤。
[ 1 ] Josephine A, Catherine HK, Ceeine TB, et al. Genomic palymorphism of human papillom avirus. type 52 predisposes toward persistent
infect ion in sexually active women [ J] . Infec D is, 2004, 90( 1) : 46 - 52.
膦甲酸钠— 最强的焦磷酸盐类似物
• 膦甲酸钠属非核苷类广谱抗病毒药物，安全、有效，收录于美 国、英国和欧洲药典。
• 国外首先由阿斯利康公司于八十年代末投放市场，并于1991年9 月获美国FDA批准，现已在15个国家上市获准使用。
• 正大天晴作为国内首仿于1998年上市，且可耐原料出口主要到 南美，阿根廷；可耐输液出口到巴西、哥伦比亚、马来西亚；
食道炎或 肠炎
膦甲酸钠60mg/kg q8h或者更昔洛韦5mg/kg 静滴，21-28天
神经 膦甲酸钠90mg/kg q12h联合更昔洛韦5mg/kg q12h 静滴，治 系统 疗3-6周，然后给予维持剂量治疗
肺炎
膦甲酸钠90mg/kg q12h 静滴，治疗21天以上或者更昔洛韦 5mg/kg q12h 静滴，治疗21天以上
• 膦甲酸钠区别于其他抗病毒药的三大优势：
3
1.作用机制独特：
直接抑制病毒复制，极少耐药
膦甲酸钠
直接抑制
核苷类
（阿昔洛韦、伐昔洛韦等）
依赖胸苷 激酶催化
突变
磷酸化后
耐间接药抑制
干扰素
细胞表面受 体作用下
产生抗病毒 蛋白
间接抑制
病毒DNA聚合酶
Pharmacology and clinical use of foscarnet. International Journal of Antimicrobial Agents 5 (1995) 209-217
艾滋病患者机会性感染出现的时间与人体的CD4细胞的水平有直接的关联： ➢ 在艾滋病发病早期，CD4细胞处在200-500/ul时，机体会出现皮肤黏膜
病变，其中带状疱疹和单纯疱疹感染发生较普遍； ➢ 当CD4细胞在100-200/ul时会出现肺孢子菌肺炎、隐球菌病，弓形体病
和艾滋病痴呆综合征； ➢ 当CD4细胞低于100/ul时就容易发生巨细胞病毒感染。
4、Seok Jin Kim, et al. J Clin Oncol 2011;41(3)353–357
5、李娟等。 癌症；2008（27）4，429；
6、钟玉萍 等。 中国实验血液学杂志；2009 (17)1，214；
22
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界的难题之一
有研究表明恶性血液病是病毒感染的高危人群，恶性血液病患者 EBV、CMV感染率分别为23.0%、47.2%，使用大剂量肾上腺皮质激 素及有输血史者是其危险因素（1） 。
还有文献表明CMV感染占整个造血干细胞移植后病毒感染的70%； 化疗药治疗多发性骨髓瘤（MM）引起带状疱疹的发病率国外报道约 8.75～22.3%（2-4），国内报道约 6.7～25% （5-8）。白血病儿童带状 疱疹患病率15%，是同龄健康儿童的 50~100倍。
膦甲酸钠（可耐）简介
+ 商品名：可耐
+ 通用名：膦甲酸钠氯化钠注射液
+ 化学名：二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物
+ 英文名： Foscarnet Sodium and Sodium Chloride Injection （PFA）
+ 分子式：
OO
NaO
PC
ONa.6H2O
NaO
CNa3O5P.6H2O 300.04
4.Alonso I et al. Gynecol Oncol 2006,103(2):631-636.
5.Song SH et al. Gynecol Oncol 2006,101(3):418-422.
6.Costa S et al. Gynecol Oncol 2003,90(2):358-365.
7.Nam K et al. Gynecol Oncol 2009,20(2):91-95.
10
经HPV-DNA检测为阳性的患者，包括 + 尖锐湿疣物理治疗后的患者 + 一年内复查HPV持续高危阳性患者 + 伴有宫颈病变（ASCUS，CIN）的HPV高危阳性患者 + 宫颈癌术后复查HPV仍有高危阳性的患者
可耐在妇科的临床应用
7
+ HPV属乳头瘤病毒家族，双链DNA的小DNA病毒。
+ 国际公认宫颈癌发生的危险因素：
– HPV感染的持续存在
– 高危型HPV感染（主要因素）[ 1]
– 多种类型HPV混合感染 – 年龄大于30岁[2] 。
电镜下HPV
+ 近100%的宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性，高度病变（CIN2或 CIN3）中约97%为阳性，低度病变（CIN1）中阳性率也达97%。
.Kaplan JE, Benson C, Holmes KK.,et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIVinfected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. 2009, 58(RR04): 1-198..
