支气管哮喘靶向治疗的研究进展
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图 1 参与哮喘发病机制的主要炎症介质及对应的靶向药物
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国际呼吸杂志 2021 年 4 月第 41 卷第 7 期 I
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表 1 哮喘的靶向治疗药物
药物
作用靶点
细胞、巨噬细 胞、B 细 胞、 嗜 酸 粒 细 胞 和 血 小 板。I
gE 与
型 [1,3]。目前,已研发出多种针对炎症介质的单克隆抗体或
低亲和力受体 (
Fc
εRⅡ 、CD23) 表 达 于 多 种 细 胞,包 括 T
疗时代。现对哮喘靶向治疗的进展给予综述 (图 1、表 1)。
Fc
εRⅡ 结合后介导并 调 节 I
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IL
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6 介 导 ] 或 Th17 (由 IL
17、IL
22 介 导 ) 等 类
CSF),这些分子促进 嗜 酸 粒 细 胞 和 其 他 炎 症 细 胞 的 聚 集。
小分子化学合成药 物 用 于 治 疗 哮 喘, 使 得 哮 喘 迈 入 靶 向 治
病,其临床表现为 反 复 发 作 的 气 喘、 胸 闷 或 咳 嗽, 伴 有 可
逆的气流受限和气 道 高 反 应 性, 随 着 病 程 的 延 长 可 导 致 气
道重塑
。尽管目前已 有 包 括 吸 入 糖 皮 质 激 素 在 内 的 很 多
[
1]
治疗哮喘的 方 法, 但 仍 有 许 多 哮 喘 患 者 未 得 到 完 全 控 制。
情况下是少 粒 细 胞 性, 包 括 Th1 [由 干 扰 素 γ (
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γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子 (
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gE 治疗进展 I
gE 在 过 敏 和 变 应 性 哮 喘 的 炎 症 级
生的 I
-变 应
gE 被气 道 上 皮 细 胞 顶 端 膜 上 的 受 体 识 别,I
gE
1 高 Th2 型哮喘的靶向治疗进展
联中起着关键的上 游 调 控 作 用, 在 症 状 控 制 不 佳 的 哮 喘 患
床医学中心和重点学科建设计划 (
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gE 为免疫球蛋白 E;IL
为 趋化因子受体同源分子;IL
17RA 为白细胞介素 17 受体 A;CXCR2 为 CXC 趋化因子受体 2;TNF
α 为肿瘤坏死因子 α;IL
6R 为白细胞
介素 6 受体;TLR 为 To
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隆抗体,它与活 化 B 细 胞 分 泌 的 I
3 结 构 域 结 合,
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支气管哮喘靶向治疗的研究进展
朱桂萍
叶伶
金美玲
复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科,上海 200032
通信作者:金美玲,Ema
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DOI10 3760 cmajcn131368
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支气管哮喘 (哮喘) 是一种 复 杂 的 慢 性 气 道 炎 症 性 疾
抗原的递呈 [4]。CD23 在气道上皮细胞 表 达,B 细 胞 局 部 产
原复合物通过气道黏膜屏障,被肥大细胞和嗜碱粒细胞表面
者中,大约有 2/3 的 患 者 是 I
gE 介 导 的 过 敏 性 哮 喘。 高 亲
Fc
εRⅠ识别,导致炎症介质的脱 颗 粒 和 释 放, 在 下 呼 吸 道 可
表达,I
随着对哮喘研究的 不 断 深 入, 目 前 认 为 哮 喘 是 一 种 异 质 性
疾病,具有不同的临 床 表 型。 个 体 化 的 治 疗 更 加 有 利 于 哮
喘的控制 [2]。
目前,根据 辅 助 性 T 细 胞 (
Th 细 胞 ) 引 起 的 炎 症 过
程将哮 喘 分 为 两 种 亚 型 (高 Th2 型、 低 Th2 型 ) 。 高
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降低哮喘急性加重发作 [13]。且美 泊 利 单 抗 作 为 重 度 嗜 酸 性
症级联反应
[
6]
物,在国外自 2003 年 上 市 至 今 已 广 泛 用 于 重 症 过 敏 性 哮
例,其有效性和安全性已得到证明。一篇纳入 42 项 研 究 的
系统综述证明了短期 (
1 年) 和长期 (
4 年) 使 用 奥 马 珠 单
gE 与高亲和 力 受 体 结 合, 释 放 多 种 促 炎 介 质, 包
I
-变应原复合 物 也 可 以 被 树 突 状 细 胞 捕 获 和 处 理, 进 而
gE
和力的 I
Fc
εRⅠ ) 在 肥 大 细 胞 和 嗜 碱 粒 细 胞 表 面
gE 受体 (
