第十章生化遗传病精品PPT课件

A.重型β地中海贫血
患者不能合成β链 α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发
生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨
质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额 隆等特殊的“地中海贫血面容”。
B.中间型β地中海贫血
•
一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因
2.3 地中海贫血的分子机制
α地中海贫血的分子机制
基因缺失：主要，缺失型α地中海贫血 基因突变：非缺失型α地中海贫血
地中海贫血的分子机制
基因缺失 基因突变： 主要
编码序列突变； 转录调控序列突变（TATA box)； RNA加工和修饰信号序列突变（GT-AG接头）
小结
1. 血红蛋白的分子结构及其发育演变过程 2. 镰形红细胞贫血症的特点。 3. 地中海贫血的类型与特点。
生化遗传病
DNA
RNA
Protein
基因的突变可引起蛋白质的相应改变
基因突变
蛋白质改变
轻微的突变引起多态性, 严重的突变表现为生化遗传病
按照缺陷蛋白对机体产生影响的差异， 生化遗传病可以分为分子病和酶蛋白病
生化 遗传病
分子病
由于基因突变造 成蛋白质分子结 构或合成量的异 常，从而引起机 体功能障碍的一 类疾病。
b.无义突变
Hb Mckees-Rock
β 145 TAT 酪氨酸
TAA 终止
c. 终止密码突变
碱基序列 139 140 141 142 143 144 145 146
正常血 红蛋白
AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC
丝 赖 酪 精 （终止）
Hb
Comstant AAA UAC CGU CAA GGU GGA GCC UCC 172
2.1 α珠蛋白生成障碍性贫血
• 遗传学 常染色体不完全显性
• 一条16号染色体上 • 缺失一个α基因——尚有部分α链合成者，α+地贫； • 缺失两个α基因——α链完全不能合成者，α0地贫。
α地中海贫血(α地贫)的类型
名称
Bart’s 水肿胎儿综合征 HbH 病 标准型
静止型 正常
基因型 a 0/a 0 a ＋/a 0 a A /a 0 a ＋/a＋ a A/a ＋ a A /a A
• 基因簇
• 基因家族的各个成员具有几乎相同的碱基顺序，串联排列在 同一条染色体上。如晶体蛋白γ多肽基因簇集中分布于 2q33-q35,包括四个活性基因和2个拟基因。
• 基因群
• 一个基因家族的成员可分为若干群，分别成簇分布在不同的 染色体上。这些成员的序列虽有差异，但他们编码一组功能 紧密相关的蛋白质。如人血红蛋白基因家族包括α和β珠蛋 白基因簇，分别位于16号和11号染色体上。
镰形细胞贫血症的发病机制
B.血红蛋白M病
• 遗传学 AD • 发病机制 • （α87His，β92His）（α58His，β63His）中
His→Tyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。 • 临床表现 • 血红蛋白携氧的能力下降→组织缺氧→紫绀
拟基因
• 在多基因家族中，不产生有功能的基因产物的一 类基因。
• 拟基因通常是由有功能的基因通过几次突变形成 的。
三、血红蛋白病的种类
结构异常
异常血红蛋白病
•镰形红细胞贫血症 •血红蛋白M病 •不稳定血红蛋白病 •氧亲和力异常的血红 蛋白病 。。。。。。。。
数量异常
地中海贫血
•α地中海贫血 •β地中海贫血
Chapter 01 分子病
•运输性蛋白病 •免疫蛋白缺陷病
•胶原蛋白病
•凝血因子缺乏症 •膜转运蛋白病
•受体蛋白病
囊性纤维样变 (cystic fibrosis , CF )
• CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子， 编码约170kd的膜整合蛋白----CF跨膜传导调节蛋白 （CFTR）。
Chapter 01 分子病
•运输性蛋白病 •免疫蛋白缺陷病
•胶原蛋白病
•凝血因子缺乏症 •膜转运蛋白病
•受体蛋白病
血友病
血友病（hemophilia）是一种常见的遗传性出血性疾病，其 致病因素主要是各种凝血因子缺乏所致。
主要临床表现是反复自发性或在轻微损伤后出血不止,出血 部位广泛,体表、体内任何部位均可出血，可以涉及皮肤、粘 膜、肌肉内或器官内，如关节腔出血可致关节积血。常反复 发生,可涉及全身各部。
酶蛋白病
由于基因突变导 致酶蛋白缺失或 活性的异常，从 而引起机体代谢 紊乱的一类疾病
Chapter 01
分子病 (molecular disease)
Chapter 01 分子病
•运输性蛋白病 •免疫蛋白缺陷病 •胶原蛋白病
•凝血因子缺乏症
•膜转运蛋白病
•受体蛋白病
血红蛋白病
• 珠蛋白分子结构或合成量异常从而引起机体功能 障碍的一类疾病。
• CFTR的功能尚未明确,但显然是cAMP调节的氯离子通道的 一部分,并且调节着氯,钠跨细胞膜的转运。
发病机制和临床表现
囊性纤维化(CF)是白人中最常见的致寿命缩短的遗传性疾病, 美国的发病率约为1/3300白人婴儿。
• 全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 → →积滞在 导管和腺泡中→ →阻塞和感染
①同Ⅱ型②α2基 因外显子跳跃突变
成骨不全Ⅰ型
成骨不全Ⅱ型
Chapter 01 分子病
•运输性蛋白病 •免疫蛋白缺陷病 •胶原蛋白病
•凝血因子缺乏症 •膜转运蛋白病 •受体蛋白病
家族性高胆固醇血症
遗传学
本病为常染色体显性遗传， LDL受体基因定位于19p13.1p13.2。LDL基因突变包括碱 基替换、插入、缺失等，其 中以碱基缺失较多见。
丝赖 酪 精 谷 丙 甘 丙 丝
B. 移码突变(frame shift)
碱基序列 …… 144
HbA …… AAG …… 赖
Hb tak
…… AAG …… 赖
145 UAU
酪
UAU 酪
146 CAC
组
CAC 组
147 UAA 终止
ACU AA… 苏
C.整码突变
如: Hb Leidon β6谷→0 Hb Lyon β17赖→0,18缬 →0 Hb Grady α116-118插入谷→苯丙→苏
发病机制：因存在某种抑制因子，使B淋巴细胞分化 成熟受阻，不能形成浆细胞，导致IgM、IgG、IgA合 成障碍。
临床表现：主要为反复感染。部分病儿发生类风 湿性关节炎，给予IgG替代治疗后，关节炎可缓解。 亦可发生白血病和淋巴瘤。体格检查发现扁桃体 和淋巴结缺如或很小。
预后：如不积极治疗，约半数于10岁前死亡。
Ⅱ型 围生致死型：严重骨折 AD 畸型、黑巩膜, 生后一 周内死亡
Ⅲ型 进行性畸变：进行性骨 AD 畸变、畸形蓝巩膜、听 觉丧失
Ⅳ型 正常巩膜性畸变：轻度 AD 畸形、矮小、听觉丧失
I型胶原结构正 常但量减少50
Ⅰ型胶原结构 变异(特别是羟 基端
Ⅰ型胶原结构 变异(特别是氨 基端)
同Ⅲ 型
突变致Proα1(Ⅰ) mRNA合成量下降 编码甘氨酸的密码 子突变(包括α1或 α2基因) 同Ⅱ型
D.融合突变
❖ Hb Lepore：非α链由δ、β链连接而成
5’
G A 1
3’
δ
β
δ
βδ
β
Anti Lepore
Lepore
2. 地中海贫血
• 地中海贫血包括α-地贫和β-地贫两大类 • 地中海贫血的发生机制
1925年,Cooley描述了一个幼儿患有贫血,并伴发有有核 红细胞增多症.此后,意大利,希腊等地中海区域也陆 续发现并报道类似疾病,因该病首先在地中海区域发 现,因此被称为地中海贫血.(thalassemia).