19
可耐在神经内科的临床应用
20
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界难题之一，其中神 经内科相关的疾病-带状疱疹的并发症（后遗神经痛和面瘫） 的治疗、缺血性脑卒中和病毒性脑炎的及时诊治，都是临 床医生关注的问题。 ➢ 传统的抗病毒药有阿昔洛韦、更昔洛韦等核苷类药物； ➢ 非核苷类药物：膦甲酸钠
21
可耐在血液领域的临床应用
9
HPV感染的抗病毒治疗
➢目前，CIN在接受治疗后约有0-15%的患者存在病变持续或复发的 风险[ 1 ，2] 。 ➢多数研究表明，大多数病变持续或复发的患者治疗后均存在HPV持 续阳性，而对于治疗后持续的HPV阴性患者，出现病变持续或复发的 几率明显下降[ 3-7 ] 。
提示：手术联合抗病毒治疗促进宫颈病变术后 转归，对减少残留和复发率是非常有必要的。
➢ 广谱及其他抗病毒药：包括三氮唑核苷、膦甲酸钠、叠氮胸苷
和干扰素等。 ➢ 疫苗和免疫球蛋白
14
可耐在泌尿外科的临床应用
15
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界难题之一，其中泌尿外科 -生殖器疱疹和尖锐湿疣的复发都影响着患者的生活质量，也是 临床医生诊治中关注的问题。
目前治疗病毒性皮肤病的药物有 ➢ 抗RNA 病毒药：包括金刚烷胺、金刚乙胺。 ➢ 抗DNA 病毒药：包括碘苷、阿糖腺苷和阿昔洛韦及其前体药。
3、具有免疫调节作用
* 以T淋巴细胞为对象的研究表明膦甲酸钠可通过上调机体的胸腺素表
达水平，增强机体的免疫力
* 使用基因芯片技术也确认膦甲酸钠增强了与信号传递及免疫调节 相关基因，间接增强免疫调节作用
1. 刘妍、成军等 应用抑制性消减杂交技术筛选膦甲酸钠免疫调节基因 解放军医学杂志2004; 6: 527-530 2. 刘妍等 应用基因表达谱芯片技术研究膦甲酸钠处理Jurkat 细胞后的差异表达基因 解放军医学杂志2004; 5: 386-3969
[ 2 ] Sources: NCI SEER Data, 1990-94; Melkert et al., 1993. Int J Canc 53:919.
8
Burnett 采用聚合酶链反应( PCR) 法对原发早期宫颈癌及复 发宫颈癌中HPV的存在情况进行了比较研究, 73% ( 11 /15) 在原 发肿瘤中发现的HPV 类型在复发肿瘤中亦存在。其中HPV16和 HPV18显示高致癌性, 原发和复发的符合率为100%。无一种类型 HPV是在复发肿瘤中查出而在原发肿瘤中不存在的。复发的宫颈癌 中可检测出多种类型的在原发中存在的HPV, 而且很可能是多种致 癌HPV的整合导致了外科切除早期宫颈肿瘤后的高复发率。
Burnett AF, Grendys EC, Willett GD, et al. Preservation of multiple oncogenic human papillom avirus types in recurrences of early stage cervical cancers. Am JObstetGyneco, l 1994, 170( 5 ) : 1230-1233.