括白三烯、IL
3、IL
4、IL
5、 粒 细 胞-巨 噬 细 胞 集 落 刺 激
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Ⅲ 期临床试验
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Ⅱ 期临床试验失败
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批准上市情况
CRTH2
美国批准上市
适用哮喘类型
6 岁及以上中重度哮喘
12 岁及以上重度嗜酸粒细胞性哮喘
18 岁及以上重度嗜酸粒细胞性哮喘
α 为 肿 瘤 坏 死 因 子 α;IFNγ 为 干 扰 素 γ;ILC2 为 2
型固有淋巴细胞;I
εRⅠ 为免疫球蛋白 E 受体;IL
4Rα 为白细胞介素 4 受体 α;IL
5Rα 为白细胞介素 5 受体 α
gE 为免疫球蛋白 E;Fc
亚基;IL
13Rα 为白细胞介素 13 受体 α;β
c为白细胞介素 5 受体 β亚基;DP1 为前列腺素 D1;CRTH2 为趋化因子受体同源分子
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zumab) 以及针 对 IL
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。奥马珠 单 抗 是 首 个 用 于 哮 喘 的 生 物 靶 向 药
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zumab)。美泊利单抗的疗效与基线血嗜酸粒细胞密
喘,在国内自 2018 年上市后两年多亦有大量的临 床 应 用 病
奥马珠单抗
美泊利单抗
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贝那利珠单抗
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临床试验进展
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等细胞因子,这 些 分 子 通 过 激 活 树 突 状 细 胞, 诱 导 CD4+
祖细胞向 CD4+ Th2 细胞方 向 成 熟, 从 而 增 强 Th2 免 疫 应
答。低 Th2 型哮喘主要表现 为 中 性 粒 细 胞 性 炎 症, 在 某 些
学合成药物用于治疗哮喘,由此 哮 喘 迈 入 靶 向 治 疗 的 时 代。 本 文 对 哮 喘 靶 向 治 疗 的 进 展 及 可 能
的新靶点进行综述,从而为患者提供更加个体化的治疗。
【关键词】
哮喘;炎症介质;靶向治疗
基金项目:国家重 点 研 发 计 划 (
2016YFC1304000、2016YFC1304002); 上 海 市 重 中 之 重 临
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【摘要】
支气管哮喘 (哮 喘) 是 一 种 常 见 的 具 有 异 质 性 的 慢 性 气 道 炎 症 性 疾 病。 尽 管 已
有包括吸入糖皮质激素在内 的 很 多 治 疗 方 法, 仍 有 许 多 哮 喘 患 者 未 得 到 有 效 控 制。 据 研 究, 很
多炎症介质参与了哮喘的发病过 程。 目 前 已 研 发 出 多 种 针 对 炎 症 介 质 的 单 克 隆 抗 体 和 小 分 子 化
[
1]
Th2 型哮喘 表 现 为 嗜 酸 粒 细 胞 性 炎 症, 由 细 胞 因 子 IL
4、
IL
5 和 IL
13 等 介 导, 可 引 起 免 疫 球 蛋 白 E
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表 1 哮喘的靶向治疗药物
药物
作用靶点
细胞、巨噬细 胞、B 细 胞、 嗜 酸 粒 细 胞 和 血 小 板。I
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型 [1,3]。目前,已研发出多种针对炎症介质的单克隆抗体或
低亲和力受体 (
Fc
εRⅡ 、CD23) 表 达 于 多 种 细 胞,包 括 T
疗时代。现对哮喘靶向治疗的进展给予综述 (图 1、表 1)。
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6 介 导 ] 或 Th17 (由 IL
17、IL
22 介 导 ) 等 类
CSF),这些分子促进 嗜 酸 粒 细 胞 和 其 他 炎 症 细 胞 的 聚 集。
小分子化学合成药 物 用 于 治 疗 哮 喘, 使 得 哮 喘 迈 入 靶 向 治
病,其临床表现为 反 复 发 作 的 气 喘、 胸 闷 或 咳 嗽, 伴 有 可
逆的气流受限和气 道 高 反 应 性, 随 着 病 程 的 延 长 可 导 致 气
道重塑
。尽管目前已 有 包 括 吸 入 糖 皮 质 激 素 在 内 的 很 多
[
1]
治疗哮喘的 方 法, 但 仍 有 许 多 哮 喘 患 者 未 得 到 完 全 控 制。
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gE 在 过 敏 和 变 应 性 哮 喘 的 炎 症 级
生的 I
-变 应
gE 被气 道 上 皮 细 胞 顶 端 膜 上 的 受 体 识 别,I
gE
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联中起着关键的上 游 调 控 作 用, 在 症 状 控 制 不 佳 的 哮 喘 患
床医学中心和重点学科建设计划 (