输送给组织氧量减少，
亲和力增高 导致红细胞增多症。
Hb Yakima
动脉血氧饱和度下降， 亲和力降低 严重者引起紫绀症状。 Hb Kansas
1.2 异常血红蛋白病的发生机制
•移码突变
•置换突变
•整码突变
•融合突变
A.碱基置换突变
1 •错义突变
2 •无义突变
3 •终止密码突变
碱基置换突变的后果
a.错义突变
型通常为β+（高F）／β+（高F）或β+／δβ+。病人
的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。
C.轻型β地中海贫血
发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床 症状。
D.遗传性胎儿血红蛋白持续增多症
• HbFα2γ2
• 遗传缺陷导致δ和β基因表达受到抑制，而γ 链合成却 异常增高，使成人红细胞内的胎儿血红蛋白HbF持续增多。
高氧亲和力→组织缺氧 H包涵体→溶血→贫血
C. 标准型α地中海贫血（α0/αA 或 α+/α+ ） D. 静止型α地中海贫血（α+/αA ）
地贫临床类型
2.2 β珠蛋白生成障碍性贫血
重型地贫：(0／0 、+／+、0／0 )
轻型地贫：(0／A 、0／A、0／A ) 中间型地贫：(+(高F)／ +(高F) 、+／+) 遗传性胎儿血红蛋白持续增多症(HbFα2γ2)
红细胞镰变
导致溶解度下降。在氧分压低的 类
HbSHbS
毛细血管中，溶解度低的bS聚合 型
形成凝胶化的棒状结构，使红细
镰形红细胞性状
胞变成镰刀状。
HbAHbS
主要临床症状
镰变细胞引起血粘性增加，易使微血管栓塞，造成散发性 的组织缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛，腹痛等危象。
镰型细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易 变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
SCENE
血友病的类型与机理
血友病A
血友病B
血友病C
▪ 凝血因子VIII缺 ▪ 凝血因子IX缺乏 ▪ 凝血因子XI缺乏 乏
血友病在欧洲皇室中的传递
Chapter 01 分子病
•运输性蛋白病 •免疫蛋白缺陷病 •胶原蛋白病
•凝血因子缺乏症 •膜转运蛋白病
•受体蛋白病
遗传型无丙种球蛋白血症
分类：有两种遗传型，即性连锁隐性遗传(Bruton病） 和常染色体隐性遗传，前者由女性传递，仅男性发 病，后者无性别限制。
β链氨基酸序号 ……….6……….7………26……….63……….129……….
正常氨基酸 ………谷………谷……..谷………组………….谷……… 正常密码子 …..GAG.… GAA…GAG…..GAU………GCU……
HbS HbE
..…GUG……… ………. ………. ………. ………. （缬)
……… ……… ………. AAG ………. ………. ………... （赖）
• 累及呼吸道、消化道、汗腺，男性患者伴先天性双侧输 精管缺如
Chapter 01 分子病
•运输性蛋白病 •免疫蛋白缺陷病 •胶原蛋白病
•凝血因子缺乏症 •膜转运蛋白病
•受体蛋白病
1. Marfan 综合征
2. 成骨不全
类型
临床特征
遗传 方式
分子变化
遗传缺陷
Ⅰ型 轻型：蓝巩膜、易骨折 AD 但无骨畸型
缺失基因 ―― /―― α― /―― αα /―― α― /α― αα /α― αα /αα
a 链的合成
0 25 ％ 50 ％
75 ％ 100 ％
A.Hb Bart’s胎儿水肿综合症
4个α基因缺失→→α珠蛋白缺失→ → γ4/高氧亲和力→ →组织严重缺 氧
B.血红蛋白H病（α0/α+）
3个α缺失→β4
C.不稳定血红蛋白病
• 由于血红蛋白不稳定，容易自发或在氧化剂作用 下变性，形成变性珠蛋白小体（Heinz小体）。 Heinz小体黏附在细胞膜上导致阳离子通透性增加；
• 由于红细胞变形性降低，当其通过微循环时被阻 留破坏，导致血管内、外溶血。
D.氧蛋白分子与 氧的亲和力增高或降低，致运输氧功能改变。
• 包括： 异常血红蛋白病 ——珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血—— 珠蛋白合成速率改变
一、正常血红蛋白的分子结构
血红蛋白是一个四聚体：
两条α链或类α链(ζ链)； 两条β链或类β链（ε,γ,δ）
二、 人类珠蛋白基因及其表达
多基因家族：基因组中由一个祖先基因经过重复和变异所形成的一组来 源相同，功能相关的基因。
临床表现
家族性高胆固醇血症脂肪沉 淀于关节、眼睑等处
Chapter 02 先天性代谢病
Chapter 02 酶蛋白病
糖代谢障碍
氨基酸代谢障碍
核酸代谢障碍
1. 半乳糖血症
遗传学 半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)缺陷，
1. 异常血红蛋白病
• 常见异常血红蛋白病 • 异常血红蛋白病的发生机制
1.1 常见异常血红蛋白病
•镰形红细胞贫血
•不稳定血红蛋白病
•等等等等
•血红蛋白M病
•氧亲和力异常的血红蛋白病
A.镰形细胞贫血症
遗传方式： AＲ
正常个体
分子机理：a2β26谷-缬
基
HbAHbA
这种血红蛋白分子表面电荷改， 因