（术后HPV高危型持续阳性时还应警惕宫颈癌复发及CIN的复发及进展 ）
11
虽然目前国内外没有特效抗病毒药物能直接消灭 HPV，但妇科常用的有些药物可以抑制HPV复制， 起到一定的抗病毒作用。比如 ➢ 免疫治疗药物：干扰素、保妇康栓 ➢ 非核苷类抗病毒药：膦甲酸钠 优点：抗病毒迅速、低耐药，联合手术应用提高 HPV高危型转阴率
18
FDA批准/指南推荐膦甲酸钠用于治疗AIDS合并CMV感染
CMV感 染引起 的疾病
IDSA指南推荐用药
膦甲酸钠60mg/kg q8h或者90mg/kg q12h 静滴，14-21d,然 视网膜炎 后90-120mg/kg/d 维持治疗；更昔洛韦5mg/kg q12h 静滴，
14-21d,然后5mg/kg/d 维持治疗
1
药代动力学特性
吸收：人口服不宜吸收（吸收率为17－22%），必须静滴给药 人的血浆半衰期为3.4-5小时 膦甲酸钠可透过血脑屏障进入脑脊液，脑脊液内药物浓度约为
同期血药浓度的13-68% 通过原型尿排泄，发病部位保持较高浓度
Pharmacology and clinical use of foscarnet. International Journal of Antimicrobial Agents 5 (1995) 209-2127
4
2. 抗病毒谱广
➢ 单纯疱疹病毒
（HSV-1、HSV-2）
➢ 水痘-带状疱疹病毒
（VZV）
➢ 巨细胞病毒
（CMV）
➢ 人类乳头瘤病毒
（HPV）
➢ 乙型肝炎病毒
（HBV）
➢ EB病毒
➢ 人免疫缺陷病毒
（HIV）
➢ 对一些RNA病毒（如流感病毒等）也有一定的抑制作用
Pharmacology and clinical use of foscarnet. International Journal of Antimicrobial Agents 5 (1995) 209-217
1.Mitchell MF et al. Obstet Gynecol 1998,92(5):737-744.
2.Alvarez RD et al. Gynecol Oncol 1994,52(2):175-179.
3.Nuovo J et al. Int J Gynaecol Obstet 2000,68(1):25-33.
12
可耐在皮肤领域的临床应用
13
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界难题之一，其中皮肤科带状疱疹的后遗神经痛、生殖器疱疹和尖锐湿疣的复发都影响着 患者的生活质量，也是临床医生诊治中关注的问题。
目前治疗病毒性皮肤病的药物有 ➢ 抗RNA 病毒药：包括金刚烷胺、金刚乙胺。 ➢ 抗DNA 病毒药：包括碘苷、阿糖腺苷和阿昔洛韦及其前体药。
1、恶性血液病并发病毒感染的临床研究。现代诊断与治疗，2004,（5）。2、Seok Jin Kim,et,al. Clinical Lymphoma & Myeloma, 2008, 8, ( 4) 237-240,
3、Asher Chanan-Khan, et al . J Clin Oncol 2008, 26:4784-4790。
➢ 广谱及其他抗病毒药：包括三氮唑核苷、膦甲酸钠、叠氮胸苷
和干扰素等。 ➢ 疫苗和免疫球蛋白
16
可耐在艾滋病领域的临床应用
17
艾滋病是以特异性免疫功能受损为主要特点的全身性疾病，随着疾病的 进展和免疫功能的下降，以前不会感染正常人的细菌、病毒、原虫和真菌都会 感染艾滋病患者，并导致出现各种各样的机会性感染和机会性肿瘤。
[ 1 ] Josephine A, Catherine HK, Ceeine TB, et al. Genomic palymorphism of human papillom avirus. type 52 predisposes toward persistent
infect ion in sexually active women [ J] . Infec D is, 2004, 90( 1) : 46 - 52.
膦甲酸钠— 最强的焦磷酸盐类似物
• 膦甲酸钠属非核苷类广谱抗病毒药物，安全、有效，收录于美 国、英国和欧洲药典。
• 国外首先由阿斯利康公司于八十年代末投放市场，并于1991年9 月获美国FDA批准，现已在15个国家上市获准使用。
• 正大天晴作为国内首仿于1998年上市，且可耐原料出口主要到 南美，阿根廷；可耐输液出口到巴西、哥伦比亚、马来西亚；
食道炎或 肠炎
膦甲酸钠60mg/kg q8h或者更昔洛韦5mg/kg 静滴，21-28天
神经 膦甲酸钠90mg/kg q12h联合更昔洛韦5mg/kg q12h 静滴，治 系统 疗3-6周，然后给予维持剂量治疗
肺炎
膦甲酸钠90mg/kg q12h 静滴，治疗21天以上或者更昔洛韦 5mg/kg q12h 静滴，治疗21天以上
• 膦甲酸钠区别于其他抗病毒药的三大优势：
3
1.作用机制独特：
直接抑制病毒复制，极少耐药
膦甲酸钠
直接抑制
核苷类
（阿昔洛韦、伐昔洛韦等）
依赖胸苷 激酶催化
突变
磷酸化后
耐间接药抑制
干扰素
细胞表面受 体作用下
产生抗病毒 蛋白
间接抑制
病毒DNA聚合酶