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gE 为免疫球蛋白 E;IL
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17RA 为白细胞介素 17 受体 A;CXCR2 为 CXC 趋化因子受体 2;TNF
α 为肿瘤坏死因子 α;IL
6R 为白细胞
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隆抗体,它与活 化 B 细 胞 分 泌 的 I
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支气管哮喘 (哮喘) 是一种 复 杂 的 慢 性 气 道 炎 症 性 疾
抗原的递呈 [4]。CD23 在气道上皮细胞 表 达,B 细 胞 局 部 产
原复合物通过气道黏膜屏障,被肥大细胞和嗜碱粒细胞表面
者中,大约有 2/3 的 患 者 是 I
gE 介 导 的 过 敏 性 哮 喘。 高 亲
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εRⅠ识别,导致炎症介质的脱 颗 粒 和 释 放, 在 下 呼 吸 道 可
表达,I
随着对哮喘研究的 不 断 深 入, 目 前 认 为 哮 喘 是 一 种 异 质 性
疾病,具有不同的临 床 表 型。 个 体 化 的 治 疗 更 加 有 利 于 哮
喘的控制 [2]。
目前,根据 辅 助 性 T 细 胞 (
Th 细 胞 ) 引 起 的 炎 症 过
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降低哮喘急性加重发作 [13]。且美 泊 利 单 抗 作 为 重 度 嗜 酸 性
症级联反应
[
6]
物,在国外自 2003 年 上 市 至 今 已 广 泛 用 于 重 症 过 敏 性 哮
例,其有效性和安全性已得到证明。一篇纳入 42 项 研 究 的
系统综述证明了短期 (
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εRⅠ ) 在 肥 大 细 胞 和 嗜 碱 粒 细 胞 表 面
gE 受体 (
括白三烯、IL
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适用哮喘类型
6 岁及以上中重度哮喘
12 岁及以上重度嗜酸粒细胞性哮喘
18 岁及以上重度嗜酸粒细胞性哮喘
α 为 肿 瘤 坏 死 因 子 α;IFNγ 为 干 扰 素 γ;ILC2 为 2
型固有淋巴细胞;I
εRⅠ 为免疫球蛋白 E 受体;IL
4Rα 为白细胞介素 4 受体 α;IL
5Rα 为白细胞介素 5 受体 α
gE 为免疫球蛋白 E;Fc
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13Rα 为白细胞介素 13 受体 α;β
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度普利尤单抗
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临床试验进展
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美国、欧洲及中国批准上市
IL
5
美国、欧洲批准上市
IL
5
美国、欧洲批准上市
IL
5Rα
美国、欧洲批准上市
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13
Ⅲ 期临床试验失败
IL
13
Ⅲ 期临床试验失败
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4Rα
素 (
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n,TSLP)、IL
25 和IL
33
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等细胞因子,这 些 分 子 通 过 激 活 树 突 状 细 胞, 诱 导 CD4+
祖细胞向 CD4+ Th2 细胞方 向 成 熟, 从 而 增 强 Th2 免 疫 应
答。低 Th2 型哮喘主要表现 为 中 性 粒 细 胞 性 炎 症, 在 某 些
学合成药物用于治疗哮喘,由此 哮 喘 迈 入 靶 向 治 疗 的 时 代。 本 文 对 哮 喘 靶 向 治 疗 的 进 展 及 可 能
的新靶点进行综述,从而为患者提供更加个体化的治疗。
【关键词】
哮喘;炎症介质;靶向治疗
基金项目:国家重 点 研 发 计 划 (
2016YFC1304000、2016YFC1304002); 上 海 市 重 中 之 重 临
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j
【摘要】
支气管哮喘 (哮 喘) 是 一 种 常 见 的 具 有 异 质 性 的 慢 性 气 道 炎 症 性 疾 病。 尽 管 已
有包括吸入糖皮质激素在内 的 很 多 治 疗 方 法, 仍 有 许 多 哮 喘 患 者 未 得 到 有 效 控 制。 据 研 究, 很
多炎症介质参与了哮喘的发病过 程。 目 前 已 研 发 出 多 种 针 对 炎 症 介 质 的 单 克 隆 抗 体 和 小 分 子 化
[
1]
Th2 型哮喘 表 现 为 嗜 酸 粒 细 胞 性 炎 症, 由 细 胞 因 子 IL
4、
IL
5 和 IL
13 等 介 导, 可 引 起 免 疫 球 蛋 白 E