Pharmacology and clinical use of foscarnet. International Journal of Antimicrobial Agents 5 (1995) 209-217
艾滋病患者机会性感染出现的时间与人体的CD4细胞的水平有直接的关联： ➢ 在艾滋病发病早期，CD4细胞处在200-500/ul时，机体会出现皮肤黏膜
病变，其中带状疱疹和单纯疱疹感染发生较普遍； ➢ 当CD4细胞在100-200/ul时会出现肺孢子菌肺炎、隐球菌病，弓形体病
和艾滋病痴呆综合征； ➢ 当CD4细胞低于100/ul时就容易发生巨细胞病毒感染。
4、Seok Jin Kim, et al. J Clin Oncol 2011;41(3)353–357
5、李娟等。 癌症；2008（27）4，429；
6、钟玉萍 等。 中国实验血液学杂志；2009 (17)1，214；
22
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界的难题之一
有研究表明恶性血液病是病毒感染的高危人群，恶性血液病患者 EBV、CMV感染率分别为23.0%、47.2%，使用大剂量肾上腺皮质激 素及有输血史者是其危险因素（1） 。
还有文献表明CMV感染占整个造血干细胞移植后病毒感染的70%； 化疗药治疗多发性骨髓瘤（MM）引起带状疱疹的发病率国外报道约 8.75～22.3%（2-4），国内报道约 6.7～25% （5-8）。白血病儿童带状 疱疹患病率15%，是同龄健康儿童的 50~100倍。
膦甲酸钠（可耐）简介
+ 商品名：可耐
+ 通用名：膦甲酸钠氯化钠注射液
+ 化学名：二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物
+ 英文名： Foscarnet Sodium and Sodium Chloride Injection （PFA）
+ 分子式：
OO
NaO
PC
ONa.6H2O
NaO
CNa3O5P.6H2O 300.04
4.Alonso I et al. Gynecol Oncol 2006,103(2):631-636.
5.Song SH et al. Gynecol Oncol 2006,101(3):418-422.
6.Costa S et al. Gynecol Oncol 2003,90(2):358-365.
7.Nam K et al. Gynecol Oncol 2009,20(2):91-95.
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经HPV-DNA检测为阳性的患者，包括 + 尖锐湿疣物理治疗后的患者 + 一年内复查HPV持续高危阳性患者 + 伴有宫颈病变（ASCUS，CIN）的HPV高危阳性患者 + 宫颈癌术后复查HPV仍有高危阳性的患者
可耐在妇科的临床应用
7
+ HPV属乳头瘤病毒家族，双链DNA的小DNA病毒。
+ 国际公认宫颈癌发生的危险因素：
– HPV感染的持续存在
– 高危型HPV感染（主要因素）[ 1]
– 多种类型HPV混合感染 – 年龄大于30岁[2] 。
电镜下HPV
+ 近100%的宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性，高度病变（CIN2或 CIN3）中约97%为阳性，低度病变（CIN1）中阳性率也达97%。
.Kaplan JE, Benson C, Holmes KK.,et al. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIVinfected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. 2009, 58(RR04): 1-198..
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可耐在神经内科的临床应用
20
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界难题之一，其中神 经内科相关的疾病-带状疱疹的并发症（后遗神经痛和面瘫） 的治疗、缺血性脑卒中和病毒性脑炎的及时诊治，都是临 床医生关注的问题。 ➢ 传统的抗病毒药有阿昔洛韦、更昔洛韦等核苷类药物； ➢ 非核苷类药物：膦甲酸钠
21
可耐在血液领域的临床应用
9
HPV感染的抗病毒治疗
➢目前，CIN在接受治疗后约有0-15%的患者存在病变持续或复发的 风险[ 1 ，2] 。 ➢多数研究表明，大多数病变持续或复发的患者治疗后均存在HPV持 续阳性，而对于治疗后持续的HPV阴性患者，出现病变持续或复发的 几率明显下降[ 3-7 ] 。
提示：手术联合抗病毒治疗促进宫颈病变术后 转归，对减少残留和复发率是非常有必要的。
➢ 广谱及其他抗病毒药：包括三氮唑核苷、膦甲酸钠、叠氮胸苷
和干扰素等。 ➢ 疫苗和免疫球蛋白
14
可耐在泌尿外科的临床应用
15
病毒感染性疾病的治疗是目前医疗界难题之一，其中泌尿外科 -生殖器疱疹和尖锐湿疣的复发都影响着患者的生活质量，也是 临床医生诊治中关注的问题。
目前治疗病毒性皮肤病的药物有 ➢ 抗RNA 病毒药：包括金刚烷胺、金刚乙胺。 ➢ 抗DNA 病毒药：包括碘苷、阿糖腺苷和阿昔洛韦及其前体药。